KHDRBS1 - KHDRBS1

KHDRBS1
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarKHDRBS1, Sam68, p62, p68, KH alanı içeren, RNA bağlanması, ilişkili sinyal iletimi 1, KH RNA bağlama alanı içeren, ilişkili sinyal iletimi 1
Harici kimliklerOMIM: 602489 MGI: 893579 HomoloGene: 4781 GeneCard'lar: KHDRBS1
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 1 (insan)
Chr.Kromozom 1 (insan)[1]
Kromozom 1 (insan)
Genomic location for KHDRBS1
Genomic location for KHDRBS1
Grup1p35.2Başlat32,013,868 bp[1]
Son32,060,850 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE KHDRBS1 201488 x at fs.png

PBB GE KHDRBS1 214185 at fs.png
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

10657

20218

Topluluk

ENSG00000121774

ENSMUSG00000028790

UniProt

Q07666

Q60749

RefSeq (mRNA)

NM_001271878
NM_006559

NM_011317

RefSeq (protein)

NP_001258807
NP_006550

NP_035447

Konum (UCSC)Chr 1: 32.01 - 32.06 MbChr 4: 129.7 - 129.74 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

KH alanı içeren, RNA bağlayıcı, sinyal iletimi ile ilişkili protein 1 bir protein insanlarda kodlanır KHDRBS1 gen.[5][6]

Bu genin bir üyesini kodlar K homoloji alanı - içeren, RNA bağlayıcı, sinyal transdüksiyonu ile ilişkili protein ailesi. Kodlanan proteinin birçok işlevi olduğu ve çeşitli hücresel süreçlerde yer aldığı görülmektedir. alternatif ekleme, Hücre döngüsü düzenleme, RNA 3'-uç oluşumu, tümörijenez ve düzenlenmesi insan bağışıklık eksikliği virüsü gen ifadesi.[7]

Fonksiyon

Sam68 (68 kDa'lık Mitozda Src-İlişkili substrat) resmi olarak KHDRBS1 (KH alanı içeren, RNA bağlanması, bağlantılı sinyal iletimi 1) olarak adlandırılır. Sam68 bir KH tipi Görece yüksek afinite ile U (U / A) AA doğrudan tekrarlarını tanıyan RNA bağlayıcı protein.[8][9] Sam68 ağırlıklı olarak nükleer ve çekirdekteki ana işlevi, dahil edilen / hariç tutulanlara komşu RNA dizilerini tanıyarak alternatif eklemeyi düzenlemektir. ekson (s).

Klinik önemi

Sam68, aşağıdaki gibi süreçlerin merkezinde bulunan bir dizi genin alternatif eklenmesini etkiler. nörojenez ve adipogenez yanı sıra gibi hastalıklar omuriliğe bağlı kas atrofisi (SMA) ve kanser.

Nörogenez

Sam68'in, normal durumda yer alan mRNA'ların alternatif birleştirilmesinde yer aldığı gösterildi. nörojenez eklemeye duyarlı mikro diziler kullanarak.[10] Sam68'in SF2 / ASF'nin alternatif eklemesini düzenleyerek epitelden mezenkime geçişe katıldığı da gösterilmiştir.[11] Sam68'in aktiviteye bağlı alternatif birleştirmeyi düzenlediği gösterilmiştir. nöroksin-1 merkezi sinir sisteminde nörogelişim bozuklukları için etkileri ile.[12]

Adipogenez

Sam68, Sam68 eksik farelerde gözlemlenen zayıf fenotipe katkıda bulunan mTOR kinazın alternatif birleştirmesini etkiler.[13]

Omuriliğe bağlı kas atrofisi

Sam68, fonksiyonel olmayan bir SMN2 proteinine yol açan ekson 7'nin atlanmasını teşvik ettiğinden, Sam68'in rolü spinal musküler atrofide (SMA) daha da vurgulanmıştır.[11]

Kanser

Sam68, kanserle ilgili bir dizi genin dönüşümlü olarak birleştirilmesini düzenler.

Sam68'in dahil olduğuna dair doğrudan kanıt alternatif ekleme Ekson 5 (v5) değişkeninin dahil edilmesinin teşvik edilmesinde gösterilmiştir. CD44 hücre göç potansiyeli ile ilişkili.[14][15] CD44 ekspresyonu kanserle bağlantılı bir hücre yüzey proteinidir ve ekspresyonu, birçok tümör tipinde prognozu tahmin eder.[16][17] İçinde prostat kanseri Sam68 ayrıca karmaşık proteinlerin birleştirilmesiyle etkileşime girer KHDRBS3 (T-STAR) ve Metadherin (MTDH) aynı zamanda CD44 eklemesini de değiştirir.[17] Daha sonra, Sam68'in devrilmesinin LNCaP prostat kanseri hücrelerinin proliferasyonunu geciktirdiği gösterilmiştir.[18]

Ek olarak, Sam68, hnRNPA1 ile bağlantılı olarak, Bcl-x'in alternatif 5 'ek yerlerinin seçimini sağkalım yanlısı ve apoptotik yolları düzenler.[19]

Sam68'in RNA bağlanma aktivitesi, translasyon sonrası modifikasyonlarla düzenlenir, öyle ki Sam68'e genellikle büyüme faktörlerinden veya çözünürlüğünden gelen sinyaller veren bir STAR (RNA'nın Sinyal Transdüksiyon Aktivatörü) proteini denir. tirozin kinazlar, gibi Src aile kinazları, alternatif birleştirme gibi hücresel RNA süreçlerini düzenleme görevi görür.[20] Örneğin, ekson v5'in Sam68'e bağlı CD44 alternatif eklenmesi şu şekilde düzenlenir: ERK fosforilasyon Sam68[15] ve Bcl-x alternatif ekleme, Sam68'in p59fyn-bağımlı fosforilasyonuyla düzenlenir.[19]

Sam68 aynı zamanda Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR),[21] hepatosit büyüme faktörü (HGF) / Met reseptörü (c-Met ),[22] leptin[23] ve tümör nekroz faktörü (TNF) reseptörleri.[24] Sam68'in bu yollardaki rolü yavaş yavaş ortaya çıkarken, belirlenecek çok şey var. Sam68'in ayrıca, belirli mRNA'ların translasyonunu taşımak ve düzenlemek için işlev gördüğü plazma membranına yakın sitoplazmada yeniden lokalize olduğu gösterilmiştir.[25] ve hücre göçünü düzenler.[21]

Sam68'in kanserdeki birçok rolü Bielli tarafından gözden geçirildi. ve diğerleri.,.[26]

Gen nakavt çalışmaları

Sam68 eksikliği olan fareler, sam68 geninin eksonları 4-5'in hedeflenen kesintiye uğratılmasıyla oluşturuldu. KH alanı.[27] Heterozigot intercrosss yavrularının genotipleri, Mendel ayrımı E18.5'te. Görünür deformite olmamasına rağmen, Sam68 - / - yavrularının çoğu bilinmeyen nedenlerle doğumda öldü.[27] Sam68 +/- fareleri fenotipik olarak normaldi ve peri-natal dönemi atlatan Sam68 - / - yavruları her zaman yaşlılığa kadar yaşadı. Sam68 + / + yavrularından daha hafif olan Sam68 - / - fareleri ve manyetik rezonans görüntüleme analizi, genç Sam68 - / - farelerinin, gıda alımı benzer olmasına rağmen, yağda büyük bir azalma sergilediğini doğruladı.[13] Dahası, Sam68 - / - fareleri diyetle indüklenen obeziteye karşı korundu.[13] Sam68 eksik preadipositler (3T3-L1 hücreleri) bozulmuş adipogeneze sahipti ve Sam68 - / - fareleri WAT'tan stromal vasküler fraksiyonlarında (SVF) ~% 45 daha az yetişkin türetilmiş kök hücrelere (ADSC'ler) sahipti.[13]

Tümör oluşumu in vivo

Sam68 - / - fareleri tümör geliştirmedi ve immünolojik veya diğer önemli hastalıklar göstermedi. Ancak Sam68 - / - fareler, erkek kısırlığı nedeniyle üremede zorluk çekti[25][27] ve dişi subfertilitesi.[28] Sam68-null fareleri motor koordinasyon kusurları sergiledi ve dönen tamburdan daha düşük hızlarda ve vahşi tip kontrollere kıyasla erken düştü.[29] Sam68 - / - fareler yaşa bağlı olarak korunmaktadır osteoporoz.[27] Kullanmak meme tümörü virüsü -polioma meme tümör oluşumunun orta T antijen (MMTV-PyMT) fare modeli, azaltılmış Sam68 ekspresyonunun tümör yükünü azalttığı ve metastaz.[30] Kaplan-Meier eğrileri bir sam68 allelinin (PyMT; Sam68 +/-) kaybının, palpe edilebilen tümörlerin başlangıcında önemli bir gecikme ve tümör çokluğunda önemli bir azalma ile ilişkili olduğunu gösterdi. Bu bulgular, PyMT ile indüklenen meme tümör oluşumu için Sam68'in gerekli olduğunu göstermektedir. PyMT'den türetilen meme hücrelerinde Sam68 ekspresyonunun ortadan kaldırılması, atimik farelerde akciğer tümörü odaklarının sayısını azaltarak, Sam68'in meme tümörü metastazı için de gerekli olduğunu düşündürdü.

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000121774 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000028790 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Wong G, Muller O, Clark R, Conroy L, Moran MF, Polakis P, McCormick F (Haziran 1992). "GAP ile ilişkili tirozin fosfoprotein p62'nin moleküler klonlama ve nükleik asit bağlanma özellikleri". Hücre. 69 (3): 551–8. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90455-L. PMID  1374686.
  6. ^ Lee J, Burr JG (Ocak 2000). "Salpalpha ve Salpbeta, Sam68'in büyümeyi durduran homologları". Gen. 240 (1): 133–47. doi:10.1016 / S0378-1119 (99) 00421-7. PMID  10564820.
  7. ^ "Entrez Gene: KH alanı içeren, RNA bağlanması, sinyal iletimi ile ilişkili 1".
  8. ^ Galarneau A, Richard S (Mayıs 2009). "STAR RNA bağlayıcı proteinler GLD-1, QKI, SAM68 ve SLM-2, bipartit RNA motiflerini bağlar". BMC Mol Biol. 10 (47): 47. doi:10.1186/1471-2199-10-47. PMC  2697983. PMID  19457263.
  9. ^ Lin Q, Taylor SJ, Shalloway D (Ekim 1997). "Sam68 RNA bağlanmasının özgüllüğü ve belirleyicileri. K homoloji alanlarının biyolojik işlevi için çıkarımlar". J Biol Kimya. 272 (43): 27274–27280. doi:10.1074 / jbc.272.43.27274. PMID  9341174.
  10. ^ Chawla G, Lin CH, Han A, Shiue L, Ares MJ, Black DL (Ocak 2009). "Sam68 nörojenez sırasında alternatif olarak eklenmiş bir dizi eksonu düzenler". Mol Cell Biol. 29 (1): 201–13. doi:10.1128 / MCB.01349-08. PMC  2612485. PMID  18936165.
  11. ^ a b Pedrotti S, Bielli P, Paronetto MP, Ciccosanti F, Fimia GM, Stamm S, Manley JL, Sette C (Nisan 2010). "Ekleme düzenleyici Sam68, yeni bir eksonik splays susturucusuna bağlanır ve spinal musküler atrofide SMN2 alternatif splaysinde çalışır". EMBO J. 29 (7): 1235–47. doi:10.1038 / emboj.2010.19. PMC  2857462. PMID  20186123.
  12. ^ Iijima T, Wu K, Witte H, Hanno-Iijima Y, Glatter T, Richard S, Scheiffele P (Ara 2011). "SAM68, nöroksin-1'in nöronal aktiviteye bağlı alternatif birleştirmesini düzenler". Hücre. 147 (7): 1601–14. doi:10.1016 / j.cell.2011.11.028. PMC  3246220. PMID  22196734.
  13. ^ a b c d Huot ME, Vogel G, Zabarauskas A, Ngo CT, Coulombe-Huntington J, Majewski J, Richard S (Nisan 2012). "Sam68 STAR RNA bağlayıcı protein, adipojenez sırasında mTOR alternatif eklemeyi düzenler". Mol Hücresi. 46 (2): 187–99. doi:10.1016 / j.molcel.2012.02.007. PMID  22424772.
  14. ^ Cheng C, Sharp PA (Ocak 2006). "SRm160 ile CD44 alternatif eklemenin düzenlenmesi ve tümör hücresi istilasındaki potansiyel rolü". Mol Cell Biol. 26 (1): 362–70. doi:10.1128 / MCB.26.1.362-370.2006. PMC  1317625. PMID  16354706.
  15. ^ a b Madde N, Herrlich P, Konig H (Aralık 2002). "Sam68 fosforilasyonu yoluyla eklemenin sinyale bağlı düzenlemesi". Doğa. 420 (6916): 691–5. doi:10.1038 / nature01153. PMID  12478298.
  16. ^ Naor, David; Nedvetzki, Shlomo; Golan, Itshak; Melnik, Lora; Faitelson, Yoram (Kasım 2002). "Kanserde CD44". Klinik Laboratuvar Bilimlerinde Eleştirel İncelemeler. 39 (6): 527–579. doi:10.1080/10408360290795574. ISSN  1040-8363. PMID  12484499.
  17. ^ a b Luxton, Hayley J .; Simpson, Benjamin S .; Mills, Ian G .; Brindle, Nicola R .; Ahmed, Zeba; Stavrinides, Vasilis; Heavey, Susan; Stamm, Stefan; Whitaker, Hayley C. (2019-08-23). "Onkogen Metadherin Bilinen Ekleme Proteinleri YTHDC1, Sam68 ve T-STAR ile Etkileşir ve Alternatif mRNA Eklemede Yeni Bir Rol Oynar". Kanserler. 11 (9). doi:10.3390 / kanserler11091233. ISSN  2072-6694. PMC  6770463. PMID  31450747.
  18. ^ Busà R, Paronetto MP, Farini D, Pierantozzi E, Botti F, Angelini DF, Attisani F, Vespasiani G, Sette C (Haz 2007). "RNA bağlayıcı protein Sam68, insan prostat kanseri hücrelerinin proliferasyonuna ve hayatta kalmasına katkıda bulunur". Onkojen. 26 (30): 4372–82. doi:10.1038 / sj.onc.1210224. PMID  17237817.
  19. ^ a b Paronetto MP, Achsel T, Massiello A, Chalfant CE, Sette C (Mart 2007). "RNA bağlayıcı protein Sam68, Bcl-x'in alternatif birleştirmesini modüle eder". J Cell Biol. 176 (7): 929–39. doi:10.1083 / jcb.200701005. PMC  2064079. PMID  17371836.
  20. ^ Richard S (2010). Yıldızlara ulaşmak: RNA bağlayıcı proteinleri hastalıklara bağlamak. Adv Exp Med Biol. Deneysel Tıp ve Biyolojideki Gelişmeler. 693. s. 142–57. doi:10.1007/978-1-4419-7005-3_10. ISBN  978-1-4419-7004-6. PMID  21189691.
  21. ^ a b Huot ME, Vogel G, Richard S (Kasım 2009). "Epidermal büyüme faktörü tarafından düzenlenen bir Sam68 ribonükleoprotein kompleksinin tanımlanması". J Biol Kimya. 284 (46): 31903–13. doi:10.1074 / jbc.M109.018465. PMC  2797261. PMID  19762470.
  22. ^ Locatelli A, Lange CA (Haz 2011). "Met reseptörleri, alternatif hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz ailesi üyelerinin aktivasyonu yoluyla Sam68'e bağlı hücre göçünü indükler". J Biol Kimya. 286 (24): 21062–72. doi:10.1074 / jbc.M110.211409. PMC  3122167. PMID  21489997.
  23. ^ Maroni P, Citterio L, Piccoletti R, Bendinelli P (Ekim 2009). "Sam68 ve ERK'ler C2C12 miyotüplerinde leptin kaynaklı OB-Rb mRNA ekspresyonunu düzenler" (PDF). Mol Hücresi Endokrinol. 309 (1–2): 26–31. doi:10.1016 / j.mce.2009.05.021. PMID  19524014.
  24. ^ Ramakrishnan P, Baltimore D (Temmuz 2011). "Sam68, TNF reseptörü tarafından hem NF-κB aktivasyonu hem de apoptoz sinyali için gereklidir.". Mol Hücresi. 43 (2): 167–79. doi:10.1016 / j.molcel.2011.05.007. PMC  3142289. PMID  21620750.
  25. ^ a b Paronetto MP, Messina V, Bianchi E, Barchi M, Vogel G, Moretti C, Palombi F, Stefanini M, Geremia R, Richard S, Sette C (Nisan 2009). "Sam68, fare spermatogenezi için gerekli olan erkek germ hücrelerinde hedef mRNA'ların çevirisini düzenler". J Cell Biol. 185 (2): 235–49. doi:10.1083 / jcb.200811138. PMC  2700383. PMID  19380878.
  26. ^ Bielli P, Busà R, Paronetto MP, Sette C (Temmuz 2011). "RNA bağlayıcı protein Sam68, insan kanserinde çok işlevli bir oyuncudur" (PDF). Endocr Relat Kanseri. 18 (4): R91 – R102. doi:10.1530 / ERC-11-0041. hdl:2108/88068. PMID  21565971.
  27. ^ a b c d Richard S, Torabi N, Franco GV, Tremblay GA, Chen T, Vogel G, Morel M, Cleroux P, Forget-Richard A, Komarova S, Tremblay ML, Li W, Li A, Gao YJ, Henderson JE (Aralık 2005) . "Sam68 RNA bağlayıcı proteinin ablasyonu, fareleri yaşa bağlı kemik kaybından korur". PLoS Genet. 1 (6): e74. doi:10.1371 / dergi.pgen.0010074. PMC  1315279. PMID  16362077.
  28. ^ Bianchi E, Barbagallo F, Valeri C, Geremia R, Salustri A, De Felici M, Sette C (Aralık 2010). "Sam68 geninin ablasyonu, kadın doğurganlığını ve gonadotropine bağımlı folikül gelişimini bozar". Hum Mol Genet. 19 (24): 4886–94. doi:10.1093 / hmg / ddq422. PMID  20881015.
  29. ^ Lukong KE, Richard S (Haz 2008). "Sam68 RNA bağlayıcı protein eksikliği olan farelerde motor koordinasyon kusurları". Behav Beyin Res. 189 (2): 357–63. doi:10.1016 / j.bbr.2008.01.010. PMID  18325609.
  30. ^ Richard S, Vogel G, Huot ME, Guo T, Muller WJ, Lukong KE (Ocak 2008). "Sam68 haploins yeterlilik, meme tümör oluşumunu ve metastazını geciktirir". Onkojen. 27 (4): 548–56. doi:10.1038 / sj.onc.1210652. PMID  17621265.

daha fazla okuma

Bu makale, Birleşik Devletler Ulusal Tıp Kütüphanesi içinde olan kamu malı.