Ced-12 - Ced-12

Hücre ölümü anormalliği geni 12
Tanımlayıcılar
OrganizmaCaenorhabditis elegans
SembolCED-12
Entrez172890
HomoloGene56685
RefSeq (mRNA)NM_060292.7
RefSeq (Prot)NP_492693.1
UniProtQ8STE5
Diğer veri
KromozomBen: 10.22 - 10.23 Mb
Apoptotik fagositoz sürecini gösteren bir karikatür çizimi. Apoptotik hücre, komşu bir hücre tarafından tanınan sinyalleri serbest bırakır. Sinyali tanıyan hücre, CED-10'u etkinleştiren üçlü bir yapı oluşturan CED-12'yi (açık mavi yarım ay hilali olarak resmedilmiştir), CED-2 ve CED-5'i etkinleştirir. CED-10, aktin hücre iskeletinin yeniden şekillenmesini aktive ederek ölmekte olan hücrenin fagositozuna neden olur.

CED-12 (Cell Death Anormallik Proteini-12) sitoplazmik, PH-alanı içeren adaptör proteini içinde bulunan Caenorhabditis elegans ve Drosophila melanogaster. CED-12 bir homologdur ELMO proteini memelilerde bulunur. Bu protein, Rac-GTPase aktivasyon, apoptotik hücre fagositozu, hücre göçü ve hücre iskeleti yeniden düzenlemeleri.[1][2]

Keşif

CED-12'nin keşfi, nakavt deneyleri.[1] Apoptotik fagositoz yolağına katılımı ilk kez devre dışı bırakıldığında fark edildi. ced-12 içinde C. elegans apoptotik süreçte benzer sonuçlar gösterdi ced-5 ve ced-2 nakavtlar.[3]Bu, araştırmacıların protein ürünlerinin protein ürünlerinin ced-12 (CED-12), ced-5 (CED-5) ve ced-2 (CED-2) hepsi aynı yolun parçası olarak işlev gördü.[3][4]

Araştırmacılar ayrıca CED-12 ve CED-10 arasındaki doğrudan protein-protein etkileşimlerine dikkat çekti (C. elegans homolog için Rac1 ), bir Rac-GTPase (diğer işlevler arasında hücre iskeleti yeniden düzenlemelerinde kullanılan enerjiye bağımlı protein).[5][6] CED-12 devre dışı bırakıldığında CED-10 pasifti. CED-12'nin CED-5 ve CED-2 ile aktive edilen CED-10 ile ekspresyonu, apoptotik fagositozun aktivasyonuna yol açar.[3]

Fonksiyon

CED-12, bir kez çevrilen bir adaptör proteinidir (sinyal komplekslerinin oluşumunu kolaylaştırmada rol oynayan proteinler) apoptoz bir hücrede tetiklendi. Programlanmış hücre ölümü olarak da bilinen apoptoz, bir hücrenin yeterli fiziksel hasar aldığı durumlarda olduğu gibi gelişim sırasında da aktif hale gelir.[7][8] Bir hücre içindeki içeriklerin çoğu, hücre dışındaki çevre ile reaktiftir ve çevre dokulara herhangi bir zarar vermeden atılmalıdır. Apoptotik hücreler, apoptotik hücre zarında bulunan hücre yüzeyi belirteçlerini tanıyan komşu hücreler tarafından dış ortamlarından uzaklaştırılır. Marker tanıma, apoptotik hücrelerin fagositoz tarafından yutulmasına yol açar.[8] Moleküler düzeyde, hücre yüzeyi belirteçlerinin tanınması, yutan hücrenin sitoplazmasındaki CED-12 proteininin translasyonuna yol açar ve daha sonra hücre zarında lokalize olur. CED-12, CED-2'yi bağlar (C. elegans memelilerde CrkII homologu), ardından CED-5 (C. elegans homolog için DOCK180 memelilerde) ve oluşturur üçlü yapı.[5][9] Transmembran CED-1, yutan hücre üzerindeki hücre yüzeyi reseptörünün bir örneğidir. Reseptörler, apoptotik hücre üzerindeki hücre yüzey markörleri ile temas ettiğinde, CED-6 (memelilerde GULP için homolog) olarak bilinen bir protein ifade edilir.[2][10] Hem CED-2 / CED-5 / CED-12 üçlü yapısı hem de CED-6 işlevi bir efektör protein CED-10 olarak bilinir. CED-10, yeniden düzenlenmesinden doğrudan sorumlu olan bir RAC-GTPaz proteinidir. aktin fagositozu başlatan hücre iskeleti.[5][6] Bu süreç iki yolla düzenlenir. İlki, CED-10 ve CED-10 arasındaki protein-protein etkileşimlerini koordine etmekten sorumlu bir adaptör protein olan CED-6'dır. aktin.[11] İkinci yol, CED-2 / CED-5 / CED-12 üçlü yapı oluşturduğunda ortaya çıkar. GEF (guanin nükleotid değişim faktörü), GTP'ye bağımlı CED-10'u etkinleştirmek için bir GTP enerji molekülünün bağlanmasını teşvik eden CED-10 ile.[2][5][10][11]

CED-12 aynı zamanda apoptotik fagositoz yolu ile aynı etkileşimler tarafından düzenlenen hücre göçü süreçlerinde de işlev görür. Gonad gelişiminde distal uç hücre göçünde işlev görür. C. elegans.[12] Distal uç hücreleri somatik hücreler gonadal kolların gelişiminin ucunda bulunur ve gonadal kolun uzamasından ve gelişim ve yetişkinlik boyunca gonadal hücrelerin mitotik ve mayotik hücre bölünmesini kontrol etmekten sorumludur.[13] Gibi C. elegans geliştikçe, distal hücreler, hem gonad şeklini hem de boyutunu tanımlayan morfolojik değişiklikleri tamamlamak için bir dizi göç geçirir.[12] Bu süreç ne zaman gerçekleşir integrinler distal uç hücrelerinin yüzeyinde bulunan kemoatraktanlarla karşılaşırlar. hücre dışı matris.[12][13] İntegrinler formu fokal yapışıklıklar CED-5'in yapışma noktalarına lokalizasyonuna neden olan kemoatraktanların bölgelerinde.[12] CED-12 ve CED-2, CED-5 ile GEF üçlüsünü oluşturur ve aktin hücre iskeletini yeniden düzenlemek ve uzak uç hücrelerinin ileriye doğru yayılmasını teşvik etmek için CED-10 Rac-GTPaz'ı etkinleştirir.[12][14]

Gen ve protein yapısı

(A) DOCK2 (memeli homologu CED-5) ve ELMO1 (CED-12 için memeli homologu) için protein alanlarının basitleştirilmiş bir grafik temsili. DOCK2 / CED-5'te, ELMO1 / CED-12'ye bağlanan SH3 alanı mavi bir dikdörtgen olarak gösterilir. ELMO1'de, PH ile gösterilen Proline-Zengin bölgeler açık mavi renktedir. Bunlar, ELMO1 / CED-12 ve DOCK2 / CED-5'in bir kompleks oluştururken etkileşime girdiği bölgeleri gösterir. (B) DOCK2 / CED-5 ve ELMO1 / CED-12 arasındaki heterodimer yapısının kristalin bir 3D temsili. Sağda 90 ° döndürülmüş aynı kristal yapı var. GÖSTERİLMEYEN: DOCK2 / CED-5 ve ELMO1 / CED-12 ile üçlü yapıda CrkII / CED-2

ced-12 gen, 731 amino asit uzunluğunda bir 82kDa büyük proteini kodlar.[2] L kolundaki kromozom 2'de bulunur. Meyve sineğive kromozomda I in C. elegans.[1]CED-12'nin protein yapısı, bağlanma alanlarına göre ayrılır:

  • CED-12 üzerindeki prolin açısından zengin bölge, CED-5 / DOCK180 üzerindeki C-terminal SH3 bağlama alanı için bir bağlanma bölgesidir.[15] Prolin açısından zengin bölge, yüksek konsantrasyonda amino asit içerir Proline ve amino asit kalıntıları 711-724 arasında uzanır.[2] Bu alan, hücre iskeletinin yeniden modelleme süreçlerinde çok önemlidir ve prolin ve rastgele alifatikten (polar olmayan amino asitler açık alkan yan zincirler) kalıntılar.[2] Sekansın korunmuş modeli, SH3 alanı ile hidrofobik ve tuz köprüsü etkileşimlerine izin verir.[15]
  • N-terminalindeki tekrarlayan Armadillo (ARM) bölgesi, CED-5 / DOCK180 ile heterodimerizasyonu etkinleştirmek için gerekli olan CED-2 / CrkII'yi bağlar.[11]
  • Pleckstrin Homoloji alanı 100-200 amino asit uzunluğundadır.[2][11][16] Yakın konumdadır C terminali ve CED-5 ve CED-2 ile Guanine Nükleotid Değişim Faktörü oluşturulduktan sonra Rac-GTPaz'ı bağlamak için gereklidir. Bu, hücre iskeleti yeniden modelleme.[11]

Etkileşimler

CED-12'nin aşağıdakilerle etkileştiği gösterilmiştir:[2][5][11]

Referanslar

  1. ^ a b c Brody T. "Ced-12". Etkileşimli Sinek. Alındı 11 Kasım, 2015.
  2. ^ a b c d e f g h Zhou Z, Caron E, Hartwieg E, Hall A, Horvitz HR (Ekim 2001). "C. elegans PH alan proteini CED-12, bir Rho / Rac GTPase sinyal yolu aracılığıyla hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini düzenler". Gelişimsel Hücre. 1 (4): 477–89. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00058-2. PMID  11703939.
  3. ^ a b c Pasqualini R, Arap W (2009). Protein Keşif Teknolojileri. CRC Basın. s. 175. ISBN  978-1420014211.
  4. ^ Chung S, Gumienny TL, Hengartner MO, Driscoll M (Aralık 2000). "Yaygın bir dizi yutulma genleri, C. elegans'ta hem apoptotik hem de nekrotik hücre cesetlerinin çıkarılmasına aracılık eder." Doğa Hücre Biyolojisi. 2 (12): 931–7. doi:10.1038/35046585. PMID  11146658. S2CID  743063.
  5. ^ a b c d e Lettre G, Hengartner MO (Şubat 2006). "C. elegans'ta gelişimsel apoptoz: karmaşık bir CEDnario". Doğa Yorumları. Moleküler Hücre Biyolojisi. 7 (2): 97–108. doi:10.1038 / nrm1836. PMID  16493416. S2CID  15323587.
  6. ^ a b Raftopoulou M, Salon A (Ocak 2004). "Hücre göçü: Rho GTPazlar yolu gösterir". Gelişimsel Biyoloji. 265 (1): 23–32. doi:10.1016 / j.ydbio.2003.06.003. PMID  14697350.
  7. ^ "Programlanmış hücre ölümü". www.ncbi.nlm.nih.gov. 2005-10-06. Alındı 2015-12-02.
  8. ^ a b Elmore S (Haziran 2007). "Apoptoz: programlanmış hücre ölümünün bir incelemesi". Toksikolojik Patoloji. 35 (4): 495–516. doi:10.1080/01926230701320337. PMC  2117903. PMID  17562483.
  9. ^ Wang X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC, ve diğerleri. (Kasım 2003). "C elegans fosfatidilserin reseptörünün CED-5 ve CED-12 aracılığıyla aracılık ettiği hücre cesedi yutulması". Bilim. 302 (5650): 1563–6. Bibcode:2003Sci ... 302.1563W. doi:10.1126 / science.1087641. PMID  14645848. S2CID  25672278.
  10. ^ a b Kinchen JM, Cabello J, Klingele D, Wong K, Feichtinger R, Schnabel H, ve diğerleri. (Mart 2005). "C. elegans'ta aktin yeniden düzenlenmesine ve ceset çıkarılmasına aracılık etmek için iki yol CED-10'da birleşir". Doğa. 434 (7029): 93–9. Bibcode:2005 Natur.434 ... 93K. doi:10.1038 / nature03263. PMID  15744306. S2CID  13399557.
  11. ^ a b c d e f Ravichandran KS, Lorenz U (Aralık 2007). "Apoptotik hücrelerin yutulması: iyi bir yemek için sinyaller". Doğa Yorumları. İmmünoloji. 7 (12): 964–74. doi:10.1038 / nri2214. PMID  18037898. S2CID  10670430.
  12. ^ a b c d e Wong MC, Schwarzbauer JE (2012). "Caenorhabditis elegans hermafroditinde gonad morfogenezi ve distal uç hücre göçü". Wiley Disiplinlerarası İncelemeler. Gelişimsel Biyoloji. 1 (4): 519–31. doi:10.1002 / wdev.45. PMC  3614366. PMID  23559979.
  13. ^ a b "Üreme Sistemi: Somatik Gonad".
  14. ^ Conradt B (Ekim 2001). "Hücre yutulması, yapılmasından daha erken olmaz". Gelişimsel Hücre. 1 (4): 445–7. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00065-x. PMID  11703934.
  15. ^ a b Weng Z, Rickles RJ, Feng S, Richard S, Shaw AS, Schreiber SL, Brugge JS (Ekim 1995). "SH3 alanlarının yapı-fonksiyon analizi: Tek amino asit ikameleri ile değiştirilen SH3 bağlanma özgüllüğü". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 15 (10): 5627–34. doi:10.1128 / mcb.15.10.5627. PMC  230813. PMID  7565714.
  16. ^ Gumienny TL, Brugnera E, Tosello-Trampont AC, Kinchen JM, Haney LB, Nishiwaki K, ve diğerleri. (Ekim 2001). "CrkII / Dock180 / Rac yolunun yeni bir üyesi olan CED-12 / ELMO, fagositoz ve hücre göçü için gereklidir" (PDF). Hücre. 107 (1): 27–41. doi:10.1016 / s0092-8674 (01) 00520-7. PMID  11595183. S2CID  15232864.