Etomoksir - Etomoxir

Etomoksir
Etomoxir.svg
İsimler
IUPAC adı
Etil 2- [6- (4-klorofenoksi) heksil] oksiran-2-karboksilat
Tanımlayıcılar
3 boyutlu model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA Bilgi Kartı100.225.462 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
PubChem Müşteri Kimliği
Özellikleri
C17H23ClÖ4
Molar kütle326.82 g · mol−1
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa).
Bilgi kutusu referansları

Etomoksirveya 2 [6 (4-klorofenoksi) heksil] oksiran-2-karboksilat, geri dönüşümsüz bir inhibitörüdür karnitin palmitoiltransferaz-1 (CPT-1) iç yüzünde dış mitokondriyal zar.[1] Bu, yağlı asil zincirlerinin denizden taşınması için gerekli bir adım olan açil karnitinlerin oluşumunu engeller. sitozol zarlar arası boşluğa mitokondri. Bu adım, üretim için gereklidir. ATP itibaren yağ asidi oksidasyonu. Etomoxir ayrıca, doğrudan bir agonist olarak tanımlanmıştır. PPARα.[2] Yüksek etomoksir konsantrasyonlarında Koenzim-A (CoA) metabolizması üzerinde hedef dışı bir etki gösterilmiştir.[3]

Bir çift ​​kör çapraz çalışma yetişkin insan erkeklerde etomoksir ile tedavinin açlık hissini artırdığı ve öğün porsiyon büyüklüğünü% 22 artırdığı görülmüştür.[4]

Etomoxir'in palmitik asit ve oleik asit içine kardiyolipin kardiyolipin biyosentezi ve yeniden şekillenme aktivitelerini etkilemese de.[5]

Etomoxir'in hedef dışı etkileri vardır. Yüksek konsantrasyonlarda etomoksir, elektron taşıma zincirinin I. kompleksini inhibe eder.[6] Bu bileşiğin metabolik etkilerini yorumlarken dikkatli olunmalıdır.

Lisanslama ve klinik geliştirme

Etomoxir zaten geçti faz II klinik geliştirme tedavisi için 2 tip diyabet ve kalp yetmezliği. Etomoxir geçti klinik öncesi denemeler Byk Gulden laboratuvarları (şimdi Altana Pharma AG ) 1981'den 1984'e kadar.[7] 1984'ten 1993'e kadar etomoksir, kalp üzerinde olumlu etkiler ve iyi bir güvenlik profili gösteren faz I ve II denemeleri yoluyla geliştirildi.[8] 1999'da patent için lisans dışı MediGene daha fazla deneme için.[7] 2001 yılında, MediGene, etomoksirin tedavisi için genişletilmiş patent hakları almıştır. konjestif kalp yetmezliği.[9] MediGene 2002 yılında, olumsuz etkiler nedeniyle kalp yetmezliği için etomoksir kullanımına yönelik bir faz II denemesini sonlandırdığını duyurdu. yan etkiler.[10] MediGene, 2007'de kalp yetmezliğinin tedavisi olarak bir etomoksir çalışmasını finanse etti, ancak çalışma bir kez daha erken sonlandırıldı. İlacı alan 226 hastadan dördü kabul edilemez derecede yüksek karaciğer gösterdi transaminaz Deneyciler tarafından muhtemelen tedaviye bağlı olduğu belirlenen düzeyler.[11] Colorado Üniversitesi şu anda etomoxir'in bir antienflamatuvar ve antikarsinojenik ajan.[12] Bununla birlikte, etomoksirin klinik gelişimi, şiddetli hepatotoksisite tedavi ile ilişkili.[13]

Referanslar

  1. ^ Kruszynska YT, Sherratt HS (Kasım 1987). "Sıçanların 2 [6 (4-kloro-fenoksi) heksil] oksiran-2-karboksilat, etomoksir ile akut ve kronik tedavisi sırasında glikoz kinetiği". Biyokimyasal Farmakoloji. 36 (22): 3917–21. doi:10.1016/0006-2952(87)90458-8. PMID  3689429.
  2. ^ "(+) - Etomoxir (sodyum tuzu)". Cayman Kimyasal. Cayman Kimya Şirketi. 2015. Alındı 18 Mart 2015.
  3. ^ Divakaruni AS, Hsieh WY, Minarrieta L, Duong TN, Kim KK, Desousa BR, Andreyev AY, Bowman CE, Caradonna K, Dranka BP, Ferrick DA, Liesa M, Stiles L, Rogers GW, Braas D, Ciaraldi TP, Wolfgang MJ , Sparwasser T, Berod L, Bensinger SJ, Murphy AN (Eylül 2018). "Etomoxir, CoA Homeostazını Bozarak Makrofaj Polarizasyonunu Engelliyor". Hücre Metabolizması. 28 (3): 490–503.e7. doi:10.1016 / j.cmet.2018.06.001. PMC  6125190. PMID  30043752.
  4. ^ Kahler A, Zimmermann M, Langhans W (1999). "Erkeklerde hepatik yağ asidi oksidasyonunun ve gıda alımının baskılanması". Beslenme. 15 (11–12): 819–28. doi:10.1016 / s0899-9007 (99) 00212-9. PMID  10575655.
  5. ^ Xu FY, Taylor WA, Hurd JA, Hatch GM (Şubat 2003). "Etomoxir, H9c2 hücrelerinde yağ asidi ve gliserol öncüllerinin kardiyolipine diferansiyel metabolik kanalizasyonuna aracılık eder". Lipid Araştırma Dergisi. 44 (2): 415–23. doi:10.1194 / jlr.M200335-JLR200. PMID  12576524.
  6. ^ Yao, C. H., G. Y. Liu, vd. (2018). "Etomoksirin hedef dışı etkilerinin belirlenmesi, karnitin palmitoiltransferaz I'in beta oksidasyondan bağımsız kanser hücresi çoğalması için gerekli olduğunu ortaya koymaktadır." PLoS Biol 16 (3): e2003782.
  7. ^ a b "Gişe rekorları kıran potansiyele sahip uyuşturucu adayları". bioscience-beteiligungs-anstalt.com. BioScience Beteiligungs Anstalt. 2015. Arşivlenen orijinal 2 Nisan 2015. Alındı 19 Mart 2015.
  8. ^ "MediGene AG, kardiyak kurşun ürünü Etomoxir için 2. aşama klinik denemeye başlıyor". Değerlendirmek. Evaluate Ltd. 12 Aralık 2000. Alındı 19 Mart 2015.
  9. ^ "MediGene´in Etomoxir hakları yeni endikasyonlara genişletildi". Grubu Değerlendir. Evaluate Ltd. 15 Şubat 2001. Alındı 19 Mart 2015.
  10. ^ "MediGene'in Etomoxir projesi ertelendi". Grubu Değerlendir. Evaluate Ltd. 19 Nisan 2002. Alındı 19 Mart 2015.
  11. ^ Holubarsch CJ, Rohrbach M, Karrasch M, Boehm E, Polonski L, Ponikowski P, Rhein S (Ağustos 2007). "Orta derecede konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda iki doz etomoksirin etkililiğini ve güvenliğini plaseboya kıyasla değerlendirmek için çift kör, randomize, çok merkezli bir klinik çalışma: ERGO (glikoz oksidasyonunun iyileştirilmesi için etomoksir) çalışması". Klinik Bilim. 113 (4): 205–12. doi:10.1042 / CS20060307. PMID  17319797.
  12. ^ Newell, Martha K., Evan Newell ve Elizabeth Villobos-Menvey. Etomoxir ve bir 2-deoksi-D-glikoz Bileşiği; Antiinflamatuar, Antiproliferatif, Antikarsinojenik ve Yara İyileştirici Ajanlar; İlaca Dirençli Kanserler. The Regents Of The University Of Colorado, vekil. US7510710 B2 Patenti. 31 Mart 2009.
  13. ^ Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G (Kasım 2013). "Kanser tedavisi için metabolik hedefler". Doğa Yorumları. İlaç Keşfi. 12 (11): 829–46. doi:10.1038 / nrd4145. PMID  24113830. S2CID  10921547.