MBD4 - MBD4

MBD4
Protein MBD4 PDB 1ngn.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarMBD4, MED1, metil-CpG bağlama alanı 4, DNA glikozilaz
Harici kimliklerOMIM: 603574 MGI: 1333850 HomoloGene: 2916 GeneCard'lar: MBD4
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 3 (insan)
Chr.Kromozom 3 (insan)[1]
Kromozom 3 (insan)
MBD4 için genomik konum
MBD4 için genomik konum
Grup3q21.3Başlat129,430,944 bp[1]
Son129,440,179 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE MBD4 209579 s fs.png'de

PBB GE MBD4 214047 s fs.png'de

PBB GE MBD4 209580 s fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

8930

17193

Topluluk

ENSG00000129071

ENSMUSG00000030322

UniProt

O95243

Q9Z2D7

RefSeq (mRNA)

NM_001276270
NM_001276271
NM_001276272
NM_001276273
NM_003925

NM_010774

RefSeq (protein)

NP_001263199
NP_001263200
NP_001263201
NP_001263202
NP_003916

NP_034904

Konum (UCSC)Chr 3: 129.43 - 129.44 MbChr 6: 115,84 - 115,85 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Metil-CpG bağlayıcı alan proteini 4 bir protein insanlarda kodlanır MBD4 gen.[5][6][7]

Yapısı

İnsan MBD4 proteini, 580 amino aside sahiptir. metil-CpG bağlama alanı 82-147. amino asitlerde ve bir C-terminalinde DNA glikozilaz 426–580 amino asitlerde alan.[8] Bu alanlar, etkileşime giren bir müdahale bölgesi ile ayrılır. UHRF1, bir E3 ubikitin ligaz, ve USP7 bir de-ubiquinating enzim.[9]

Fonksiyon

DNA metilasyonu ökaryotik genomların ana modifikasyonudur ve memeli gelişiminde önemli bir rol oynar. İnsan proteinleri MECP2, MBD1, MBD2, MBD3 ve MBD4 (bu gen), her birinin içindeki mevcudiyetle ilişkili bir nükleer protein ailesi içerir. metil-CpG bağlama alanı (MBD). MBD3 haricinde bu proteinlerin her biri, spesifik olarak metillenmiş DNA'ya bağlanabilir. MBD4, metilasyon sinyalinin biyolojik sonuçlarına aracılık etme işlevi görebilir. Ek olarak, MBD4, bakteriyel DNA onarım enzimlerine protein dizisi benzerliğine sahiptir ve bu nedenle, bazı işlevlere sahip olabilir. DNA onarımı. Ayrıca, MBD4 gen mutasyonları, birincil mikro uydu kararsızlığı (MSI), kusurlu ile ilişkili bir genomik kararsızlık biçimi DNA uyuşmazlığı onarımı ve MBD4 geni, iyi niyetli bir MIS hedef geninin 5 kriterinden 4'ünü karşılar.[7]

Hedef olarak kirden arındırılmış bazlar

DesaminierungCtoU.png

DNA'daki bazlar kendiliğinden bozunur ve bu bozunma hidrolitik içerir deaminasyon nın-nin pürinler ve pirimidinler bir egzosiklik içeren amino grubu (resme bakın). Hipoksantin ve ksantin deaminasyon yoluyla nispeten yavaş bir oranda üretilir adenin ve guanin, sırasıyla. Bununla birlikte, pirimidinlerin deaminasyonu, günde hücre başına yaklaşık 200-300 olaylık 50 kat daha yüksek bir oranda gerçekleşir,[8] ve potansiyel olarak oldukça mutajeniktir. Deaminasyon sitozin (C) urasil (U) ve 5-metilsitozin (5mC) 'den timine (T), sırasıyla G: U ve G: T uyuşmazlıkları oluşturur. DNA replikasyonu üzerine, bu uyumsuzluklar C'den T'ye geçiş mutasyonlarına neden olur. Özellikle 5mC deaminasyonu için bu mutasyonlar ağırlıklı olarak CpG siteleri bağlamında ortaya çıkar. 5mC'nin deaminasyon oranı C'nin yaklaşık üç katıdır. MBD4 proteini, tercihen tamamen metillenmiş CpG bölgelerine ve bunların deaminasyon türevleri G: U ve G: T baz çiftlerine bağlanır.[8] MBD4, bir ilk adımda kullanılır. taban eksizyon onarımı, özellikle CpG bölgelerinde guanin (G) ile eşleştirilmiş T ve U'nun uzaklaştırılmasını katalize eder.[10]

Hedeflerin mutasyonel önemi

G: U ve G: T uyumsuzlukları, DNA replikasyonu üzerine, C'den T'ye geçiş mutasyonlarına yol açar.[10] Uyumsuz U veya T genellikle replikasyondan önce MBD4 tarafından çıkarılır, böylece mutasyon önlenir. Alternatif olarak, G: T uyuşmazlıkları için T, şu şekilde kaldırılabilir: timin-DNA glikozilaz. MBD4 genindeki mutasyonlar (özellikle MBD4 geninin poliadenin bölgelerindeki genişlemeler / silmeler), farelerde MMR-kusurlu tümörlerin bir alt kümesinin genomik dengesizlik fenotipini arttırır ve özellikle yüksek G: C'den A: T'ye geçişlere katkıda bulunur.[11]

Hepsinin yaklaşık 1 / 3'ü intragenik insan kanserlerindeki tek baz çifti mutasyonları, CpG dinükleotidlerinde meydana gelir ve C'den T'ye veya G'den A'ya geçişlerin sonucudur.[10][12] Bu geçişler insan kanserinde en sık görülen mutasyonları içerir. Örneğin, tümör baskılayıcı genin somatik mutasyonlarının yaklaşık% 50'si s53 içinde kolorektal kanser CpG siteleri içinde G: C'den A: T'ye geçişlerdir.[10]

Kanserde klinik önemi

MBD4'ün Germline mutasyonları

MBD4'ün Germline mutasyonları akut miyeloid lösemiler, uveal melanomlar, ve glioblastomalar.[13][14][15] Bu vakalar, tümörde MBD4'ün ikinci allelinin inaktivasyonunu gösterdi ve CpG dinükleotidlerinde müteakip çok yüksek bir mutasyon yükü ile ilişkilendirildi.

MBD4'ün somatik mutasyonları

MBD4 mutasyonu, kolorektal kanserlerin yaklaşık% 4'ünde görülür.[11] MBD4 mutasyonları ayrıca melanom, yumurtalık, akciğer, özofagus ve prostat kanserlerinin tümör örneklerinde% 0,5 ile% 8 arasındaki sıklıklarda meydana gelir.[11]

MBD4'ün özel bir ilişkisi var DNA uyuşmazlığı onarımı (MMR). MBD4 proteini, MMR proteinine güçlü bir şekilde bağlanır MLH1.[6] MBD4'teki mutasyonel bir eksiklik, MMR proteinlerinin protein düzeyinde aşağı regülasyonuna neden olur. Mlh1, Msh2, Pms2, ve Msh6 sırasıyla 5,8, 5,6, 2,6 ve 2,7 kat.[16] MMR genlerinde mutasyonlara sahip kolorektal kanserlerde, kanserlerin% 27'sinde MBD4 mutasyonlarının birlikte görüldüğü bulunmuştur.[11]

Epigenetik susturma

MBD4 mRNA ekspresyonu kolorektalde azalır neoplazmalar metilasyon nedeniyle organizatör MBD4 bölgesi.[17] Neoplastik büyümeleri çevreleyen histolojik olarak normal alanların çoğu, azalmış MBD4 mRNA ekspresyonu (a alan kusuru ) kolon neoplazmı hiç olmayan bireylerden alınan histolojik olarak normal doku ile karşılaştırıldığında. Bu, bir epigenetik MBD4 ekspresyonundaki eksiklik, kolorektal tümör oluşumunda sık görülen erken bir olaydır.

Diğer DNA onarım genleri, örneğin MGMT ve MLH1, çoğu kanser türünde epigenetik baskı için değerlendirilir,[kaynak belirtilmeli ] MBD4'ün epigenetik eksikliği genellikle değerlendirilmez, ancak bu tür kanserlerde de önemli olabilir.

Kontrol noktası inhibitörlerine yanıt

MBD4 ile ilişkili hiper mutasyona uğramış profilin bir tümör gerilemesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. uveal melanom hasta ile tedavi edildi kontrol noktası inhibitörü bu mutasyonları potansiyel yapmak biyobelirteçler kanserleri tedavi etmek için.[15]

Etkileşimler

MBD4 gösterildi etkileşim ile MLH1[6] ve FADD.[18]

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000129071 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Topluluk sürümü 89: ENSMUSG00000030322 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Hendrich B, Bird A (Kasım 1998). "Memeli Metil-CpG Bağlayıcı Proteinler Ailesinin Tanımlanması ve Karakterizasyonu". Mol Cell Biol. 18 (11): 6538–47. doi:10.1128 / mcb.18.11.6538. PMC  109239. PMID  9774669.
  6. ^ a b c Bellacosa A, Cicchillitti L, Schepis F, Riccio A, Yeung AT, Matsumoto Y, Golemis EA, Genuardi M, Neri G (Mayıs 1999). "Yeni bir insan metil-CpG bağlayıcı endonükleaz olan MED1, DNA uyuşmazlığı onarım proteini MLH1 ile etkileşime girer". Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (7): 3969–74. doi:10.1073 / pnas.96.7.3969. PMC  22404. PMID  10097147.
  7. ^ a b "Entrez Geni: MBD4 metil-CpG bağlayıcı alan proteini 4".
  8. ^ a b c Bellacosa A, Drohat AC (Ağu 2015). "CpG bölgelerinin genetik ve epigenetik bütünlüğünün korunmasında baz eksizyon onarımının rolü". DNA Onarımı. 32: 33–42. doi:10.1016 / j.dnarep.2015.04.011. PMC  4903958. PMID  26021671.
  9. ^ Meng H, Harrison DJ, Meehan RR (Mart 2015). "MBD4, USP7 ile etkileşime girer ve heterokromatik odaklar için işe alır". Hücresel Biyokimya Dergisi. 116 (3): 476–85. doi:10.1002 / jcb.25001. PMC  4964934. PMID  25358258.
  10. ^ a b c d Sjolund AB, Senejani AG, Sweasy JB (2013). "MBD4 ve TDG: sürekli genişleyen biyolojik rollere sahip çok yönlü DNA glikozilazları". Mutasyon Araştırması. 743–744: 12–25. doi:10.1016 / j.mrfmmm.2012.11.001. PMC  3661743. PMID  23195996.
  11. ^ a b c d Tricarico R, Cortellino S, Riccio A, Jagmohan-Changur S, Van der Klift H, Wijnen J, Turner D, Ventura A, Rovella V, Percesepe A, Lucci-Cordisco E, Radice P, Bertario L, Pedroni M, Ponz de Leon M, Mancuso P, Devarajan K, Cai KQ, Klein-Szanto AJ, Neri G, Møller P, Viel A, Genuardi M, Fodde R, Bellacosa A (Ekim 2015). "MBD4 inaktivasyonunun uyumsuz onarım-eksik tümörijenezde rolü" (PDF). Oncotarget. 6 (40): 42892–904. doi:10.18632 / oncotarget.5740. PMC  4767479. PMID  26503472.
  12. ^ Cooper DN, Youssoufian H (Şubat 1988). "CpG dinükleotidi ve insan genetik hastalığı". İnsan Genetiği. 78 (2): 151–5. doi:10.1007 / bf00278187. PMID  3338800. S2CID  41948691.
  13. ^ Sanders MA, Chew E, vd. (Temmuz 2018). "MBD4 metilasyon hasarına ve germ hattı eksikliğine karşı koruma sağlar, klonal hematopoez ve erken başlangıçlı AML'ye yatkınlık sağlar". Kan. 132 (14): 1526–1534. bioRxiv  10.1101/180588. doi:10.1182 / kan-2018-05-852566. PMC  6172562. PMID  30049810.
  14. ^ Waszak SM, Tiao G, Zhu B, Rausch T, ve diğerleri. (Kasım 2017). "2.642 kanser genomundaki somatik mutasyon manzarasının germ hattı belirleyicileri". bioRxiv  10.1101/208330.
  15. ^ a b Rodrigues M, Mobuchon L, Houy A, Fiévet A, Gardrat S, Barnhill RL, Popova T, Servois V, Rampanou A, Mouton A, Dayot S, Raynal V, Galut M, Putterman M, Tick S, Cassoux N, Roman- Roman S, Bidard FC, Lantz O, Mariani P, Piperno-Neumann S, Stern MH (Mayıs 2018). "Uveal melanomda anti-PD1'e aykırı yanıt, hipermutasyona uğramış tümörlerde germ hattı MBD4 mutasyonlarını ortaya çıkarır". Doğa İletişimi. 9 (1): 1866. doi:10.1038 / s41467-018-04322-5. PMC  5951831. PMID  29760383.
  16. ^ Cortellino S, Turner D, Masciullo V, Schepis F, Albino D, Daniel R, Skalka AM, Meropol NJ, Alberti C, Larue L, Bellacosa A (Aralık 2003). "Baz eksizyon onarım enzimi MED1, antitümör ilaçlara verilen DNA hasarı yanıtına aracılık eder ve uyumsuz onarım sistemi bütünlüğü ile ilişkilidir". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 100 (25): 15071–6. doi:10.1073 / pnas.2334585100. PMC  299910. PMID  14614141.
  17. ^ Howard JH, Frolov A, Tzeng CW, Stewart A, Midzak A, Majmundar A, Godwin A, Heslin M, Bellacosa A, Arnoletti JP (Ocak 2009). "Kolorektal ve yumurtalık kanserinde DNA onarım geni MED1 / MBD4'ün epigenetik aşağı regülasyonu". Kanser Biyolojisi ve Terapisi. 8 (1): 94–100. doi:10.4161 / cbt.8.1.7469. PMC  2683899. PMID  19127118.
  18. ^ Screaton RA, Kiessling S, Sansom OJ, Millar CB, Maddison K, Bird A, Clarke AR, Frisch SM (Nisan 2003). "Fas ile ilişkili ölüm alanı proteini, metil-CpG bağlayıcı alan proteini 4 ile etkileşir: Genom gözetimi ve apoptoz arasında potansiyel bir bağlantı". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 100 (9): 5211–6. doi:10.1073 / pnas.0431215100. PMC  154324. PMID  12702765.

daha fazla okuma