Aspirinin tarihçesi - History of aspirin

aspirin tarihi (IUPAC isim asetilsalisilik asit ) 1899 yılında sentezi ve üretimi ile başlar. Ondan önce, salisilik asit o zamandan beri tıbbi olarak kullanılıyordu antik dönem. Yapılan ilaçlar Söğüt ve diğeri salisilat -zengin bitkiler antik çağlardan kalma kil tabletlerde görülür Sümer yanı sıra Ebers Papirüs Eski Mısır'dan.[1][2]:8–13 Hipokrat, M.Ö. 400 civarında ateşi düşürmek için salisilik çayın kullanımına atıfta bulundu ve söğüt kabuğu preparatları Batı tıbbının farmakopesinin bir parçasıydı. klasik Antikacılık ve Orta Çağlar.[1] Söğüt kabuğu özü, on sekizinci yüzyılın ortalarında ateş, ağrı ve iltihaplanma üzerindeki spesifik etkileriyle tanındı.[3] On dokuzuncu yüzyıla gelindiğinde eczacılar, bunlarla ilgili çeşitli kimyasalları deniyor ve reçete ediyorlardı. salisin, söğüt ekstresinin aktif bileşenidir.[4]:46–55

Eski paket. "Almanya'dan ihracat yasaktır"

1853'te kimyager Charles Frédéric Gerhardt işlenmiş asetil klorür ile sodyum salisilat üretmek için asetilsalisilik asit ilk kez;[2]:46–48 on dokuzuncu yüzyılın ikinci yarısında, diğer akademik kimyagerler bileşiğin kimyasal yapısını oluşturdular ve daha verimli sentez yöntemleri tasarladılar. 1897'de ilaç ve boya firmasındaki bilim adamları Bayer standart salisilat ilaçları için daha az tahriş edici bir ikame olarak asetilsalisilik asidi araştırmaya başladı ve onu sentezlemek için yeni bir yol belirledi.[2]:69–75 1899'da Bayer bu ilaca Aspirin adını vermişti ve tüm dünyada satıyordu.[5]:27 Kelime Aspirin ilacın jenerik adı yerine Bayer'in markasıydı; ancak Bayer'in ticari marka hakları birçok ülkede kaybedildi veya satıldı. Aspirin'in popülaritesi yirminci yüzyılın ilk yarısında büyüdü ve aspirin markalarının ve ürünlerinin yaygınlaşmasıyla şiddetli rekabete yol açtı.[1]

Aspirinin popülaritesi, asetaminofen / parasetamol 1956'da ve ibuprofen 1962'de. 1960'larda ve 1970'lerde, John Vane ve diğerleri aspirinin etkilerinin temel mekanizmasını keşfetti,[2]:226–231 1960'lardan 1980'lere kadar klinik deneyler ve diğer çalışmalar, aspirinin pıhtılaşma hastalıkları riskini azaltan bir pıhtılaşma önleyici ajan olarak etkinliğini ortaya koydu.[2]:247–257 Aspirin satışları, yirminci yüzyılın son on yılında önemli ölçüde canlandı ve yirmi birinci yüzyılda güçlü kalmaya devam etti ve yaygın bir şekilde önleyici tedavi olarak kullanıldı. kalp krizi ve vuruş.[2]:267–269

Salisilatların erken tarihi

Elde edilen ilaçlar Söğüt ağaçlar ve salisilat açısından zengin diğer bitkiler, farmakopeler en azından eskiye uzanan Sümer.[3] Ebers Papirüs, ca. MÖ 1543, söğüt ve mersin (salisilat bakımından zengin başka bir bitki) ateş ve ağrıyı tedavi etmek için.[1][6]

Söğüt kabuğu müstahzarları, materia medica Batı tıbbının en azından Yunan hekiminden başlayarak Hipokrat MÖ beşinci yüzyılda; Ağrıyı veya ateşi dindirmek için söğüt kabuğunu çiğnemeyi ve doğum sırasında ağrıyı dindirmek için ondan yapılan çay içmeyi önerdi.[3] Romalı ansiklopedist Celsus onun içinde De Medicina yaklaşık MS 30, söğüt yaprağı ekstresinin, iltihap: kızarıklık, ısı, şişme ve ağrı. Söğüt tedavileri de ortaya çıktı Dioscorides 's De Materia Medica, ve Yaşlı Plinius 's Doğal Tarih. Zamanına kadar Galen MS 200 civarı, söğüt kabuğu tüm dünyada yaygın olarak kullanılmıştır. Roma dünya ve sonra Arap-Bizans savaşları geçti Arap dünyası[2]:14–15 büyüyen bir botanik farmakopinin küçük bir parçası olarak.

18. ve 19. yüzyıllar

Edward Stone, kabuğun kabuğunun beyaz söğüt (Salix alba) yerine geçebilir Peru kabuğu ague tedavisinde.

Salisilat ilaçları için en büyük dönüm noktası, İngiliz papazının bir mektubunun 1763 yılında Edward Stone bir toplantısında okundu Kraliyet toplumu, söğüt kabuğu özütünün ague tedavisi için dramatik gücünü açıklayan, aralıklı ateş, ağrı ve yorgunluk dahil olmak üzere kötü tanımlanmış bir semptomlar kümesi. sıtma.[3][7][8] İlham aldı imza doktrini Stone, 1758'de bir söğüt ağacının kabuğunun tadına bakmış ve buna neden olduğu bilinen acı suların yakınında bir çukur tedavisi aramak için burukluk standart ve pahalı bir tedaviyi anımsatan Peru kabuğu. Önemli miktarda söğüt kabuğu topladı, kurutdu ve toz haline getirdi ve sonraki beş yıl boyunca bunu ateş ve acı çeken bir dizi insan üzerinde test etti. Stone, mektubunda, söğüt özünün etkilerini Peru kabuğuyla aynı, ancak biraz daha az etkili olarak tanımlayarak tutarlı bir başarı bildirdi. (Aslında Aktif madde Peru kabuğu kinin Sıtmanın bulaşıcı nedenine saldıran, söğüt özünün etken maddesi ise, salisin, sıtma semptomlarını hafifletti, ancak tedavi edemedi.) Stone'un mektubu (yanlışlıkla Edmund ziyade Edward Stone) basıldı Felsefi İşlemler ve 18. yüzyılın sonunda söğüt, Peru kabuğu yerine ucuz bir alternatif olarak popülerlik kazanıyordu.[2]:17–34

19. yüzyılda genç disiplini olarak organik Kimya Avrupa'da büyümeye başlayan bilim adamları, söğüt kabuğu da dahil olmak üzere birçok ilacın aktif bileşenlerini izole etmeye ve saflaştırmaya çalıştı. İtalyan kimyagerler Brugnatelli ve Fontana'nın 1826'daki başarısız girişimlerinden sonra, Johann Buchner 1828'de nispeten saf salisin kristalleri elde etti;[3][7][9] Ertesi yıl, Henri Leroux makul miktarda salisin elde etmek için başka bir prosedür geliştirdi.[7][10] 1834'te İsviçreli eczacı Johann Pagenstecher, ortak çare olan meadowsweet'ten izole edilmiş yeni bir ağrı azaltıcı madde olduğunu düşündüğü şeyi keşfetti (Spiraea ulmaria, Şimdi çağırdı Filipendula ulmaria ).[7][11] 1838'de İtalyan kimyager Raffaele Piria adını verdiği, daha güçlü bir asit formunda söğüt ekstresi elde etmek için bir yöntem buldu. salisilik asit.[12][13] Kimyagerin kimliğini belirlemek için çalışan Alman kimyager Spiraea özü, Karl Jacob Löwig, çok geçmeden Piria'nın bulduğu aynı salisilik asit olduğunu anladı.[14][15][2]:38–40

Meadowsweet (Filipendula ulmaria ). Çiçeklerinden yapılan çay, ateş ve acıya karşı eski bir halk ilacıdır.

Salisin, salisilik asit ve sodyum salisilat dahil olmak üzere salisilat ilaçlarının bitkilerden ekstrakte edilmesi zor ve israftı ve 1860'da Hermann Kolbe salisilik asidi sentezlemenin bir yolunu buldu.[2]:48[7] 1800'lerin sonlarında salisilatların kullanımı önemli ölçüde arttı ve doktorlar bu ilaçlardan ne bekleyeceklerini giderek daha fazla biliyorlardı: ağrı, ateş ve iltihaplanmanın azaltılması. Ancak, tatsız yan etkiler özellikle mide tahrişi, yararlılıklarını sınırlar,[2]:46–55 onların yoğun acıları gibi.[7] 1880'lerde, Alman kimya endüstrisi, boyalar itibaren kömür katranı, yeni katran türevi ilaçların potansiyelini araştırmak için dallara ayrılıyordu.[2]:40–46 Dönüm noktası, Kalle & Company'nin gelişiydi. Antifebrin, ateş düşürücü özellikleri 1886'da tesadüfen keşfedilen iyi bilinen boya türevi asetanilidin markalı versiyonu. Antifebrine'in başarısı ilham verdi. Carl Duisberg, küçük boya firmasının araştırma müdürü Friedrich Bayer & Şirketi, diğer kimyasal ateş düşürücüler için sistematik bir araştırma başlatmak için. Bayer kimyagerleri yakında gelişti Fenasetin ve ardından yatıştırıcılar Sülfonal ve Trional.[2]:62–65

Asetilsalisilik asit sentezi

1890'da Bayer'in genel yönetiminin kontrolünü ele geçirdikten sonra Duisberg, şirketin uyuşturucu araştırma programını genişletmeye başladı. Eski üniversite kimyagerinin başını çektiği, yeni ilaçlar yaratmak için bir ilaç grubu oluşturdu. Arthur Eichengrün ve ilaçları test etmek için bir farmakoloji grubu, başkanlık Heinrich Dreser (Wilhelm Siebel ve Hermann Hildebrandt döneminden sonra, 1897'de başlar). 1894'te genç kimyager Felix Hoffmann ilaç grubuna katıldı. Dreser, Eichengrün ve Hoffmann, Aspirin ilacı olarak asetilsalisilik asidin geliştirilmesinde anahtar figürler olacaktır (her ne kadar ilgili rolleri bazı tartışmalara konu olmuş olsa da).[2]:65–68[16]

1897'de Hoffmann, salisilik asit için daha az rahatsız edici bir ikame bulmak için çalışmaya başladı. Babasının romatizma için sodyum salisilat almasının yan etkilerinden muzdarip olduğu için bu fikre yöneldiği genel olarak kabul edilmektedir.[2]:68

1853'te, Charles Frédéric Gerhardt asetilsalisilik asit hazırlamak için ilk yöntemleri yayınlamıştı.[2]:46–48 [17] Çeşitli sentezi ve özellikleri üzerine yaptığı çalışmalar sırasında asit anhidritler o karışık asetil klorür Birlikte sodyum salisilik asit tuzu (sodyum salisilat). Şiddetli bir reaksiyon meydana geldi ve ortaya çıkan eriyik kısa sürede katılaştı.[17][18] O zamanlar yapısal bir teori olmadığından Gerhardt bileşiği "salisilik-asetik anhidrit" olarak adlandırdı (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Gerhardt katıyı seyreltilmiş bir çözeltide çözmeye çalıştığında sodyum karbonat hemen salisilik ve asetik asitlerin sodyum tuzlarına ayrışır.[18] 1859'da Avusturyalı bir kimyager Hugo von Gilm, analitik olarak saf asetilsalisilik asit elde etti ( asetilerit Salicylsäure, asetillenmiş salisilik asit) salisilik asit ve asetil klorürün reaksiyonu ile.[17][19] 1869'da Schröder, Prinzhorn ve Kraut hem Gerhardt'ın (sodyum salisilattan) hem de von Gilm'in (salisilik asitten) sentezlerini tekrarladılar ve her iki reaksiyonun da aynı bileşiği - asetilsalisilik asidi verdiği sonucuna vardılar. (Prinzhorn, deneyleri yürüttüğü makalede kredilendirilmiştir.) Önce fenolik oksijene bağlı asetil grubu ile ona doğru yapıyı atadılar.[20][21]

Hoffmann, literatürü inceleyerek ve yayınlanan yöntemleri yeniden oluşturarak, çoğu kimyagerin her zaman yaptığı gibi yapmış olabilir.[2]:70 10 Ağustos 1897'de (laboratuvar defterlerine göre), Hoffmann salisilik asitten ASA yapmak için daha iyi bir yöntem buldu. geri akışlı ile asetik anhidrit.[2]:69–71[5]:25

Eichengrün, ASA'yı test için Dreser'in farmakoloji grubuna gönderdi ve ilk sonuçlar çok olumluydu. Bir sonraki adım normalde olurdu klinik denemeler, ancak Dreser, salisilik asidin kalbi zayıflatma konusundaki şöhreti nedeniyle ASA'nın daha fazla araştırılmasına karşı çıktı - muhtemelen tedavi için sıklıkla kullanılan yüksek dozların bir yan etkisi romatizma. Dreser'in grubu kısa süre sonra Felix Hoffmann'ın bir sonraki kimyasal başarısını test etmekle meşguldü: diasetilmorfin (Bayer ekibi yakında eroin onlara verdiği kahramanca duygu yüzünden). Dreser'in ASA'yı reddetmesinden rahatsız olan Eichengrün, doktorlarla düşük profilli denemeler düzenlemek için doğrudan Bayer'in Berlin temsilcisi Felix Goldmann'a gitti. Bu denemelerin sonuçları da çok olumlu olsa da, tipik salisilik asit komplikasyonları bildirilmese de, Dreser yine de itiraz etti. Ancak, Carl Duisberg müdahale etti ve tam test planladı. Kısa süre sonra, Dreser ASA'nın potansiyelini kabul etti ve Bayer üretime devam etmeye karar verdi. Dreser, yeni ilacı duyurmak için bulguların bir raporunu yazdı; içinde Hoffmann veya Eichengrün'den herhangi bir şekilde bahsetmedi.[2]:71–74[5]:25–26[22] Ayrıca, kimyagerlerin onu oluşturmak için almış olabileceği herhangi bir patent için uygun olmadığı için, ilaç için telif ücreti alacak (test için) üç ülkeden tek kişi olacaktı. Ancak yıllarca Aspirin'in keşfini yalnızca Hoffmann'a bağladı.[2]:71–74[5]:22–26

Aspirinin gelişiminden esas olarak kimin sorumlu olduğu konusundaki tartışma, yirminci yüzyılın büyük bir kısmına ve yirmi birinci yüzyıla kadar yayıldı. Aspirinin kökeni akademik araştırmada olmasına ve onu sentezleyen ilk Bayer olmamasına rağmen, Bayer, 2016 itibariyle, Hoffman'ın "ağrı kesici, ateş düşürücü ve iltihap önleyici bir madde keşfettiğini" tanımladı.[23] Tarihçiler ve diğerleri de Bayer'in ilk Bayer sentezine meydan okudular, burada Hoffmann, Bayer atılımından esas olarak sorumluydu. 1949'da, ölümünden kısa bir süre önce, Eichengrün, Hoffmann'a araştırmasının amacını söylemediğini, yani Hoffmann'ın sadece Eichengrün'ün araştırma planını gerçekleştirdiğini ve ilacın asla sahip olamayacağını iddia ederek "Elli Yıl Asprin" adlı bir makale yazdı. onun talimatı olmadan pazara gitti. Bu iddia daha sonra tarihçi Walter Sneader tarafından yapılan araştırma ile desteklendi.[16] Uluslararası Eczacılık Tarihi Derneği Genel Sekreteri Axel Helmstaedter daha sonra Sneader'in araştırmasının yeniliğini sorguladı ve daha önceki birkaç makalenin Hoffmann-Eichengrün tartışmasını ayrıntılı olarak tartıştığını belirtti.[24] Bayer, kayıtlara göre Hoffmann ve Eichengrün'ün eşit pozisyonlarda olduğunu ve Eichengrün'ün Hoffmann'ın süpervizörü olmadığını belirten basın açıklamasında Sneader'a karşı çıktı. Hoffmann, Sneader'in bahsetmediği ABD Patentinde mucit olarak seçildi. 1908'de Bayer'den ayrılan Eichengrün, önceliği talep etmek için birden fazla fırsata sahipti ve bunu 1949'dan önce hiç yapmamıştı; aspirin satışlarından elde edilen kârın herhangi bir yüzdesini ne talep etti ne de aldı.[25]

İlacın isimlendirilmesi

Spirea ulmaria (şimdi olarak bilinir Filipendula ulmaria) veya çayır tatlısı, Spirsäure'nin (salisilik asit) Almanca adaşıdır ve nihayetinde aspirin.

Aspirin adı, ASA kimyasalının adından türetilmiştir.Asetilspirsäure Almanca'da. Spirsäure (salisilik asit), çayır tatlısı bitki, Spirea ulmariaburadan türetilebilir.[2]:40 Aspirin aldı a- asetilasyon için, -ruh- Spirsäure'den ve eklendi -içinde Tipik bir ilaç adı olarak bitmesi söylenmesini kolaylaştırır. Bayer'de dolaşan adlandırma önerilerinin son turunda, konu şu ana kadar geldi: Aspirin ve Euspirin; AspirinMüşterilere şunu hatırlatabileceğinden korktular özlem ancak Arthur Eichengrün bunu savundu AB- ("iyi" anlamına gelir) uygunsuzdu çünkü genellikle benzer bir ilacın önceki bir sürümüne göre bir gelişme gösterdi. Maddenin kendisi zaten bilindiği için, Bayer, yeni adı, ilacını yeni bir şey olarak tanıtmak için kullanmayı amaçladı; Ocak 1899'da yerleştiler Aspirin.[2]:73[5]:27[26]

Haklar ve satış

Carl Duisberg'in liderliği altında Bayer, etik ilaçların standartlarına sıkı sıkıya bağlıydı. patentli ilaçlar. Etik ilaçlar sadece bir eczacı aracılığıyla, genellikle doktor reçetesiyle elde edilebilen ilaçlardır. İlaçları doğrudan tüketicilere tanıtmak etik olmadığı kabul edildi ve birçok tıp örgütü tarafından şiddetle karşı çıktı; bu, patent ilaçlarının alanıydı. Bu nedenle Bayer, Aspirin'i doğrudan doktorlara pazarlamakla sınırlıydı.[2]:80–83

1899'da Aspirin üretimi başladığında, Bayer doktorlara, eczacılara ve hastanelere ilacın küçük paketlerini göndererek Aspirin'in kullanımlarını tavsiye etti ve onları ilacın etkileri ve etkinliği hakkında yayınlamaya teşvik etti. Olumlu sonuçlar geldikçe ve coşku büyüdükçe Bayer, mümkün olan her yerde patent ve ticari markayı güvence altına almaya çalıştı. Almanya'da patent için uygun değildi (karar geri çevrilmeden önce kısa bir süre kabul edilmesine rağmen), ancak Aspirin Britanya'da (22 Aralık 1898'de dosyalanmış) ve Amerika Birleşik Devletleri'nde (27 Şubat 1900'de yayınlanan ABD Patenti 644.077) patentliydi. İngiliz patenti 1905'te bozuldu, Amerikan patenti de kuşatıldı, ancak sonuçta onaylandı.[2]:77–80

Küresel olarak pazarlanan ASA için artan yasal ve yasa dışı rekabetle karşı karşıya kalan Bayer, Bayer ile Aspirin arasındaki bağı sağlamlaştırmaya çalıştı. Geliştirdiği stratejilerden biri, eczacılar için aspirin tozu dağıtmaktan hap formuna bastırmaktan, standartlaştırılmış tabletleri dağıtmaya geçiş yapmaktı. Bayer çapraz logo. 1903 yılında şirket, fabrikada dönüştürülmüş bir Amerikan yan kuruluşu kurdu. Rensselaer, New York Amerikan pazarı için ödeme yapmadan Aspirin üretmek ithalat vergileri. Bayer ayrıca en korkunç patent ihlal edenleri ve kaçakçıları dava etti. Şirketin Aspirin satışlarını sürdürme girişimleri, pis gazetecilerin eleştirilerine neden oldu ve Amerikan Tabipler Birliği özellikle 1906'dan sonra Saf Gıda ve İlaç Yasası ticari markalı ilaçların listede yer almasını engelleyen Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi; Bayer, doktorları Aspirin dışında herhangi bir şeye atıfta bulunmaktan caydırmak için ASA'yı kasıtlı olarak kıvrılmış bir jenerik adla (salisilik asidin monoasetik asit esteri) listeledi.[2]:88–96[5]:28–31

Birinci Dünya Savaşı ve Bayer

Salgınıyla birinci Dünya Savaşı 1914'te Bayer, tüm büyük pazarlarında yerel ASA üreticilerinin yanı sıra diğer Alman ilaç firmaları (özellikle Heyden ve Hoechst ). İngiliz pazarı hemen Alman şirketleri, ancak İngiliz üretimi talebi karşılayamadı - özellikle fenol ASA sentezi için gerekli olan ve büyük ölçüde patlayıcı üretimi için kullanılan malzemeler. 5 Şubat 1915'te, Bayer'in Birleşik Krallık ticari markaları, herhangi bir şirketin bu terimi kullanabilmesi için geçersiz kılınmıştır. aspirin. Avustralya pazarı, AsproNicholas-Aspirin'in yapımcıları kısa ömürlü kaybettikten sonra özel hak için aspirin orada isim. Amerika Birleşik Devletleri'nde Bayer hala Alman kontrolü altındaydı - savaş, Amerikan Bayer fabrikası ile Alman Bayer genel merkezi arasındaki bağlantıları bozdu - ancak fenol kıtlığı, aspirin üretimini bir damlama noktasına ve ithalatı düşürmekle tehdit etti. Atlantik Okyanusu tarafından engellendi Kraliyet Donanması.[2]:97–110

Büyük Fenol Grafiği

Ana makale: Büyük Fenol Grafiği
15 Ağustos 1915 tarihli New York Dünyası Büyük Fenol Komplosu ve diğer gizli Alman yanlısı faaliyetlerin haberini verdi. Johann Heinrich von Bernstorff ve Heinrich Alberts.

Aspirin üretimi için fenolü güvence altına almak ve aynı zamanda dolaylı olarak Alman savaş çabalarına yardımcı olmak için, Birleşik Devletler'deki Alman ajanlar, Büyük Fenol Grafiği. 1915'e gelindiğinde, fenol fiyatı, Bayer'in aspirin fabrikasının üretimi büyük ölçüde düşürmek zorunda kaldığı noktaya yükseldi. Bu özellikle sorunluydu çünkü Bayer yeni bir markalaşma Amerika Birleşik Devletleri'nde aspirin patentinin sona ermesinin hazırlanmasında strateji. Thomas Edison, üretmek için fenole ihtiyaç duyan fonograf kayıtlar da arz sorunları yaşıyordu; yanıt olarak, günde on iki ton pompalama kapasitesine sahip bir fenol fabrikası kurdu. Edison'un aşırı fenolü, trinitrofenol üretim.[5]:39–41[2]:109–113

Amerika Birleşik Devletleri Nisan 1917'ye kadar resmi olarak tarafsız kalsa da, müttefiklere ticaret yoluyla giderek daha fazla destek veriyordu. Buna karşı koymak için Alman büyükelçisi Johann Heinrich von Bernstorff ve İçişleri Bakanlığı yetkilisi Heinrich Albert Amerikan endüstrisinin altını oymak ve Almanya için halk desteğini sürdürmekle görevlendirildi. Temsilcilerinden biri eski bir Bayer çalışanı olan Hugo Schweitzer'di.[5]:38–39 Schweitzer, Edison'un tüm fazla fenolünü satın almak için Kimyasal Değişim Derneği adlı bir paravan şirket için bir sözleşme yaptı. Fenolün çoğu, Alman'a ait Chemische Fabrik von Heyden'in Amerikan yan kuruluşuna gidecekti; Heyden, Bayer'in aspirin üretimi için salisilik asit tedarikçisiydi. Temmuz 1915'e gelindiğinde, Edison'un tesisleri günde yaklaşık üç ton fenolü Schweitzer'e satıyordu; Heyden'in salisilik asit üretimi kısa süre sonra tekrar devreye girdi ve sırayla Bayer'in aspirin fabrikası da çalışıyordu.[5]:40–41

Arsa sadece birkaç ay sürdü. 24 Temmuz 1915'te, Heinrich Albert'in fenol olay örgüsüyle ilgili ayrıntıları içeren evrak çantası bir Gizli servis ajan. Faaliyetler yasadışı olmamasına rağmen - Amerika Birleşik Devletleri hala resmi olarak tarafsız olduğu ve hala Almanya ile ticaret yaptığı için - belgeler kısa süre sonra New York Dünyası, Alman karşıtı bir gazete. Dünya yayınladı maruz bırakmak 15 Ağustos 1915.[5]:41–42 Kamuoyu baskısı kısa süre sonra Schweitzer ve Edison'u fenol anlaşmasını sona erdirmeye zorladı - utanan Edison daha sonra aşırı fenolünü ABD ordusuna gönderiyordu - ancak o zamana kadar anlaşma komplocuları iki milyon doların üzerinde netleştirdi ve zaten yeterli fenol vardı. Bayer'in Aspirin fabrikası çalışıyor. Ancak, şirketin aspirin ile Bayer markası arasındaki bağı güvence altına almak için bir reklam kampanyası başlatmaya hazırlandığı sırada Bayer'in itibarı büyük bir darbe aldı.[2]:113–114

Bayer yabancı hisselerini kaybetti

Bayer, 1915'ten başlayarak bir dizi paravan şirketler ABD'nin savaşa girmesi durumunda Amerikan varlıklarının kontrolünü kaybetme olasılığından korunmak ve Bayer'in diğer pazarlara girmesine izin vermek için (örneğin, ordu üniformaları) ABD'deki yan kuruluşlar. ABD, Nisan 1917'de Almanya'ya savaş ilan ettikten sonra, yabancı mülk sorumlusu A. Mitchell Palmer Almanlara ait işletmeleri araştırmaya başladı ve kısa süre sonra dikkatini Bayer'e çevirdi. Tüm karları ve varlıkları hükümete teslim etmek zorunda kalmamak için Bayer'in yönetimi hisseyi, nominal olarak Amerikalılara ait olan ancak Alman-Amerikan Bayer liderlerinin kontrolünde olan yeni bir şirkete kaydırdı. Ancak Palmer kısa süre sonra bu planı ortaya çıkardı ve Bayer'in tüm Amerikan holdinglerini ele geçirdi. Sonra Düşman Yasası ile Ticaret bu holdinglerin satışına izin verecek şekilde değiştirildi, hükümet Rensselaer fabrikasını ve Bayer marka adı ve Bayer çapraz logosu dahil olmak üzere tüm Bayer'in Amerikan patentlerini ve ticari markalarını açık artırmaya çıkardı. Bir patent ilaç şirketi tarafından satın alındı, Sterling Ürünleri A.Ş..[5]:42–49 Bayer Aspirin hakları ve ABD'nin Bayer adı ve ticari markalarına ilişkin hakları 1994 yılında 1 milyar ABD doları karşılığında Bayer AG'ye geri satıldı.[1]

Savaşlar arası yıllar

Bayer, aspirin patentinin sona ermesinden hemen önce Amerikalı tüketicilere doğrudan reklam vermeye başladı. Bu reklam New York Times, 19 Şubat 1917, Bayer'i Amerikan pazarında yasal rekabet beklentisiyle "Tek Gerçek Aspirin" olarak vurgular.

Ölümcüllerin gelişiyle İspanyol gribi 1918'de pandemik olan aspirin, adı ne olursa olsun, zamanın farmakopesindeki en güçlü ve etkili ilaçlardan biri olarak ün kazandı. Ateş düşürücü özellikleri, birçok hasta hastaya enfeksiyonla savaşacak kadar güç verdi ve irili ufaklı aspirin şirketleri, talebi karşılayacak kadar aspirin üretip satın alabildiklerinde doktorların ve halkın sadakatini kazandı. Buna rağmen, bazı insanlar Almanların İspanyol gribini Bayer aspirin, pandemiye bir savaş taktiği olarak neden oluyor.[2]:136–142

1918 Nisan'ından itibaren Bayer Aspirin için gazete ilanı. Aspirin patentinin süresi dolmuştu, Bayer, reklamın altında görülen Aspirin ticari markasını ve savaş bonoları satın almak için "vatansever" bir sloganı hâlâ kontrol ediyordu. Ayrıca New York Eyaletindeki fabrikayı gösterir.

ABD ASA patentinin süresi 1917'de doldu, ancak Sterling aspirin İlaç için yaygın olarak kullanılan tek terim olan ticari marka. 1920'de Birleşik İlaç Şirketi meydan okudu Aspirin ABD'de halka açık satış için resmi olarak jenerik hale gelen ticari marka (toptancılara ve eczacılara satıldığında ticari marka olarak kalmasına rağmen). İspanyol gribinin ardından hızla artan taleple birlikte, kısa süre sonra Amerika Birleşik Devletleri'nde yüzlerce "aspirin" markası satışa çıktı.[2]:151–152

Bayer'in tüm ABD fikri mülkiyetiyle donatılmış olan Sterling Ürünleri, jenerik ASA'lar devralmadan önce, yeni markasından olabildiğince çabuk yararlanmaya çalıştı. Bununla birlikte, aspirin ve diğer Bayer ilaçlarını yapmak için Rensselaer fabrikasını işletmek için Alman uzmanlığı olmadan, yalnızca sınırlı bir aspirin tedarikine sahipti ve diğer şirketlerle rekabetle karşı karşıya kalıyorlardı. Sterling başkanı William E. Weiss, Bayer aspirini satmanın yanı sıra yurtdışında da Alman Bayer ile rekabet etme hedefine sahipti. Kayıplardan yararlanmak Farbenfabriken Bayer (Alman Bayer şirketi), onarım hükümleri of Versay antlaşması Weiss, ilaçların üretiminde teknik yardım karşılığında Amerika, Avustralya, Güney Afrika ve Büyük Britanya'da çoğu Bayer ilacının karlarını paylaşmak için Carl Duisberg ile bir anlaşma yaptı.[2]:144–150

Sterling, Bayer'in Kanada'daki varlıklarını ve Kanada'da hala geçerli olan Aspirin ticari markasının mülkiyetini de devraldı.[27] ve dünyanın çoğu.[28] Bayer satın aldı Sterling Winthrop 1994'te Bayer adının ve Bayer çapraz ticari markasının ABD ve Kanada'da mülkiyetini ve Aspirin ticari markasının Kanada'da mülkiyetini geri kazandı.

Pazarın çeşitlendirilmesi

Aspro ambalaj 1931

I.Dünya Savaşı ile Dünya Savaşı II birçok yeni aspirin markası ve aspirin bazlı ürün pazara girdi. Avustralya şirketi Nicholas Proprietary Limited, saldırgan Pazarlama stratejileri George Davies'in Aspro Avustralya, Yeni Zelanda ve Birleşik Krallık'ta özellikle güçlü bir küresel marka haline geldi.[2]:153–161 Gibi Amerikan markaları Burton Aspirini, Molloy'un Aspirini, Cal-Aspirin ve Aziz Joseph Aspirin Amerikan Bayer ile rekabet etmeye çalışırken, Cafaspirin (aspirin ile kafein ) ve Alka-Seltzer (çözünür bir aspirin karışımı ve bikarbonat soda ) aspirini yeni kullanımlar için kullanın.[2]:161–162 1925'te Alman Bayer, IG Farben, eski boya şirketlerinin bir holdingi; IG Farben'in markaları Aspirin ve Latin Amerika, kafeinli Kafiaspirina (Sterling Products ile birlikte yönetilen), daha ucuz aspirinler ile rekabet etti. Cin.[5]:78,90

Yeni ilaçlardan rekabet

II.Dünya Savaşı'ndan sonra IG Farben konglomera, ana rolü nedeniyle dağıldı Nazi Rejim, Sterling Products, diğer yarısına zaten sahip olduğu İngiliz Bayer yan kuruluşu Bayer Ltd'nin yarısını satın aldı. Ancak, Bayer Aspirin İngiltere aspirin pazarının yalnızca küçük bir bölümünü oluşturdu. Aspro, Disprin (çözünür bir aspirin ilacı) ve diğer markalar. Bayer Ltd, daha etkili rekabet edebilmek için yeni ağrı kesiciler aramaya başladı. Esas olarak aspirin kullanan birkaç orta derecede başarılı bileşik ilaçtan sonra (Anadin ve Excedrin), Bayer Ltd'nin yöneticisi Laurie Spalton, 1946'da Yale'deki bilim adamlarının asetanilidin metabolik olarak aktif türevi olduğunu buldukları bir maddenin araştırılmasını emretti: parasetamol: asetaminofen. Bayer Ltd, klinik denemelerden sonra, asetaminofen'i Panadol 1956'da.[2]:205–207

Ancak Sterling Ürünleri pazarlamadı Panadol Amerika Birleşik Devletleri veya diğer ülkelerde Bayer Aspirin hala aspirin pazarına hakim oldu. Diğer firmalar, en önemlisi, asetaminofen ilaçları satmaya başladılar. McNeil Laboratuvarları sıvı ile Tylenol 1955'te ve Tylenol 1958'de haplar. 1967'de, Tylenol reçetesiz temin edilebilirdi. Mide tahrişine neden olmadığı için, asetaminofen, aspirinin satışlarının çoğunu hızla değiştirdi. Başka bir analjezik, anti-enflamatuar ilaç 1962'de piyasaya sürüldü: ibuprofen (olarak satılır Brufen Birleşik Krallık'ta ve Motrin ABD'de.). 1970'lere gelindiğinde, aspirin ağrı kesici pazarının nispeten küçük bir kısmına sahipti ve 1980'lerde ibuprofen reçetesiz satıldığında satışlar daha da azaldı.[2]:212–217

Ayrıca 1980'lerin başlarında, bazı araştırmalar çocukların aspirin tüketimi ile reye Sendromu potansiyel olarak ölümcül bir hastalık. 1986'da ABD Gıda ve İlaç İdaresi gereklidir uyarı etiketleri tüm aspirin üzerinde, satışları daha da bastırıyor. Yapımcıları Tylenol ayrıca aleyhine dava açtı Anacin aspirin yapıcı Amerikan Ev Ürünleri 1986'dan önce uyarı etiketlerinin eklenmemesinin haksız yere engel olduğunu iddia ederek Tylenol satış, ancak bu takım sonunda reddedildi.[5]:228–229

Aspirinin nasıl çalıştığını araştırmak

Ayrıca bakınız: Aspirinin etki mekanizması

Aspirinin analjezik, antiinflamatuar ve ateş düşürücü özellikleri, ilacın yirminci yüzyılın başlarından ortalarına kadar olan altın çağında bilinmiyordu; İlacın piyasaya sürülmesinden bu yana geniş çapta kabul gören Heinrich Dreser'in açıklaması, aspirinin ağrıyı hafiflettiğiydi. Merkezi sinir sistemi. 1958'de, ilaç şirketinin Londra laboratuvarında biyokimyacı olan Harry Collier Parke-Davis, arasındaki ilişkiyi araştırmaya başladı kininler ve aspirinin etkileri. Üzerinde yapılan testlerde kobaylar Collier, önceden verildiğinde aspirinin, bronkokonstriksiyon etkileri Bradikinin. Gine domuzlarını kestiğini buldu. vagus siniri bradikininin etkisini etkilemedi veya aspirinin inhibe edici etkisi - aspirinin merkezi sinir sistemi yerine lokal olarak ağrı ve iltihapla savaşmak için çalıştığının kanıtı. 1963'te Collier, Londra Üniversitesi farmakoloji yüksek lisans öğrencisi Priscilla Piper, aspirinin etkilerinin kesin mekanizmasını belirlemek için. Bununla birlikte, canlı araştırma hayvanlarında kesin biyokimyasal gidişatı tespit etmek zordu ve laboratuvar ortamında Çıkarılan hayvan dokuları üzerindeki testler gibi davranmadı in vivo testleri.[2]:223–226

Beş yıllık işbirliğinden sonra Collier, Piper'ın farmakologla çalışmasını sağladı John Vane -de İngiltere Kraliyet Cerrahlar Koleji, Vane'in yenisini öğrenmek için bioassay olası bir çözüm gibi görünen yöntemler laboratuvar ortamında başarısızlıkları test etmek. Vane ve Piper, biyokimyasal çağlayan ile ilişkili anafilaktik şok (kobay akciğerlerinden elde edilen ekstraktlarda, tavşan aortlar ). Aspirinin, tavşan dokusunun kasılmasına neden olan bir kimyasal olan kobay akciğerleri tarafından üretilen tanımlanamayan bir kimyasalın salınmasını engellediğini buldular. 1971'de, Vane kimyasalı (buna "tavşan-aort kasılma maddesi" veya RCS adını verdiler) prostaglandin. 23 Haziran 1971 tarihli bir gazetede Doğa, Vane ve Piper, aspirin ve benzeri ilaçların ( steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar veya NSAID'ler) prostaglandinlerin üretimini bloke ederek çalıştı. Daha sonraki araştırmalar, aspirin gibi NSAID'lerin inhibe ederek çalıştığını gösterdi. siklooksijenaz dönüşümden sorumlu enzim arakidonik asit prostaglandin içine.[2]:226–231

Kalp ilacı olarak canlanma

Aspirinin etkileri kanın pıhtılaşması (bir antiplatelet ajan ) ilk olarak 1950'de Lawrence Craven. Craven, bir aile doktoru California'da yönetmenlik yapıyordu bademcik ameliyatı hastalar çiğnemek Aspergum, aspirin-bağcıklı sakız. Alışılmadık sayıda hastanın şiddetli kanama nedeniyle hastaneye yatırılması gerektiğini ve bu hastaların çok yüksek miktarlarda Aspergum kullandığını buldu. Craven, tüm hastalarına günlük aspirin önermeye başladı ve aspirin rejimini izleyen hastaların (yaklaşık 8.000 kişi) hiçbir belirtisi olmadığını iddia etti. tromboz. Bununla birlikte, Craven'in çalışmaları tıp camiası tarafından ciddiye alınmadı, çünkü o bir plasebo -kontrollü okudu ve sadece belirsiz dergilerde yayınladı.[2]:237–239 [29]

Tıp araştırmacısı Harvey Weiss, aspirinin pıhtılaşma hastalıklarını (kalp krizi ve felç gibi) önlemek için kullanılması fikri 1960'larda yeniden canlandı. kan trombositleri (ve diğer potansiyel antiplatelet ilaçların aksine, aspirin düşük toksisiteye sahipti). Tıbbi Araştırma Konseyi hematolog John O'Brien, Weiss'in bulgusunu anladı ve 1963'te epidemiyolog Peter Elwood ile aspirinin anti-tromboz ilaç potansiyeli üzerinde çalışmaya başladı. Elwood, kalp krizi için koruyucu bir ilaç olarak geniş çaplı bir aspirin denemesine başladı. Nicholas Laboratuvarları aspirin tabletleri sağlamayı kabul etti ve Elwood, kalp krizi geçirenleri bir çift ​​kör kontrollü çalışma - kalp krizinden kurtulanların ikinci bir atak geçirme olasılığı istatistiksel olarak daha yüksekti, bu da aspirinin kalp krizi üzerinde bir etkisi olup olmadığını güvenilir bir şekilde tespit etmek için gereken hasta sayısını büyük ölçüde azalttı. Çalışma Şubat 1971'de başladı, ancak araştırmacılar kısa süre sonra Amerikalı epidemiyolog tarafından yapılan bir araştırmada çift körlüğü kırmak zorunda kaldı. Hershel Jick aspirinin kalp krizlerini önlediğini, ancak kalp krizlerinin daha ölümcül olduğunu öne sürdü.[30] Jick, hastanesine kalp krizi nedeniyle aspirin kullanmayanlara göre daha az aspirin alan kişinin kabul edildiğini bulmuştu ve olası bir açıklama, aspirinin kalp krizi geçirenlerin hastaneye ulaşmadan ölmesine neden olmasıydı; Elwood'un ilk sonuçları bu açıklamayı geçersiz kıldı. Elwood davası 1973'te sona erdiğinde, mütevazı bir durum gösterdi, ancak istatistiksel olarak anlamlı aspirin alan grupta kalp krizlerinde azalma.[2]:239–246

Sonraki birkaç çalışma, aspirinin bir kalp ilacı olarak etkinliğini daha sağlam bir zemine oturtdu, ancak kanıtlar tartışılmaz değildi. Bununla birlikte, 1980'lerin ortalarında, nispeten yeni bir teknikle meta-analiz, istatistikçi Richard Peto ABD FDA'sını ve tıp camiasının çoğunu, aspirin çalışmalarının toplu olarak, aspirinin etkinliğini göreceli bir kesinlikle gösterdiğine ikna etti.[2]:247–257 1980'lerin sonunda, aspirin yaygın olarak kalp krizi için önleyici bir ilaç olarak kullanıldı ve ABD'de en çok satan analjezik olarak eski konumuna geri döndü.[2]:267–269

2018'de, üç büyük klinik araştırma bu geleneksel bilgelik konusunda şüphe uyandırdı, birkaç fayda ve günlük aspirin kullanımıyla ilişkili tutarlı kanama riskleri buldu. Birlikte ele alındığında bulgular, Amerikan kalp derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2019'un başlarında klinik uygulama kılavuzlarını değiştirmek, 70 yaşın üzerindeki kişilerde veya mevcut kardiyovasküler hastalığı olmayanlarda kanama riski yüksek olan kişilerde rutin aspirin kullanımına karşı tavsiyede bulunmak.[31]

Referanslar

  1. ^ a b c d e Mehta A. "Aspirin". Kimya ve Mühendislik Haberleri. Alındı 13 Ağustos 2007.
  2. ^ a b c d e f g h ben j k l m n Ö p q r s t sen v w x y z aa ab AC reklam ae af ag Ah ai aj ak al am bir ao Jeffreys D (2008). Aspirin: Harika Bir İlacın Olağanüstü Hikayesi. Kimyasal Miras Vakfı. ISBN  978-1-59691-816-0.
  3. ^ a b c d e Goldberg DR (Yaz 2009). "Aspirin: Yüzyılın Başlangıcı Mucize İlacı". Chemical Heritage Dergisi. 27 (2): 26–30. Alındı 24 Mart 2018.
  4. ^ Bellis M (Kasım 2019). "Aspirinin Tarihi".
  5. ^ a b c d e f g h ben j k l m Mann CC, Plummer ML (1991). Aspirin Savaşları: Para, İlaç ve 100 Yıllık Aşırı Rekabet. New York: Alfred A. Knopf. ISBN  978-0-394-57894-1.
  6. ^ Nunn JF (1996). "Bölüm 7: Eski Mısır tıbbı". Londra Tıp Derneği'nin İşlemleri. Oklahoma Üniversitesi Yayınları. 113: 57–68. ISBN  978-0-8061-2831-3. PMID  10326089.
  7. ^ a b c d e f Jones A (2015). Kimya: Tıp ve Sağlık Bilimlerine Giriş. John Wiley & Sons. s. 5–9. ISBN  978-0-470-09290-3.
  8. ^ Taş E (1763). "Ağacın tedavisindeki söğüt kabuğunun başarısının bir açıklaması". Londra Kraliyet Cemiyeti'nin Felsefi İşlemleri. Royal Society Yayınları. 53: 195–200.
  9. ^ Buchner A (1828). "Ueber das Rigatellische Fiebermittel und über eine in der Weidenrinde entdeckte alcaloidische Substanz" [Rigatelli'nin ateş düşürücü maddesi [yani ateş düşürücü ilaç] ve söğüt kabuğunda bulunan alkaloid madde üzerinde]. Repertorium für die Pharmacie (Almanca'da). 29: 405–420.
  10. ^ Leroux H (1830). "Metoire relatif à l'analyse de l'écorce de saule et à la découverte d'un principe immédiat propre à remplacer le sulfate de quinine" [Söğüt kabuğunun analizi ve hemen kinin sülfatın yerini alması muhtemel bir maddenin keşfiyle ilgili anı]. Journal de chimie médicale, de Pharmacie et de toxicologie (Fransızcada). 6: 340–342.
  11. ^ Pagenstecher F (1834). "Ueber das destillirte Wasser und Oel der Blüthen von Spiraea Ulmaria" [Damıtılmış su ve çiçeklerinin yağında Spiraea ulmaria]. Repertorium für die Pharmacie (Almanca'da). 49: 337–367. Yazarın tam adı Johann Samuel Friedrich Pagenstecher'dir (1783–1856).
  12. ^ Maruri-López I, Aviles-Baltazar NY, Buchala A, Serrano M (16 Nisan 2019). "Fitohormon Salisilik Asidin İçi ve Hücre Dışı Yolculuğu". Bitki Biliminde Sınırlar. 10: 423. doi:10.3389 / fpls.2019.00423. PMC  6477076. PMID  31057566.
  13. ^ Piria M (1838). "Sur de neuveaux produits extraits de la salicine" [On new products extracted from salicine]. Comptes rendus (Fransızcada). 6: 620–624. On page 622, Piria mentions "Hydrure de salicyle" (hydrogen salicylate, i.e., salicylic acid).
  14. ^ Marson P, Pasero G (2006). "[The Italian contributions to the history of salicylates]". Reumatismo. 58 (1): 66–75. doi:10.4081/reumatismo.2006.66. PMID  16639491.
  15. ^ Löwig C, Weidmann S (1839). "Beiträge zur organischen Chemie" [Contributions to organic chemistry]. Annalen der Physik und Chemie (Almanca'da). 46: 45–91. From page 82: Bis jetzt ist nur eine organische Verbindung bekannt, welche mit der Spiräasäure verglichen werden kann; diese ist der Salicylwasserstoff von Piria (Compt. parçalamak VI, s. 620)." (Until now only one organic compound is known, which can be compared with Spiraea acid [i.e., salicylic acid]; this is the hydrogen salicylate of Piria (Compt. parçalamak VI, s. 620).)
  16. ^ a b Sneader W (2000). "Aspirinin keşfi: yeniden değerlendirme". BMJ. 321 (7276): 1591–4. doi:10.1136 / bmj.321.7276.1591. PMC  1119266. PMID  11124191.
  17. ^ a b c Lafont O (1996). "[Clarification on publications concerning the synthesis of acetylsalicylic acid]" [Clarification on publications concerning the synthesis of acetylsalicylic acid]. Revue d'Histoire de la Pharmacie (Submitted manuscript) (in French). 43 (310): 269–73. doi:10.3406/pharm.1996.4350. PMID  11624864.
  18. ^ a b Gerhardt C (1853). "Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren". Annalen der Chemie ve Pharmacie (Almanca'da). 87: 149–179. doi:10.1002/jlac.18530870107. ve Gerhardt C (1853). "[Recherches sur les acides organiques anhydrides] (Research on organic acid anhydrides)". Annales de Chimie ve Physique (Almanca'da). 37: 285–342. doi:10.1002/jlac.18530870107.
  19. ^ von Gilm H (1859). "Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsäure". Annalen der Chemie ve Pharmacie (Almanca'da). 112 (2): 180–185. doi:10.1002/jlac.18591120207.
  20. ^ Schröder A, Prinzhorn A, Kraut K (1869). "Uber Salicylverbindungen". Annalen der Chemie ve Pharmacie (Almanca'da). 150 (1): 1–20. doi:10.1002/jlac.18691500102.
  21. ^ Wood JN (April 2015). "From plant extract to molecular panacea: a commentary on Stone (1763) 'An account of the success of the bark of the willow in the cure of the agues'". Londra Kraliyet Cemiyeti'nin Felsefi İşlemleri. Seri B, Biyolojik Bilimler. 370 (1666): 20140317. doi:10.1098/rstb.2014.0317. PMC  4360122. PMID  25750237.
  22. ^ Andermann AA (1996). "Physicians, Fads, and Pharmaceuticals: A History of Aspirin". McGill Tıp Dergisi. 2 (2). Arşivlenen orijinal 18 Nisan 2008.
  23. ^ "Felix Hoffmann – Personalities of Bayer's History". Bayer. Arşivlenen orijinal 16 Kasım 2016.
  24. ^ Sneader W (16 March 2001). "Re: Aspirin history: Is there a need for a reappraisal ?". BMJ.
  25. ^ "Bayer AG: Zum Vortrag von Dr. Walter Sneader über die Entwicklung der Acetylsalicylsäure" (Almanca'da). Arşivlenen orijinal on 14 July 2007. Alındı 10 Mart 2009.
  26. ^ "Bayer patents aspirin". Tarih kanalı. Alındı 5 Mart 2011.
  27. ^ Kiefer JP (August 1981). "Aspirin: a trademark". Kanadalı Aile Hekimi. 27: 1202. PMC  2306102. PMID  21289783.
  28. ^ "Aspirin Brand or Aspirin Tablets? Avoiding the "Genericide" Headache in the United States". Arşivlenen orijinal 30 Mayıs 2008. Alındı 13 Kasım 2008.
  29. ^ Miner J, Hoffhines A (2007). "The discovery of aspirin's antithrombotic effects". Texas Heart Institute Dergisi. 34 (2): 179–86. PMC  1894700. PMID  17622365.
  30. ^ Sundberg RJ (2017). The Chemical Century: Molecular Manipulation and Its Impact on the 20th Century. CRC. s. 491. ISBN  978-1-315-34203-0.
  31. ^ "Widespread aspirin use despite few benefits, high risks.", Beth Israel Deaconess Medical Center. ScienceDaily, 22 July 2019.

daha fazla okuma

  • Sheldon P (2007). The Fall and Rise of Aspirin the Wonder Drug. Studley, Brewin Books. ISBN  978-1-85858-281-8.

Dış bağlantılar