Kanser genom dizilimi - Cancer genome sequencing - Wikipedia

Kanser genom dizilimi ... tüm genom dizileme tek, homojen veya heterojen bir kanser hücresi grubunun. Kanser hücresinin / hücrelerinin DNA veya RNA dizilerinin karakterizasyonu ve tanımlanması için bir biyokimyasal laboratuvar yöntemidir.

Tipik olarak kan hücrelerinden alınan tüm genom (WG) dizilemesinin aksine, J. Craig Venter 's [1] ve James D. Watson WG sıralama projeleri,[2] tükürük, epitel hücreleri veya kemik kanseri genom dizilimi, primer tümör dokusunun, bitişik veya uzak normal dokunun, fibroblast / stromal hücreler gibi tümör mikro ortamının veya metastatik tümör sahalarının doğrudan sekanslanmasını içerir.

Tüm genom dizilemesine benzer şekilde, bu teknikten üretilen bilgiler şunları içerir: nükleotid bazlarının (DNA veya RNA) belirlenmesi, kopya sayısı ve dizi varyantları, mutasyon durumu ve aşağıdaki gibi yapısal değişiklikler kromozomal translokasyonlar ve füzyon genleri.

Kanser genom dizilimi, WG dizilemesi ile sınırlı değildir ve şunları da içerebilir: ekzom, transkriptom, mikronom dizileme ve son sıra profilleme. Bu yöntemler, ölçmek için kullanılabilir gen ifadesi, miRNA ifade ve tanımla alternatif ekleme sıra verilerine ek olarak olaylar.

Kanser genom dizilemesinin ilk raporu 2006'da yayınlandı. Bu çalışmada 13.023 gen, 11 göğüs ve 11 kolorektal tümörde dizildi.[3] 2007 yılında, aynı grubun 11 göğüs ve kolorektal tümörün ekzomlarını tamamlamak için 5.000'den fazla gen ve yaklaşık 8.000 transkript türü eklediği bir takip yayınlandı.[4] Sıralanacak ilk tam kanser genomu, Ley tarafından sitogenetik olarak normal akut miyeloid lösemiden alınmıştır. et al. Kasım 2008'de.[5] İlk meme kanseri tümörü Shah tarafından sıralandı et al. Ekim 2009'da[6] Pleasance tarafından ilk akciğer ve cilt tümörleri et al. Ocak 2010'da[7][8] ve Berger'in ilk prostat tümörleri et al. Şubat 2011'de.[9]

Tarih

Tarihsel olarak, kanser genom dizileme çabaları, transkriptom tabanlı dizileme projeleri ve DNA merkezli çabalar arasında bölünmüştür.

Kanser Genom Anatomisi Projesi (CGAP) ilk olarak 1997'de finanse edildi.[10] tümör hücrelerindeki RNA transkriptlerinin dizilerini belgelemek amacıyla.[11] Teknoloji geliştikçe, CGAP hedeflerini kanserli, kanser öncesi ve normal dokuların gen ekspresyon profillerinin belirlenmesini içerecek şekilde genişletti.[12]

CGAP, halka açık en büyük kanser koleksiyonunu yayınladı ifade edilen sıra etiketleri 2003'te.[13]

Sanger Enstitüsü Kanser Genom Projesi, ilk olarak 2005 yılında finanse edilen, DNA dizilemesine odaklanıyor. Nedensel olarak kanserle ilgili bir gen sayımı yayınladı,[14] ve kansere karışan genler için bir dizi tam genomu yeniden sıralayan taramalar.[15]

Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (ICGC), 2007 yılında mevcut olanları entegre etmek amacıyla kuruldu. genomik, transkriptomik ve epigenetik birçok farklı araştırma grubundan veriler.[16][17] Aralık 2011 itibariyle, ICGC 45 taahhütlü projeyi içermektedir ve 2.961 kanser genomundan elde edilen verilere sahiptir.[16]

Toplumsal Etki

Kanserin Karmaşıklığı ve Biyolojisi

Normal bir hücreyi kanserli bir hücreye dönüştüren tümörijenez süreci, bir dizi karmaşık genetik ve epigenetik değişiklikler.[18][19][20] Tüm bu değişikliklerin tanımlanması ve karakterizasyonu, çeşitli kanser genomu sıralama stratejileri ile gerçekleştirilebilir.

Kanser genom dizilemesinin gücü, kanserlerin ve hastaların heterojenliğinde yatmaktadır. Çoğu kanserin çeşitli alt tipleri vardır ve bu "kanser varyantları" ile birleştirildiğinde, bir bireyde ve başka bir bireyde bir kanser alt tipi arasındaki farklardır. Kanser genom dizilimi, klinisyenlerin ve onkologların bir hastanın kanserini geliştirmek için geçirdiği spesifik ve benzersiz değişiklikleri tanımlamasına olanak tanır. Bu değişikliklere dayanarak, kişiselleştirilmiş bir tedavi stratejisi yürütülebilir.[21][22]

Klinik anlamı

Kanser ölümüne ve başarısız kanser tedavisine büyük bir katkı, örneğin sitogenetik düzeyde klonal evrimdir, örneğin akut miyeloid lösemi (AML).[23][24] 2011'de yayınlanan bir Nature çalışmasında Ding ve ark. bir bireyde normal kana karşı belirli bir tümörün tedavi öncesi ve sonrası heterojenliğini göstermek için ortak mutasyonel değişikliklerle karakterize edilen hücresel fraksiyonları tanımladı.[25]

Bu hücresel gruplar, yalnızca kanser genom dizilimi yoluyla tanımlanabilir, bu da dizilemenin verebileceği bilgileri ve bir bireydeki bir tümörün karmaşıklığını ve heterojenliğini gösterir.

Kapsamlı Kanser Genomik Projeleri

Bireylerde tam kanser karakterizasyonuna odaklanan iki ana proje, ağırlıklı olarak sıralamayı içerir: Kanser Genom Projesi, Wellcome Trust Sanger Enstitüsü'ne dayalıdır ve Kanser Genom Atlası Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) ve Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü (NHGRI) tarafından finanse edilmektedir. Bu çabalarla birleştirildiğinde, Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (daha büyük bir organizasyon), dünyanın önde gelen kanser ve genomik araştırmacıları arasında işbirliği için bir forum sağlayan gönüllü bir bilimsel organizasyondur.

Kanser Genom Projesi (CGP)

Kanser Genom Projelerinin amacı, insan kanserlerinin gelişiminde kritik olan dizi varyantlarını ve mutasyonları belirlemektir. Proje, insan kanserlerinde edinilmiş mutasyonlar için insan genomundaki tüm genlerin kodlama genlerinin sistematik taramasını ve bitişik ek bağlantılarını içerir. Bu olayları araştırmak için keşif numune seti, birincil tümörden, normal dokudan (aynı bireylerden) ve kanser hücre dizilerinden DNA içerecektir. Bu projeden elde edilen tüm sonuçlar birleştirilir ve COSMIC kanser veritabanı. COSMIC ayrıca bilimsel literatürde yayınlanan mutasyonel verileri de içerir.

Kanser Genom Atlası (TCGA)

TCGA, büyük ölçekli genom dizileme teknikleri de dahil olmak üzere genom analiz teknolojileri yoluyla kanserin moleküler temelini anlamaya yönelik çok kurumsal bir çabadır. Yüzlerce numune toplanıyor, sıralanıyor ve analiz ediliyor. Şu anda toplanan kanser dokusu şunları içerir: merkezi sinir sistemi, göğüs, gastrointestinal, jinekolojik, baş ve boyun, hematolojik, torasik ve ürolojik.

TCGA araştırma ağının bileşenleri şunları içerir: Biospecimen Temel Kaynakları, Genom Karakterizasyon Merkezleri, Genom Sıralama Merkezleri, Proteom Karakterizasyon Merkezleri, Veri Koordinasyon Merkezi ve Genom Veri Analiz Merkezleri. Her kanser türü, kapsamlı genomik karakterizasyon ve analizden geçecektir. Oluşturulan veriler ve bilgiler, TCGA veri portalı projeleri aracılığıyla ücretsiz olarak kullanılabilir.

Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (ICGC)

ICGC'nin hedefi, "Dünya genelinde klinik ve toplumsal önemi olan 50 farklı tümör tipinde ve / veya alt tipinde genomik, transkriptomik ve epigenomik değişikliklerin kapsamlı bir tanımını elde etmek" dir.[16]

Teknolojiler ve platformlar

2. Nesil Sıralama
3. Nesil Sıralama

Kanser genom dizileme, tüm genom dizilemede yer alan aynı teknolojiyi kullanır. 1977'de Fredrick Sanger’in enzimatik didoksi DNA dizileme tekniği olan iki bağımsız grup tarafından ortaya çıkan dizileme tarihi uzun bir yol kat etti. [26] ve Allen Maxam ve Walter Gilbert kimyasal bozunma tekniği.[27] Bu önemli belgelerin ardından, 20 yıldan uzun bir süre sonra "İkinci Nesil" yüksek verimli yeni nesil dizileme (HT-NGS) doğdu ve ardından 2010 yılında "Üçüncü Nesil HT-NGS teknolojisi" geldi.[28] Sağdaki rakamlar, genel biyolojik boru hattını ve ikinci ve üçüncü nesil HT-NGS dizilemesine dahil olan şirketleri göstermektedir.

Üç büyük ikinci nesil platform şunları içerir: Roche / 454 Pyro sıralama, ABI / SOLiD sıralaması ligasyon yoluyla ve Illumina’nın köprü büyütmesi sıralama teknolojisi. Üç büyük üçüncü nesil platform, Pacific Biosciences'ı içeriyor Tek Molekül Gerçek Zamanlı (SMRT) sıralama, Oxford Nanopore sıralama, ve İyon yarı iletken sıralaması.

Veri analizi

Bir tümörün biyopsiden tedavi önerisine kadar sıralanmasının iş akışı.

Herhangi bir genom dizileme projesinde olduğu gibi, okumalar birleştirilmiş Sıralanan kromozomların bir temsilini oluşturmak için. Kanser genomlarında, bu genellikle okumaları insana göre hizalayarak yapılır. referans genom.

Kanserli olmayan hücreler bile somatik mutasyonlar biriktirdiğinden, hangi mutasyonların kansere özgü olduğunu keşfetmek için tümör dizisini eşleşen normal bir doku ile karşılaştırmak gerekir. Lösemi gibi bazı kanserlerde, kanser örneğini normal bir doku ile eşleştirmek pratik değildir, bu nedenle farklı bir kanserli olmayan doku kullanılmalıdır.[25]

Bir tümördeki tüm somatik mutasyonların keşfinin, tümör genomunun 30 kat sekanslama kapsamını ve eşleşen bir normal doku gerektireceği tahmin edilmiştir.[29] Karşılaştırıldığında, insan genomunun orijinal taslağı yaklaşık 65 kat kapsama alanına sahipti.[30]

Kanser genom dizilemesinin ana amacı, sürücü mutasyonlarını belirlemektir: hücrede mutasyon oranını artıran, daha hızlı tümör evrimi ve metastaza yol açan genetik değişiklikler.[31] Sürücü mutasyonlarını yalnızca DNA dizisinden belirlemek zordur; ancak sürücüler, tümörler arasında en yaygın paylaşılan mutasyonlar olma eğilimindedir, bilinen onkojenlerin etrafında kümelenir ve sessiz olma eğilimindedir.[29] Hastalığın ilerlemesinde önemli olmayan yolcu mutasyonları, genom boyunca rastgele dağılır. Ortalama tümörün c.a. taşıdığı tahmin edilmektedir. 15'inden daha azının itici güç olması beklenen 80 somatik mutasyon.[32]

Kişisel genomik bir analiz, saptanan mutant genlerin daha fazla işlevsel karakterizasyonunu ve tümörün kökeni ve ilerlemesinin temel bir modelinin geliştirilmesini gerektirir. Bu analiz, farmakolojik tedavi önerileri yapmak için kullanılabilir.[21][22] Şubat 2012 itibariyle, bu yalnızca kanser tedavisine kişisel genomik yaklaşımı değerlendirmek için tasarlanmış hastaların klinik deneyleri için yapılmıştır.[22]

Sınırlamalar

Göğüs ve kolorektal tümörlerde somatik mutasyonlar için geniş ölçekli bir tarama, birçok düşük frekanslı mutasyonun her birinin hücre hayatta kalmasına küçük bir katkı yaptığını gösterdi.[32] Hücrenin hayatta kalması, küçük etkiye sahip birçok mutasyonla belirlenirse, genom dizilemesinin anti-kanser ilaçları için tek bir "Aşil topuğu" hedefi ortaya çıkarması olası değildir. Bununla birlikte, somatik mutasyonlar sınırlı sayıda sinyalleme yolunda kümelenme eğilimindedir,[29][32][33] potansiyel tedavi hedefleri olan.

Kanserler, heterojen hücre popülasyonlarıdır. Sekans verileri bütün bir tümörden türetildiğinde, hücreler arasındaki sekans ve ekspresyon modelindeki farklılıklar hakkındaki bilgiler kaybolur.[34] Bu zorluk, tek hücre analizi ile iyileştirilebilir.

İlaç direnci dahil olmak üzere tümörlerin klinik olarak önemli özelliklerine bazen tekli mutasyonlardan ziyade genomun büyük ölçekli yeniden düzenlenmeleri neden olur.[35] Bu durumda, tek nükleotid varyantları hakkındaki bilgiler sınırlı kullanıma sahip olacaktır.[34]

Nadir veya yeni tümör tiplerine sahip hastalarda klinik olarak ilgili bilgi sağlamak için kanser genom dizilimi kullanılabilir. Sekans bilgisini bir klinik tedavi planına çevirmek oldukça karmaşıktır, birçok farklı alanda uzman gerektirir ve etkili bir tedavi planına yol açacağı garanti edilmez.[21][22]

Tesadüfi

tesadüfi incelenen kanserle ilgili olmayan tespit edilen genomik varyantlar kümesidir.[36] (Terim isim üzerinde bir oyundur tesadüfi tesadüfen tüm vücut görüntülemede saptanan tümörleri ve büyümeleri belirten).[37] Bu tür varyantların tespiti, ileri testler veya yaşam tarzı yönetimi gibi ek önlemlerle sonuçlanabilir.[36]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Samuel Levy; et al. (Ekim 2007). "Bireysel Bir İnsanın Diploid Genom Dizisi". PLoS Biyolojisi. 5 (10): e254. doi:10.1371 / journal.pbio.0050254. PMC  1964779. PMID  17803354.
  2. ^ David A. Wheeler; et al. (Nisan 2008). "Büyük ölçüde paralel DNA dizilemesi ile bir bireyin eksiksiz genomu". Doğa. 452 (7189): 872–6. doi:10.1038 / nature06884. PMID  18421352.
  3. ^ Sjoblom, T .; Jones, S .; Wood, L. D .; Parsons, D. W .; Lin, J .; Barber, T. D .; Mandelker, D .; Leary, R. J .; Ptak, J .; Silliman, N .; Szabo, S .; Buckhaults, P .; Farrell, C .; Meeh, P .; Markowitz, S. D .; Willis, J .; Dawson, D .; Willson, J. K. V .; Gazdar, A. F .; Hartigan, J .; Wu, L .; Liu, C .; Parmigiani, G .; Park, B. H .; Bachman, K. E .; Papadopoulos, N .; Vogelstein, B .; Kinzler, K. W .; Velculescu, V. E. (2006). "İnsan Göğüs ve Kolorektal Kanserlerin Konsensüs Kodlama Dizileri". Bilim. 314 (5797): 268–274. doi:10.1126 / science.1133427. ISSN  0036-8075. PMID  16959974.
  4. ^ Wood, L. D .; Parsons, D. W .; Jones, S .; Lin, J .; Sjoblom, T .; Leary, R. J .; Shen, D .; Boca, S. M .; Barber, T .; Ptak, J .; Silliman, N .; Szabo, S .; Dezso, Z .; Ustyanksky, V .; Nikolskaya, T .; Nikolsky, Y .; Karchin, R .; Wilson, P. A .; Kaminker, J. S .; Zhang, Z .; Croshaw, R .; Willis, J .; Dawson, D .; Shipitsin, M .; Willson, J. K. V .; Sukumar, S .; Polyak, K .; Park, B. H .; Pethiyagoda, C. L .; Pant, P.V. K .; Ballinger, D. G .; Sparks, A. B .; Hartigan, J .; Smith, D.R .; Suh, E .; Papadopoulos, N .; Buckhaults, P .; Markowitz, S. D .; Parmigiani, G .; Kinzler, K. W .; Velculescu, V. E .; Vogelstein, B. (2007). "İnsan Memesi ve Kolorektal Kanserlerin Genomik Manzaraları". Bilim. 318 (5853): 1108–1113. CiteSeerX  10.1.1.218.5477. doi:10.1126 / science.1145720. ISSN  0036-8075. PMID  17932254.
  5. ^ Timothy Ley; et al. (Kasım 2008). "Sitogenetik olarak normal bir akut miyeloid lösemi genomunun DNA sekanslaması". Doğa. 456 (7218): 66–72. doi:10.1038 / nature07485. PMC  2603574. PMID  18987736.
  6. ^ Sohrab P. Shah; et al. (Ekim 2009). "Tek nükleotid çözünürlüğünde profilli lobüler bir göğüs tümöründe mutasyonel evrim". Doğa. 461 (7265): 809–13. doi:10.1038 / nature08489. PMID  19812674.
  7. ^ Erin D. Pleasance; et al. (Aralık 2009). "Tütüne maruz kalmanın karmaşık imzalarına sahip küçük hücreli bir akciğer kanseri genomu". Doğa. 463 (7278): 184–90. doi:10.1038 / nature08629. PMC  2880489. PMID  20016488.
  8. ^ Erin D. Pleasance; et al. (Aralık 2009). "Bir insan kanser genomundan alınan somatik mutasyonların kapsamlı bir kataloğu". Doğa. 463 (7278): 191–6. doi:10.1038 / nature08658. PMC  3145108. PMID  20016485.
  9. ^ Michael F. Berger; et al. (Şubat 2011). "Birincil insan prostat kanserinin genomik karmaşıklığı". Doğa. 470 (7333): 214–20. doi:10.1038 / nature09744. PMC  3075885. PMID  21307934.
  10. ^ E Pinnisi (Mayıs 1997). "Bir fare tıklamasıyla kanser genlerinin kataloğu". Bilim. 267 (5315): 1023–4. doi:10.1126 / science.276.5315.1023. PMID  9173535.
  11. ^ B Kuska (Aralık 1996). "Kalkış için ayarlanmış kanser genomu anatomi projesi". Ulusal Kanser Enstitüsü Dergisi. 88 (24): 1801–3. doi:10.1093 / jnci / 88.24.1801. PMID  8961968.
  12. ^ "Kanser Genom Anatomisi Projesi (CGAP) | Kanser Genomu Karakterizasyon Girişimi (CGCI)". Cgap.nci.nih.gov. Alındı 2013-09-14.
  13. ^ [1] Arşivlendi 3 Mayıs 2011, Wayback Makinesi
  14. ^ "KOZMİK: Kanser Geni sayımı". Sanger.ac.uk. Arşivlenen orijinal 2 Temmuz 2013. Alındı 2013-09-14.
  15. ^ www-core (Web ekibi) (2013-01-30). "Kanser genom projesi (CGP) - Wellcome Trust Sanger Institute". Sanger.ac.uk. Arşivlenen orijinal 2 Temmuz 2013. Alındı 2013-09-14.
  16. ^ a b c "Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu". Icgc.org. Alındı 2013-09-14.
  17. ^ Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (Nisan 2010). "Uluslararası kanser genom projeleri ağı". Doğa. 464 (7291): 993–8. doi:10.1038 / nature08987. PMC  2902243. PMID  20393554.
  18. ^ Kenneth W Kinzler; et al. (Ekim 1996). "Kalıtsal Kolorektal Kanserden Dersler". Hücre. 87 (2): 159–70. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81333-1. PMID  8861899.
  19. ^ Peter A. Jones; et al. (Şubat 2007). "Kanserin Epigenomikleri". Hücre. 128 (4): 683–92. doi:10.1016 / j.cell.2007.01.029. PMC  3894624. PMID  17320506.
  20. ^ Angela H. Ting; et al. (Aralık 2006). "Kanser epigenomu - bileşenler ve fonksiyonel bağıntılar". Genler ve Gelişim. 20 (23): 3215–31. doi:10.1101 / gad.1464906. PMID  17158741.
  21. ^ a b c Jone, S.J .; et al. (2010). "Hedeflenen kinaz inhibitörleri ile seçime yanıt olarak bir adenokarsinomun evrimi". Genom Biyolojisi. 11 (8): R82. doi:10.1186 / gb-2010-11-8-r82. PMC  2945784. PMID  20696054.
  22. ^ a b c d Roychowdhury, S .; et al. (Kasım 2011). "Bütünleştirici yüksek verimli sıralama yoluyla kişiselleştirilmiş onkoloji: bir pilot çalışma". Bilim Çeviri Tıbbı. 3 (111): 111ra121. doi:10.1126 / scitranslmed.3003161. PMC  3476478. PMID  22133722.
  23. ^ Joseph R. Testa; et al. (Eylül 1979). "Akut Lenfositik Olmayan Lösemide Karyotiplerin Evrimi". Kanser araştırması. 39 (9): 3619–27. PMID  476688.
  24. ^ Garson OM; et al. (Temmuz 1989). "Nükseden akut miyelojenöz lösemili 103 hastanın sitogenetik çalışmaları". Kanser Genetiği ve Sitogenetik. 40 (2): 187–202. doi:10.1016/0165-4608(89)90024-1. PMID  2766243.
  25. ^ a b Ding, L .; et al. (Ocak 2012). "Tekrarlayan akut miyeloid lösemide klonal evrim, tüm genom dizilemesi ile ortaya çıkarıldı". Doğa. 481 (7382): 506–10. doi:10.1038 / nature10738. PMC  3267864. PMID  22237025.
  26. ^ Frederick Sanger; et al. (Aralık 1977). "Zincir sonlandırıcı inhibitörlerle DNA dizilimi". PNAS. 74 (12): 104–8. PMID  1422003.
  27. ^ Allan Maxam; Walter Gilbert (Şubat 1977). "DNA dizilemesi için yeni bir yöntem". PNAS. 74 (2): 560–4. doi:10.1073 / pnas.74.2.560. PMC  392330. PMID  265521.
  28. ^ Chandra Shekhar Pareek; et al. (Kasım 2011). "Dizileme teknolojileri ve genom dizileme". Uygulamalı Genetik Dergisi. 52 (4): 413–35. doi:10.1007 / s13353-011-0057-x. PMC  3189340. PMID  21698376.
  29. ^ a b c Straton, M.R .; Campbell, P. J .; Futreal, P.A. (Nisan 2009). "Kanser genomu". Doğa. 458 (7239): 719–724. doi:10.1038 / nature07943. PMC  2821689. PMID  19360079.
  30. ^ Lander, E.S .; et al. (Şubat 2001). "İnsan genomunun ilk sıralaması ve analizi" (PDF). Doğa. 409 (6822): 860–921. doi:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  31. ^ Wong, K. M .; Hudson, T. J .; McPherson, J. D. (Eylül 2011). "Kanserin genetiğinin çözülmesi: genom dizilimi ve ötesi". Genomik ve İnsan Genetiğinin Yıllık İncelemesi. 12: 407–30. doi:10.1146 / annurev-genom-082509-141532. PMID  21639794.
  32. ^ a b c Wood, L.D .; et al. (Kasım 2007). "İnsan göğsü ve kolorektal kanserlerin genomik manzaraları". Bilim. 318 (5853): 8–9. CiteSeerX  10.1.1.218.5477. doi:10.1126 / science.1145720. PMID  17932254.
  33. ^ Jones, S .; et al. (Eylül 2008). "İnsan pankreas kanserlerinde küresel genomik analizlerle ortaya çıkan çekirdek sinyal yolları". Bilim. 321 (5897): 1801–6. doi:10.1126 / science.1164368. PMC  2848990. PMID  18772397.
  34. ^ a b Miklos, G.L. (Mayıs 2005). "İnsan kanser genom projesi: kansere karşı savaşta bir yanlış adım daha". Doğa Biyoteknolojisi. 23 (5): 535–7. doi:10.1038 / nbt0505-535. PMID  15877064.
  35. ^ Duesberg, P .; Rasnick, D. (2004). "Kanseri öngörmede ve önlemede mükemmel bir puana yaklaşan anöploidi: Ocak 2004'te Oakland, CA'da düzenlenen bir konferanstan önemli noktalar". Hücre döngüsü. 3 (6): 823–8. doi:10.4161 / cc.3.6.938. PMID  15197343.
  36. ^ a b Kohane, I. S .; Masys, D. R .; Altman, R.B. (2006). "The Incidentalome: Genomic Medicine için Bir Tehdit". JAMA. 296 (2): 212–215. doi:10.1001 / jama.296.2.212. PMID  16835427.
  37. ^ Kanser Gen Dizileme Yeni Tıbbi Etik Sorunlarını Ortaya Çıkarıyor Janis C. Kelly tarafından. 06 Eyl 2013

Dış bağlantılar