Bulaşıcı tolerans - Infectious tolerance

Bulaşıcı tolerans tolerans indükleyici bir durumun bir hücre popülasyonundan diğerine aktarıldığı bir fenomeni ifade eden bir terimdir. Birçok şekilde indüklenebilir; genellikle yapay olarak indüklense de, doğaldır in vivo süreç.[1] Bir dizi araştırma, bu fenomeni transplantasyon immünolojisinde kullanan bir stratejinin geliştirilmesi ile ilgilidir. Amaç, uzun vadeli tolerans sağlamaktır. nakil kısa süreli terapi yoluyla.[2]

Tarih

"Bulaşıcı tolerans" terimi ilk olarak 1970 yılında Gershon ve Kondo tarafından kullanılmıştır.[3] saf lenfosit popülasyonlarının düzenleyici işlevi olan hücreler tarafından bastırılması ve bir tepkisizlik durumunu bir hayvandan diğerine aktarma yeteneği için.[4] Gershon ve Kondo, T hücrelerinin bağışıklık tepkilerini sadece büyütmekle kalmayıp aynı zamanda azaltabileceğini de keşfetti.[5] Bu aşağı regülasyona neden olan T hücre popülasyonu, baskılayıcı T hücreleri olarak adlandırıldı ve sonraki yıllarda yoğun bir şekilde çalışıldı (günümüzde bunlara düzenleyici T hücreleri ve yine araştırma için çok çekicidir).[6] 1970'lerdeki bu ve diğer araştırmalar, bağışıklık düzenlemesinin daha karmaşık olduğunu gösterdi, ne yazık ki bu deneyler, metodolojik zorluklar net kanıtları engellediği için büyük ölçüde göz ardı edildi. Daha sonra geliştirilen yeni tolerojenik stratejiler, T hücresi aracılı bastırma fenomenini, özellikle tükenmeyen anti-CD4 monoklonal antikorlarının kullanımını yeniden değerlendirmek için güçlü kanıtlar sağlamış ve bu durumların hiçbirinin timüs ne de klonal silme tolerans sağlamak için gereklidir.[7] 1989'da CD4 + popülasyonlarında T hücresi kor reseptörlerini bloke eden antikorlar kullanılarak yetişkin farelerde deri greftlerine klasik transplantasyon toleransı başarıyla sağlandı.[8] Daha sonra monoklonal antikorların etkisinin düzenleyici T lenfositlerinin oluşumu olduğu gösterilmiştir.[9] Diğer alıcılara tolerans transferinin daha fazla manipülasyon olmaksızın yapılabileceği ve bu tolerans transferinin sadece CD4 + T lenfositlerine bağlı olduğu gösterilmiştir.[10] İkinci nesil tolerans, CD4 veya CD8'e karşı herhangi bir monoklonal antikorun yokluğunda ortaya çıktığı için, muhtemelen bir kez başlatıldığında kendi kendine devam eden bağışıklık sisteminin doğal bir tepkisini temsil eder. Bu, donör antijenleri mevcut olduğu sürece, bir kez indüklenen uzun süreli tolerans sağlar.[11]

Mekanizmalar

Treg aşılanmış dokuya göç eder. Aktive edilmiş Treg, iltihaplı dokular tarafından salınan ATP'yi CD39 ve CD73 ektoenzimleri yoluyla adenozine dönüştürür. Yerel adenosin başlangıçtaki "ayrıcalıklı" mikro ortama katkıda bulunabilir. Treg ayrıca dendritik hücrelerin (DC) olgunlaşmasını ve göçünü inhibe eden TGF-ve IL-10'u da salgılar. Bu "hizmet dışı bırakılmış" DC, esansiyel amino asitlerin (EAA) tükenmesi için katabolik enzimler salgılayabilir ve bu nedenle efektör T hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir. Dahası, "ayrıcalıklı" dokular, Th1 ve Th17 gibi efektör T hücreleri tarafından ifade edilen TIM-3'e bağlanan pro-apoptotik galektin-9 salabilir. Bu, immünosupresif mikro ortamı daha da güçlendirir. Greft içindeki bu bileşenlerin her biri, yerel anti-enflamatuar durumu daha da güçlendirebilir, böylece bu alana göç eden herhangi bir saf T hücresi, bulaşıcı tolerans yoluyla indüklenmiş Treg'e (iTreg) dönüştürülür. İTreg daha sonra "ayrıcalıklı" mikro ortamda bağışıklığı genişletir ve daha da bastırır.

Toleranslı bir durum sırasında, potansiyel efektör hücreler kalır, ancak indüklenmiş antijene özgü CD4 + tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. düzenleyici T hücreleri (iTregs). Pek çok iTregs alt kümesi bu işlemde rol oynar, ancak CD4+CD25+FoxP3+ Treg'ler, baskılayıcı sitokinlerin salgılanmasıyla geleneksel T hücrelerini doğrudan iTreglere dönüştürme becerisine sahip oldukları için önemli bir rol oynarlar. TGF-β, IL-10 veya IL-35 veya dolaylı olarak dendritik hücreler (DC'ler).[12] IL-10 üretimi, Tr1 adı verilen başka bir düzenleyici T hücresi popülasyonunun oluşumunu indükler. Tr1 hücreleri bağımlıdır IL-10 ve TGF-β Treg'ler gibi, ancak Foxp3'ün ifadesinden yoksun olmaları nedeniyle onlardan farklıdır.[13] Yüksek IL-10 üretimi, Tr1 hücrelerinin kendileri için karakteristiktir ve ayrıca TGF-β.[14] IL-10 varlığında ayrıca tolerojenik indüklenebilir DC'ler IL-10 üretimi de Trl oluşumu için önemli olan monositlerden.[15] Bu etkileşimler, temel amino asitleri katabolize eden IDO (indolamin 2,3-dioksijenaz) gibi enzimlerin üretimine yol açar. Diğer sinyallerle birlikte esansiyel amino asitlerin eksik olduğu bu mikro ortam, mTOR (Rapamisinin memeli hedefi ) özellikle ile sinerji içinde olan inhibisyon TGF-β, yeni FoxP3'ün (forkhead box protein 3 ) Treg'leri ifade eder.[16]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Cobbold, S .; Waldmann, H. (Ekim 1998). "Bulaşıcı tolerans". İmmünolojide Güncel Görüş. 10 (5): 518–524. doi:10.1016 / S0952-7915 (98) 80217-3. ISSN  0952-7915. PMID  9794831.
  2. ^ Kendal, Adrian R .; Waldmann, Herman (Ekim 2010). "Bulaşıcı tolerans: terapötik potansiyel". İmmünolojide Güncel Görüş. 22 (5): 560–565. doi:10.1016 / j.coi.2010.08.002. ISSN  1879-0372. PMID  20829013.
  3. ^ Gershon, R.K .; Kondo, K. (Aralık 1971). "Bulaşıcı immünolojik tolerans". İmmünoloji. 21 (6): 903–914. ISSN  0019-2805. PMC  1408252. PMID  4943147.
  4. ^ Gershon, R.K. (1975). "Baskılayıcı T hücreleri hakkında bir inceleme". Transplantasyon İncelemeleri. 26: 170–185. doi:10.1111 / j.1600-065x.1975.tb00179.x. ISSN  0082-5948. PMID  1101469.
  5. ^ Gershon, R.K .; Kondo, K. (Mayıs 1970). "Tolerans indüksiyonunda hücre etkileşimleri: timik lenfositlerin rolü". İmmünoloji. 18 (5): 723–737. ISSN  0019-2805. PMC  1455602. PMID  4911896.
  6. ^ Sakaguchi, Shimon; Wing, Kajsa; Miyara, Makoto (Kasım 2007). "Düzenleyici T hücreleri - kısa bir tarihçe ve bakış açısı". Avrupa İmmünoloji Dergisi. 37 Özel Sayı 1: S116–123. doi:10.1002 / eji.200737593. ISSN  0014-2980. PMID  17972355.
  7. ^ Qin, S. X .; Wise, M .; Cobbold, S. P .; Leong, L .; Kong, Y. C .; Parnes, J. R .; Waldmann, H. (Aralık 1990). "Periferik T hücrelerinde monoklonal antikorlarla tolerans indüksiyonu". Avrupa İmmünoloji Dergisi. 20 (12): 2737–2745. doi:10.1002 / eji.1830201231. ISSN  0014-2980. PMID  1702726.
  8. ^ Qin, S. X .; Cobbold, S .; Benjamin, R .; Waldmann, H. (1989-03-01). "Yetişkinlerde klasik transplantasyon toleransının indüksiyonu". Deneysel Tıp Dergisi. 169 (3): 779–794. doi:10.1084 / jem.169.3.779. ISSN  0022-1007. PMC  2189271. PMID  2647894.
  9. ^ Tilney, N. L .; Guttmann, R. D. (1997-10-15). "İlk iskemi / reperfüzyon hasarının nakledilen böbrek üzerindeki etkileri". Transplantasyon. 64 (7): 945–947. doi:10.1097/00007890-199710150-00001. ISSN  0041-1337. PMID  9381538.
  10. ^ Kahan, B. D. (Aralık 1993). "Transplantasyondaki immünosupresif ajanların klinik araştırmalarının rasyonel bir tasarımına doğru". İmmünolojik İncelemeler. 136: 29–49. doi:10.1111 / j.1600-065X.1993.tb00653.x. ISSN  0105-2896. PMID  8132202.
  11. ^ Qin, S .; Cobbold, S. P .; Pope, H .; Elliott, J .; Kioussis, D .; Davies, J .; Waldmann, H. (1993-02-12). ""Bulaşıcı "nakil toleransı". Bilim. 259 (5097): 974–977. Bibcode:1993Sci ... 259..974Q. doi:10.1126 / science.8094901. ISSN  0036-8075. PMID  8094901.
  12. ^ Gravano, David M .; Vignali, Dario A.A. (Haziran 2012). "İmmünopatolojiye Karşı Savaş: Düzenleyici T Hücreleri Aracılığıyla Bulaşıcı Tolerans". Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri. 69 (12): 1997–2008. doi:10.1007 / s00018-011-0907-z. ISSN  1420-682X. PMC  3353028. PMID  22205213.
  13. ^ Roncarolo, Maria Grazia; Gregori, Silvia; Battaglia, Manuela; Bacchetta, Rosa; Fleischhauer, Katharina; Levings, Megan K. (Ağustos 2006). "Kemirgenlerde ve insanlarda interlökin-10 salgılayan tip 1 düzenleyici T hücreleri". İmmünolojik İncelemeler. 212: 28–50. doi:10.1111 / j.0105-2896.2006.00420.x. ISSN  0105-2896. PMID  16903904.
  14. ^ Mekala, Divya J .; Alli, Rajshekhar S .; Geiger, Terrence L. (2005-08-16). "Deneysel alerjik ensefalomiyelitin yeniden yönlendirilmiş CD4 + CD25 + T lenfositlerle tedavisinden sonra IL-10 bağımlı enfeksiyöz tolerans". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 102 (33): 11817–11822. Bibcode:2005PNAS..10211817M. doi:10.1073 / pnas.0505445102. ISSN  0027-8424. PMC  1188008. PMID  16087867.
  15. ^ Gregori, Silvia; Tomasoni, Daniela; Pacciani, Valentina; Scirpoli, Miriam; Battaglia, Manuela; Magnani, Chiara Francesca; Hauben, Ehud; Roncarolo, Maria-Grazia (2010-08-12). "Tip 1 T düzenleyici hücrelerin (Tr1) tolerojenik DC-10 ile farklılaşması IL-10 bağımlı ILT4 / HLA-G yolunu gerektirir". Kan. 116 (6): 935–944. doi:10.1182 / kan-2009-07-234872. ISSN  1528-0020. PMID  20448110.
  16. ^ Cobbold, Stephen P .; Adams, Elizabeth; Nolan, Kathleen F .; Regateiro, Frederico S .; Waldmann, Herman (Temmuz 2010). "T hücre düzenleme mekanizmalarını birbirine bağlama: eksik halka olarak dendritik hücreler". İmmünolojik İncelemeler. 236: 203–218. doi:10.1111 / j.1600-065X.2010.00913.x. ISSN  1600-065X. PMID  20636819.