KEAP1 - KEAP1 - Wikipedia

KEAP1
Protein KEAP1 PDB 1u6d.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarKEAP1, INrf2, KLHL19, kelch, ECH ile ilişkili protein 1 gibi
Harici kimliklerOMIM: 606016 MGI: 1858732 HomoloGene: 8184 GeneCard'lar: KEAP1
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 19 (insan)
Chr.Kromozom 19 (insan)[1]
Kromozom 19 (insan)
KEAP1 için genomik konum
KEAP1 için genomik konum
Grup19p13.2Başlat10,486,125 bp[1]
Son10,503,558 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE KEAP1 202417 fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_012289
NM_203500

NM_001110305
NM_001110306
NM_001110307
NM_016679

RefSeq (protein)

NP_036421
NP_987096

NP_001103775
NP_001103776
NP_001103777
NP_057888

Konum (UCSC)Tarih 19: 10.49 - 10.5 MbChr 9: 21.23 - 21.24 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 bir protein insanlarda kodlanır Keap1 gen.[5]

Yapısı

Keap1, dört ayrı protein alanına sahiptir. N-terminal Geniş kompleks, Tramtrack ve Bric-à-Brac (BTB) alanı, stres algılamada önemli sisteinlerden biri olan Cys151 kalıntısını içerir. Araya giren bölge (IVR) alanı, stres algılama için önemli ikinci bir sistein grubu olan iki kritik sistein kalıntısı, Cys273 ve Cys288 içerir. Bir çift glisin tekrarı (DGR) ve C-terminal bölgesi (CTR) alanları, bir β pervane Keap1'in etkileşimde olduğu yapı Nrf2.

Etkileşimler

KEAP1 / NRF2 yolu, vücudun antitümör yanıtını modüle eder

Keap1'in etkileşim ile Nrf2, antioksidan cevabın ana düzenleyicisi, iyileştirilmesi için önemli oksidatif stres.[6][7][8]

Sakin koşullarda, Nrf2 Keap1'e bağlanarak sitoplazmaya demirlenir, bu da sırayla her yerde bulunma Ve müteakip proteoliz nın-nin Nrf2. Sitoplazmada Nrf2'nin bu tür sekestrasyonu ve daha fazla degradasyonu, Keap1'in baskılayıcı etkileri için mekanizmalardır. Nrf2. Keap1 yalnızca bir Tümör süpresörü gen, ama aynı zamanda metastaz baskılayıcı gen.[9]

Uyuşturucu hedefi olarak

Nrf2 aktivasyonu koordineli bir antioksidan ve antienflamatuvar yanıt ve Keap1 bastırır Nrf2 aktivasyon, Keap1 çok çekici bir ilaç hedefi haline geldi.[10][11][12][13]

Bir dizi sentetik olean triterpenoid antioksidan inflamasyon modülatörleri (AIM'ler) olarak bilinen bileşikler, Reata Pharmaceuticals, Inc. ve Keap1'in güçlü indükleyicileridir.Nrf2 yol, Keap1 bağımlı bloke Nrf2 ubikitinasyon ve stabilizasyona ve nükleer translokasyona yol açan Nrf2 ve daha sonra Nrf2 hedef genlerinin indüksiyonu.[kaynak belirtilmeli ] Bu serideki ana bileşik, bardoksolon metil (CDDO-Me veya RTA 402 olarak da bilinir), tedavi için son aşama klinik deneylerdeydi kronik böbrek hastalığı Tip 2 hastalarında (KBH) şeker hastalığı ve bu hastalarda böbrek fonksiyonunun belirteçlerini geliştirme yeteneği gösterdi.[kaynak belirtilmeli ] Ancak, 3. Aşama denemesi güvenlik endişeleri nedeniyle durduruldu.

İnsan sağlığı

Mutasyonlar KEAP1 işlev kaybına neden olan, ailevi kanserlerle bağlantılı değildir, ancak bireyleri multinodüler guatrlar. Guatr oluşumuna yol açan önerilen mekanizma, redoks Tiroid hormon ürettiğinde yaşanan stres için seçer heterozigotluk kaybı nın-nin KEAP1, guatrlara yol açar.[14]

Fotoğraf Galerisi

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000079999 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000003308 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ "Entrez Geni: KEAP1 kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1".
  6. ^ Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (Ekim 2003). "Nrf2, doğrudan bir PERK substratı ve PERK'e bağlı hücre hayatta kalmasının efektörüdür". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 23 (20): 7198–209. doi:10.1128 / mcb.23.20.7198-7209.2003. PMC  230321. PMID  14517290.
  7. ^ Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, ve diğerleri. (Eylül 2008). "NRF2'deki kanserle ilgili mutasyonlar, Keap1-Cul3 E3 ligaz tarafından tanınmasını bozar ve maligniteyi teşvik eder". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 105 (36): 13568–73. Bibcode:2008PNAS..10513568S. doi:10.1073 / pnas.0806268105. PMC  2533230. PMID  18757741.
  8. ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (Ağustos 2008). "Nrf2'nin arsenit ve monometilarsonöz asit tarafından aktivasyonu, Keap1-C151'den bağımsızdır: gelişmiş Keap1-Cul3 etkileşimi". Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji. 230 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.taap.2008.03.003. PMC  2610481. PMID  18417180.
  9. ^ Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, Jiang S, Askenazi M, Karakousi TR, ve diğerleri. (Temmuz 2019). "Nrf2 Aktivasyonu Bach1'in Bozulmasını Önleyerek Akciğer Kanseri Metastazını Teşvik Ediyor". Hücre. 178 (2): 316–329.e18. doi:10.1016 / j.cell.2019.06.003. PMC  6625921. PMID  31257023.
  10. ^ Abed DA, Goldstein M, Albanyan H, Jin H, Hu L (Temmuz 2015). "Potansiyel terapötik ve önleyici ajanlar olarak Keap1-Nrf2 protein-protein etkileşiminin doğrudan inhibitörlerinin keşfi". Acta Pharmaceutica Sinica. B. 5 (4): 285–99. doi:10.1016 / j.apsb.2015.05.008. PMC  4629420. PMID  26579458.
  11. ^ Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, You QD (Eylül 2016). "Potansiyel Önleyici ve Terapötik Hedef Olarak Keap1-Nrf2-YOLU: Bir Güncelleme". Tıbbi Araştırma İncelemeleri. 36 (5): 924–63. doi:10.1002 / med.21396. PMID  27192495. S2CID  30047975.
  12. ^ Deshmukh P, Unni S, Krishnappa G, Padmanabhan B (Şubat 2017). "Keap1-Nrf2 yolu: kanserlerde ve nörodejeneratif hastalıklarda ROS aracılı hasara karşı koymak için umut verici terapötik hedef". Biyofiziksel İncelemeler. 9 (1): 41–56. doi:10.1007 / s12551-016-0244-4. PMC  5425799. PMID  28510041.
  13. ^ Kerr F, Sofola-Adesakin O, Ivanov DK, Gatliff J, Gomez Perez-Nievas B, Bertrand HC, ve diğerleri. (Mart 2017). "Alzheimer hastalığı için potansiyel bir terapötik hedef olarak doğrudan Keap1-Nrf2 bozulması". PLOS Genetiği. 13 (3): e1006593. doi:10.1371 / journal.pgen.1006593. PMC  5333801. PMID  28253260.
  14. ^ a b c Wu WL, Papagiannakopoulos T (2020-03-09). "Kanserde KEAP1 / NRF2 Yolunun Pleiotropik Rolü". Kanser Biyolojisinin Yıllık İncelemesi. 4 (1): 413–435. doi:10.1146 / annurev-kanserbio-030518-055627. ISSN  2472-3428.

daha fazla okuma