Hasarla ilişkili moleküler yapı - Damage-associated molecular pattern

"Tehlike sinyali" buraya yönlendirir. Hayvan sinyali için bkz. Aposematizm. 1945 filmi için bkz. Tehlike sinyali.

Hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler),[1] Ayrıca şöyle bilinir tehlikeyle ilişkili moleküler modeller, tehlike sinyalleri, ve endişe verici, ev sahibi biyomoleküller bulaşıcı olmayan bir durumu başlatan ve sürdüren Tahrik edici cevap. Örneğin, hasar görmüş veya ölmekte olan hücrelerden salınırlar ve örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) ile etkileşime girerek doğal bağışıklık sistemini aktive ederler.[2] Tersine, patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) başlatır ve sürdürür bulaşıcı patojen kaynaklı enflamatuar yanıt.[3] Birçok DAMP, hücre içi işlevi, doku hasarından sonra hücre dışına salındığında, indirgeyici ortamdan oksitleyici bir ortama hareket eden, bunların işlevsel denatürasyonuyla sonuçlanan, nükleer veya sitosolik proteinlerdir.[4] Bu DAMP'lerin üzerinde, ECM (hücre dışı matris), mitokondri, granüller, ER (endoplazmik retikulum) ve plazma membranı gibi farklı kaynaklardan kaynaklanan başka DAMP'ler vardır.

Genel Bakış

Bu DAMP'leri ve reseptörlerini şu şekilde karakterize edebiliriz:[2]

Tablo 1. Çeşitli kökenlerden DAMP'lerin listesi ve reseptörleri
MenşeiBaşlıca DAMP'lerReseptörler
ECMBiglikanTLR2, TLR4, NLRP3
DecorinTLR2, TLR4
VersikalıTLR2, TLR6, CD14
LMW hyaluronanTLR2, TLR4, NLRP3
Heparan sülfatTLR4
Fibronektin (EDA alanı)TLR4
FibrinojenTLR4
Tenascin CTLR4
Hücre içi bölmelerSitozolürik asitNLPR3, P2X7
S100 proteinleriTLR2, TLR4, ÖFKE
HSP (Isı Şoku Proteinleri)TLR2, TLR4, CD91
ATPP2X7, P2Y2
F-aktinDNGR-1
Siklofilin ACD147
AβTLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, ÖFKE
NükleerHistonlarTLR2, TLR4
HMGB1TLR2, TLR4, ÖFKE
HMGN1TLR4
IL-1αIL-1R
IL-33ST2
SAP130Kıyma
DNATLR9, AIM2
RNATLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS
MitokondrimtDNATLR9
TFAMÖfke
Formil peptitFPR1
mROSNLRP3
ERKalretikülinCD91
GranülSavunmacılarTLR4
Katelisidin (LL37)P2X7, FPR2
EDN (eozinofil kaynaklı nörotoksin)TLR2
GranülisinTLR4
Hücre zarıSyndecanlarTLR4
GlypicanlarTLR4

Nükleotid molekülünün bir örneği olarak, tümör hücresi DNA'sı nekroz (bir tür hücre ölümü) sırasında salınır ve potansiyel DAMP olarak algılanır.[5]

Tarih

1994'te çıkan iki makale, doğuştan gelen immün reaktivitenin daha derin anlaşılmasını önceden haber vererek, adaptif immün tepkisinin sonraki doğasını dikte etti. İlk[6] prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürüten transplant cerrahlarından geldi. Rekombinant insan uygulaması süperoksit dismutaz (rh-SOD) kadavra renal allogreft alıcılarında hem akut hem de kronik rejeksiyon olaylarında iyileşme ile uzun süreli hasta ve greft sağkalımı gösterdi. Etkinin bununla ilgili olduğunu düşünüyorlardı. antioksidan böbreğin ilk iskemi / reperfüzyon hasarı üzerindeki etki allogreft, böylece immünojenite allogreft ve "minnettar ölü" veya stresli hücreler. Böylece serbest radikal - aracılı reperfüzyon hasarı - doğuştan gelen ve sonraki adaptif bağışıklık tepkileri sürecine katkıda bulunduğu görülmüştür.[kaynak belirtilmeli ]

İkinci[7] Bağışıklık sisteminin, diğer dokulardan türetilen hem pozitif hem de negatif sinyallerle uyum içinde çalışan, şimdi hasarla ilişkili moleküler model molekülleri (DAMP'ler) olarak adlandırdığımız bir dizi şey aracılığıyla "tehlike" algılaması olasılığını önerdi. Bu nedenle, bu iki makale birlikte, burada gözden geçirilen DAMP'lerin ve redoksun rolünün modern anlamını ortaya koydu; görünüşe göre hem bitki hem de hayvanın patojenlere karşı direnci ve hücresel hasar veya hasara verilen yanıt için önemli. Birçok immünolog daha önce çeşitli "tehlike sinyallerinin" doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini başlatabileceğini belirtmiş olsa da, "DAMP" ilk olarak 2004 yılında Seong ve Matzinger tarafından tanımlandı.[1]

Örnekler

DAMP'ler, hücre tipine (epitel veya mezenkimal) ve yaralı dokuya bağlı olarak büyük ölçüde değişir.

  • Protein DAMP'leri, hücre içi proteinleri içerir, örneğin ısı şoku proteinleri[8] veya HMGB1,[9] ve hyaluronan fragmanları gibi doku hasarını takiben üretilen hücre dışı matristen türetilen malzemeler.[10]
  • Protein olmayan DAMP'ler arasında ATP,[11][12] ürik asit,[13] heparin sülfat ve DNA.[5]

Protein DAMP'leri

(1) HMGB1: HMG protein ailesinin bir üyesi olan HMGB1 (Yüksek hareketlilik grup kutusu 1) prototiptir kromatin - ilişkili LSP (lidersiz salgılanan protein), hematopoietik hücreler tarafından bir lizozom aracılı yol.[14] HMGB1 önemli bir arabulucudur endotoksin şok[15] ve belirli bağışıklık hücreleri tarafından bir DAMP olarak tanınır ve iltihaplı bir tepkiyi tetikler.[9] TLR, TLR4, TLR9 ve RAGE'ye (gelişmiş glikasyon son ürünleri için reseptör) bağlanarak NF-kB yolunu aktive ederek enflamasyonu indüklediği bilinmektedir.[16] HMGB1 ayrıca dendritik hücre yukarı regülasyon yoluyla olgunlaşma CD80, CD83, CD86 ve CD11c ve miyeloid hücrelerde (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) diğer proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve hücre adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonunun artmasına neden olabilir. ) endotel hücrelerinde.[17]

(2) DNA ve RNA: DNA'nın herhangi bir yerde bulunması çekirdek veya mitokondri DAMP olarak algılanır ve aracılık ettiği yanıtları tetikler TLR9 ve DAI hücresel aktivasyonu ve immünreaktiviteyi yönlendiren. Bağırsak gibi bazı dokular, bağışıklık yanıtlarında DNA tarafından inhibe edilir (bunun bir referansa ihtiyacı vardır ve bağırsağın ne yaptığının yanlış yorumlanması olabilir). Benzer şekilde, UVB'ye maruz kalan keratinositlerden salınan hasarlı RNA'lar, sağlam keratinositler üzerinde TLR3'ü etkinleştirir. TLR3 aktivasyonu, güneş yanığı ile ilişkili kutanöz inflamasyonu başlatan TNF-alfa ve IL-6 üretimini uyarır.[18]

(3) S100 proteinleri: S100 "Hücre içi ve hücre dışı düzenleyici aktivitelerde yer alan kalsiyum modülasyonlu proteinlerin multigenik bir ailesidir ve kanser ve ayrıca doku, özellikle nöronal yaralanma ile bağlantılıdır.[19][20][21][22][23][16] Ana işlevleri, kalsiyum depolama ve karıştırmanın yönetimidir. Hücre proliferasyonu, farklılaşması, göçü ve enerji metabolizması gibi çeşitli işlevlere sahip olmalarına rağmen, fagositlerden salındıktan sonra reseptörleri (TLR2, TLR4, RAGE) ile etkileşime girerek DAMP'ler olarak da hareket ederler.[2]

(4) Mono ve polisakkaritler: Bağışıklık sisteminin tanıma yeteneği hyaluronan fragmanlar, DAMP'lerin şekerlerden nasıl yapılabileceğinin bir örneğidir.[24]

Protein olmayan DAMP'ler

- Pürin metabolitleri: Nükleotidler (Örneğin., ATP ) ve nükleositler (Örneğin., adenozin ) hücre dışı boşluğa ulaşmış olanlar, aynı zamanda Tehlike üzerinden sinyal vererek sinyaller purinerjik reseptörler.[25] ATP ve adenosin, nekrotik hücre ölümünde meydana geldiği gibi, hücrenin feci şekilde bozulmasından sonra yüksek konsantrasyonlarda salınır.[26] Hücre dışı ATP tetikleyicileri mast hücresi degranülasyon üzerinden sinyal vererek P2X7 reseptörler.[27][25][28] Benzer şekilde, adenosin, degranülasyonu tetikler. P1 reseptörleri. Ürik asit ayrıca yaralı hücreler tarafından salınan endojen bir tehlike sinyalidir.[24] Pürin metabolitleri olan adenosin trifosfat (ATP) ve ürik asit, NLR ailesini, IL-1 in ve IL-18'i indüklemek için (NLRP) 3 inflammasom içeren pirin alanını aktive eder.[2]

Çeşitli bozukluklarda klinik hedefler

Teorik olarak, artrit, kanser, iskemi-reperfüzyon, miyokard enfarktüsü ve felç gibi bozuklukları tedavi etmek için bu alandaki terapötiklerin uygulanması aşağıdaki seçenekleri içerebilir:

- DAMP salınımının önlenmesi

[proapoptotik tedaviler; platinler; etil piruvat]

- DAMP'leri hücre dışı olarak nötrleştirme veya bloke etme

[anti-HMGB1; rasburikaz; sRAGE, vb.]

- DAMP reseptörlerini veya sinyallerini bloke etme

[RAGE küçük moleküllü antagonistleri; TLR4 antagonistleri; DAMP-R'ye karşı antikorlar].

1. DAMP'ler şu şekilde kullanılabilir: enflamatuar hastalıklar için biyobelirteçler ve potansiyel terapötik hedefler. Örneğin, artmış S100A8 / A9, erken insan OA'sında (osteoartrit) osteofit ilerlemesi ile ilişkilidir ve S100 proteinlerinin biyobelirteç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.[kaynak belirtilmeli ] progresif OA derecesinin teşhisi için. Ayrıca DAMP, kanser için yararlı bir prognostik faktör olabilir. Bu, hasta sınıflandırmasını iyileştirecek ve hastalara DAMP'lar ile teşhis konarak uygun bir terapi verilecektir. DAMP sinyallerinin düzenlenmesi, enflamasyonu azaltmak ve hastalıkları tedavi etmek için potansiyel bir terapötik hedef olabilir. Örneğin, nötralize edici HMGB1 antikorlarının veya kesik HMGB1'den türetilmiş A-box proteininin uygulanması, kolajen kaynaklı artrit kemirgen modellerinde artriti iyileştirdi. HSP inhibitörleri ile klinik araştırmalar da rapor edilmiştir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) için, HSP27, HSP70 ve HSP90 inhibitörleri klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. Ek olarak, DnaJ'den (HSP40) türetilen sentetik bir peptit olan dnaJP1 ile tedavi, kritik yan etkiler olmaksızın RA (romatoid artrit) hastalarında iyileştirici bir etkiye sahipti. Birlikte ele alındığında, DAMP'ler kanser ve otoimmün hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıkları için yararlı terapötik hedefler olabilir.[2]

2. Son kanıtlar, DAMP'lerin böbrek hasarı üzerine yeniden epitelizasyonu tetikler, epitelyal-mezenkimal geçişe ve potansiyel olarak miyo-broblast farklılaşmasına ve proliferasyona katkıda bulunur. Bu nedenle, bu keşifler, DAMP'lerin yalnızca bağışıklık hasarını değil, aynı zamanda böbrek yenilenmesini ve böbrek yarasını da tetiklediğini göstermektedir. Örneğin, TLR2-agonistik DAMP'ler, yaralı tübüllerde epitelyal kusurları yeniden oluşturmak için renal progenitör hücreleri aktive eder. TLR4-agonistik DAMP'ler ayrıca renal dendritik hücrelerin, AKI'de tübül yeniden epitelizasyonunu da hızlandıran IL-22'yi salmasına neden olur.[29] Son olarak, DAMP'ler ayrıca TGF-reseptör sinyallemesini de teşvik eden NLRP3'ü indükleyerek renal brozisi teşvik eder.[30]

Referanslar

  1. ^ a b Seong SY, Matzinger P (Haziran 2004). "Hidrofobiklik: doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini başlatan, hasarla ilişkili eski bir moleküler model". Doğa Yorumları. İmmünoloji. 4 (6): 469–78. doi:10.1038 / nri1372. PMID  15173835. S2CID  13336660.
  2. ^ a b c d e Roh JS, Sohn DH (Ağustos 2018). "Enflamatuar Hastalıklarda Hasarla İlişkili Moleküler Modeller". Bağışıklık Ağı. 18 (4): e27. doi:10.4110 / inç.2018.18.e27. PMC  6117512. PMID  30181915.
  3. ^ Janeway C (Eylül 1989). "İmmünojenisite 1,2,3 ... ve 0 sinyalleri". Bugün İmmünoloji. 10 (9): 283–6. doi:10.1016/0167-5699(89)90081-9. PMID  2590379.
  4. ^ Rubartelli A, Lotze MT (Ekim 2007). "İçeride, dışarıda, baş aşağı: hasarla ilişkili moleküler model moleküller (DAMP'ler) ve redoks". İmmünolojide Eğilimler. 28 (10): 429–36. doi:10.1016 / j.it.2007.08.004. PMID  17845865.
  5. ^ a b Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT (Aralık 2007). "DNA'yı saptamak: kanser olmak ve kanser olmaya başlamak". Araştırma Amaçlı İlaçlarda Güncel Görüş. 8 (12): 981–6. PMID  18058568.
  6. ^ Land W, Schneeberger H, Schleibner S, Illner WD, Abendroth D, Rutili G, Arfors KE, Messmer K (Ocak 1994). "İnsan rekombinant süperoksit dismutazının kadavra böbrek transplant alıcılarında akut ve kronik ret olayları üzerindeki yararlı etkisi". Transplantasyon. 57 (2): 211–7. doi:10.1097/00007890-199401001-00010. PMID  8310510.
  7. ^ Matzinger P (1994). "Hoşgörü, tehlike ve geniş aile". Yıllık İmmünoloji İncelemesi. 12: 991–1045. doi:10.1146 / annurev.iy.12.040194.005015. PMID  8011301.
  8. ^ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B (Ağustos 2004). "Stres sitokinleri: bağışıklık düzenleyici ağlarda önemli proteinler; Görüş". İmmünolojide Güncel Görüş. 16 (4): 531–4. doi:10.1016 / j.coi.2004.05.017. PMID  15245751.
  9. ^ a b Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME (Temmuz 2002). "Nekrotik hücreler tarafından kromatin proteini HMGB1 salınımı iltihabı tetikler". Doğa. 418 (6894): 191–5. doi:10.1038 / nature00858. PMID  12110890. S2CID  4403741.
  10. ^ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S, Fenton MJ, Powell JD, Horton MR (Temmuz 2006). "Hyaluronan fragmanları, TLR2'yi devreye sokarak endojen bir tehlike sinyali görevi görür". Journal of Immunology. 177 (2): 1272–81. doi:10.4049 / jimmunol.177.2.1272. PMID  16818787.
  11. ^ Boeynaems JM, Communi D (Mayıs 2006). "Hücre dışı nükleotidler tarafından inflamasyonun modülasyonu". Araştırmacı Dermatoloji Dergisi. 126 (5): 943–4. doi:10.1038 / sj.jid.5700233. PMID  16619009.
  12. ^ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC (Kasım 2006). Bağışıklık ve enflamasyonda endojen sinyal molekülleri olarak "Adenosin 5'-trifosfat ve adenosin". Farmakoloji ve Terapötikler. 112 (2): 358–404. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.04.013. PMID  16784779.
  13. ^ Shi Y, Evans JE, Rock KL (Ekim 2003). "Bağışıklık sistemini ölmekte olan hücrelere karşı uyaran bir tehlike sinyalinin moleküler tanımlanması". Doğa. 425 (6957): 516–21. Bibcode:2003Natur.425..516S. doi:10.1038 / nature01991. PMID  14520412. S2CID  2150167.
  14. ^ Gardella S, Andrei C, Ferrera D, Lotti LV, Torrisi MR, Bianchi ME, Rubartelli A (Ekim 2002). "Nükleer protein HMGB1, klasik olmayan, vezikül aracılı bir sekretuar yolla monositler tarafından salgılanır". EMBO Raporları. 3 (10): 995–1001. doi:10.1093 / embo-raporlar / kvf198. PMC  1307617. PMID  12231511.
  15. ^ Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J, Frazier A, Yang H, Ivanova S, Borovikova L, Manogue KR, Faist E, Abraham E, Andersson J, Andersson U, Molina PE, Abumrad NN , Sama A, Tracey KJ (Temmuz 1999). "HMG-1 farelerde endotoksin letalitesinin geç bir aracı olarak". Bilim. 285 (5425): 248–51. doi:10.1126 / science.285.5425.248. PMID  10398600.
  16. ^ a b Ibrahim ZA, Armor CL, Phipps S, Sukkar MB (Aralık 2013). "Öfke ve TLR'ler: akrabalar, arkadaşlar veya komşular?". Moleküler İmmünoloji. 56 (4): 739–44. doi:10.1016 / j.molimm.2013.07.008. PMID  23954397.
  17. ^ Galbiati V, Papale A, Galli CL, Marinovich M, Corsini E (Kasım 2014). "İnsan keratinositlerinde kontakt alerjen kaynaklı IL-18 üretiminde ROS ve HMGB1'in rolü". Araştırmacı Dermatoloji Dergisi. 134 (11): 2719–2727. doi:10.1038 / jid.2014.203. PMID  24780928.
  18. ^ Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, Martinez L, Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL (Ağustos 2012). "Ultraviyole radyasyon, kendi kendini kodlamayan RNA'ya zarar verir ve TLR3 tarafından algılanır". Doğa Tıbbı. 18 (8): 1286–90. doi:10.1038 / nm.2861. PMC  3812946. PMID  22772463.
  19. ^ Diederichs S, Bulk E, Steffen B, Ji P, Tickenbrock L, Lang K, Zänker KS, Metzger R, Schneider PM, Gerke V, Thomas M, Berdel WE, Serve H, Müller-Tidow C (Ağustos 2004). "S100 aile üyeleri ve tripsinojenler, küçük hücreli olmayan erken evre akciğer kanserinde uzak metastaz ve sağkalımın öngörücüleridir". Kanser araştırması. 64 (16): 5564–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2004. PMID  15313892.
  20. ^ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (2004). "S100A7 ve meme kanserinin ilerlemesi". Meme Kanseri Araştırmaları. 6 (4): 153–9. doi:10.1186 / bcr816. PMC  468668. PMID  15217486.
  21. ^ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (Ağustos 2004). "S100 proteinleri ve kanserde hayatta kalma yanlısı yollar üzerindeki etkileri". Biyokimya ve Hücre Biyolojisi. 82 (4): 508–15. doi:10.1139 / o04-052. PMID  15284904.
  22. ^ Lin J, Yang Q, Yan Z, Markowitz J, Wilder PT, Carrier F, Weber DJ (Ağustos 2004). "S100B'yi inhibe etmek, birincil malign melanoma kanser hücrelerinde p53 seviyelerini geri yükler". Biyolojik Kimya Dergisi. 279 (32): 34071–7. doi:10.1074 / jbc.M405419200. PMID  15178678.
  23. ^ Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G (Ekim 2004). "Fare ve insanda S100 proteinleri: evrimden işleve ve patolojiye (isimlendirmenin bir güncellemesi dahil)". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi. 322 (4): 1111–22. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.07.096. PMID  15336958.
  24. ^ a b Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (Şubat 2015). "Bağışıklık sistemindeki glikanlar ve Değiştirilmiş Glikan Otoimmünite Teorisi: eleştirel bir inceleme". Otoimmünite Dergisi. 57: 1–13. doi:10.1016 / j.jaut.2014.12.002. PMC  4340844. PMID  25578468.
  25. ^ a b Russo MV, McGavern DB (Ekim 2015). "Enfeksiyon ve Yaralanma Sonrası CNS'nin Bağışıklık Gözetimi". İmmünolojide Eğilimler. 36 (10): 637–50. doi:10.1016 / j.it.2015.08.002. PMC  4592776. PMID  26431941.
  26. ^ Zeh HJ, Lotze MT (2005). "Ölüm bağımlısı: istilacı kanser ve planlanmamış hücre ölümüne karşı bağışıklık tepkisi". İmmünoterapi Dergisi. 28 (1): 1–9. doi:10.1097/00002371-200501000-00001. PMID  15614039. S2CID  31331291.
  27. ^ Kurashima Y, Kiyono H (Mart 2014). "Mukozal mast hücreleri için yeni çağ: iltihaplanma, alerjik bağışıklık tepkileri ve yardımcı madde gelişimindeki rolleri". Deneysel ve Moleküler Tıp. 46 (3): e83. doi:10.1038 / emm.2014.7. PMC  3972796. PMID  24626169.
  28. ^ Kurashima Y, Amiya T, Nochi T, Fujisawa K, Haraguchi T, Iba H, Tsutsui H, Sato S, Nakajima S, Iijima H, Kubo M, Kunisawa J, Kiyono H (2012). "Hücre dışı ATP, P2X7 purinoseptörleri aracılığıyla mast hücresine bağlı bağırsak iltihabına aracılık eder". Doğa İletişimi. 3: 1034. Bibcode:2012NatCo ... 3.1034K. doi:10.1038 / ncomms2023. PMC  3658010. PMID  22948816.
  29. ^ "Akut böbrek hasarı", Wikipedia, 2020-06-13, alındı 2020-06-16
  30. ^ Anders HJ, Schaefer L (Temmuz 2014). "Doku hasarı ile ilişkili moleküler kalıpların ötesinde, toll benzeri reseptörler ve iltihaplar da rejenerasyonu ve fibrozu tetikler". Amerikan Nefroloji Derneği Dergisi. 25 (7): 1387–400. doi:10.1681 / ASN.2014010117. PMC  4073442. PMID  24762401.

daha fazla okuma