PDE6B - PDE6B

PDE6B
Tanımlayıcılar
Takma adlarPDE6B, CSNB3, CSNBAD2, PDEB, RP40, rd1, fosfodiesteraz 6B, GMP-PDEbeta
Harici kimliklerOMIM: 180072 MGI: 97525 HomoloGene: 237 GeneCard'lar: PDE6B
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 4 (insan)
Chr.Kromozom 4 (insan)[1]
Kromozom 4 (insan)
PDE6B için genomik konum
PDE6B için genomik konum
Grup4p16.3Başlat625,584 bp[1]
Son670,782 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE PDE6B 210304, fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

5158

18587

Topluluk

ENSG00000133256

ENSMUSG00000029491

UniProt

P35913

P23440

RefSeq (mRNA)

NM_008806

RefSeq (protein)

NP_032832

Konum (UCSC)Chr 4: 0,63 - 0,67 MbChr 5: 108.39 - 108.43 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Çubuk cGMP'ye özgü 3 ', 5'-siklik fosfodiesteraz alt birim beta tarafından kodlanan protein kompleksi PDE6'nın beta alt birimidir. PDE6B gen.[5][6] PDE6, görsel sinyalin iletimi ve yükseltilmesinde çok önemlidir. Bu beta alt biriminin varlığı, normal PDE6 işlevi için gereklidir. Bu alt birimdeki mutasyonlar, retina dejenerasyonundan sorumludur. retinitis pigmentosa[7][8] veya doğuştan sabit gece körlüğü.[9]

Yapısı

GAF (GAF1 & GAF2) ve katalitik (CAT) alanlarını gösteren Rod Fosfodiesteraz 6 kompleksinin yapısı

PDE6, üzerinde bulunan bir protein kompleksidir. Foto reseptör dış segmenti ve önemli bir rol oynar. fototransdüksiyon Çağlayan.[10] İki tür fotoreseptör vardır: koniler ve çubuklar. Çubuk ve koni PDE6 kompleksleri farklı yapılara sahiptir. PDE6β ile birlikte PDE6α ve iki özdeş engelleyici alt birim, PDE6γ, PDE6 çubuğunu oluştur holoenzim[11] koni PDE6 kompleksi sadece iki özdeş PDE6a 'katalitik alt biriminden oluşur.[12] PDE6 çubuğundaki katalitik birimlerden biri olan PDE6β, üç alandan oluşur: iki N terminali GAF alanları ve bir C terminali katalitik alan.[13] Katalitik olmayan GAF alanları şunlardan sorumludur: cGMP bağlayıcı. C-terminali hücre zarı ile etkileşime girer. izoprenilasyon ve S-karboksilmetilasyon.[12]

Fonksiyon

Fotonların soğurulması Rodopsin tetikler sinyal iletimi çubuk fotoreseptörlerde kaskad. Bu fototransdüksiyon çağlayan hidrolizine yol açar cGMP cGMP- tarafındanfosfodiesteraz (PDE) kapanır cGMP kapılı kanallar ve hücreyi hiperpolarize eder.[14] PDE6β, fonksiyonel bir fosfodiesteraz holoenziminin oluşumu için gereklidir.[12]

PDE6'nın İşlevi

PDE6, retina fotoreseptörlerinde oldukça konsantre bir proteindir. GAF etki alanının varlığıyla, PDE6 cGMP'ye aktif olarak bağlanabilir. Karanlıktaki aktif olmayan PDE6, cGMP'nin cGMP kapılı iyon kanalları. Kanal, cGMP ona bağlandığı sürece açık kalır, bu da fotoreseptör hücreye kanal içinden sürekli elektron akışı sağlar. hücre zarı. Işık görsel pigmente neden olur, Rodopsin, etkinleştirmek. Bu süreç, PDE6αβ'dan PDE6γ alt biriminin salınmasına yol açarak PDE6'yı aktive ederek hidroliz cGMP. CGMP bağlanması olmadan iyon kanalı kapanır ve hiperpolarizasyon.[12] Hiperpolarizasyondan sonra presnaptik verici azaltılır. Sonra enzim guanilat siklaz Membran kanallarını yeniden açan cGMP'yi geri yükler. Bu sürece ışık adaptasyonu denir.

Pde6 şerit modeli

PDE6B'nin İşlevi

PDE6β, iki türden geçen tek proteindir. çeviri sonrası değişiklik, prenilasyon ve karboksimetilasyon.[15] geranilgeranil grubu PDE6B, çubuk PDE6'nın membran ile etkileşiminden sorumlu olan bu değişikliklerin sonucudur.

Soldaki şekil mavi ve mor renkte PDE6 aalpha / beta dimerini, gama ubünitleri ise yeşil ve turuncu renkte gösterir.

Hayvan çalışmaları

rd1 fare

Mutasyonu PDE6b gen PDE'nin işlev bozukluğuna yol açar ve bu da cGMP'nin hidrolizinin başarısız olmasına neden olur. rd1 fare, Pde6b geninin mutasyonunun neden olduğu retinitis pigmentosa'nın iyi karakterize edilmiş bir hayvan modelidir.[16] Fenotip ilk olarak 1920'lerde Keeler tarafından çubuksuz farelerde keşfedildi.[17] Murin lösemisinin bir eklenmesi Provirüs ilkine yakın ekson Ekson 7'de bir durdurma kodonu ortaya çıkaran bir nokta mutasyonu ile birlikte. rd1 fare, ekson 13'te yanlış bir mutasyon (R560C) Pde6b gen, resesif retina dejenerasyonunun başka bir hayvan modelinin karakteridir.

İçinde rd1 hayvanlarda, retinal çubuk fotoreseptör hücreleri doğum sonrası yaklaşık 10. günde dejenerasyona başlar ve 3 hafta boyunca çubuk fotoreseptör kalmaz. Dejenerasyondan önce cGMP'nin retinada birikmesi gelir ve çubuk fotoreseptör cGMP-fosfodiesterazın yetersiz aktivitesi ile ilişkilidir.[16][18] Koni fotoreseptörleri, bir yıl boyunca daha yavaş bir dejenerasyona uğrar ve bu da mutantların tamamen körleşmesine neden olur.[19] Rekombinant replikasyon kusurlu subretinal enjeksiyonu yoluyla retina dejenerasyonunun seyrini değiştirme olasılığı adenovirüs yabani tip PDE6 için murin cDNA'yı içerenler, rd1 fareler.[20] Subretinal enjeksiyon rd1 fareler, doğumdan 4 gün sonra, çubuk fotoreseptör dejenerasyonunun başlamasından önce gerçekleştirildi. Terapiyi takiben, Pde6p transkriptleri ve enzim aktivitesi tespit edildi ve histolojik çalışmalar fotoreseptör hücre ölümünün önemli ölçüde geciktiğini ortaya çıkardı.[6]

Albino FVB fare laboratuar suşu, sütten kesilme yaşına göre körleşir çünkü mutant bir allel PDE6b gen. Bu özellikten yoksun olan pigmentli FVB türevleri vardır.

rcd1 köpek

Benzer rd1 farelerde, Rod-cone displazi tip 1 (rcd1-PRA), ilerleyici retina atrofisi (PRA), hastalığın erken başlangıcı ile. İrlandalı Setter , rcdl'in karakterize edilmiş bir hayvan modelidir. Mutasyona, saçma sapan bir mutasyon neden olur. pde6b gen. Fotoreseptörler, köpek tamamen kör olduktan bir yıl sonrasına kadar doğum sonrası 13. günde dejenerasyona başlar.[21]

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000133256 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000029491 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Bateman JB, Klisak I, Kojis T, Mohandas T, Sparkes RS, Li TS, Applebury ML, Bowes C, Farber DB (Mart 1992). "Çubuk fotoreseptör cGMP fosfodiesteraz geni PDEB'nin (fare rd geninin homologu) beta alt biriminin insan kromozomu 4p16'ya atanması". Genomik. 12 (3): 601–3. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90454-Z. PMID  1313787.
  6. ^ a b "Entrez Geni: PDE6B fosfodiesteraz 6B, cGMP'ye özgü, çubuk, beta (konjenital sabit gece körlüğü 3, otozomal dominant)".
  7. ^ Wang Q, Chen Q, Zhao K, Wang L, Wang L, Traboulsi EI (2001). "Retinitis pigmentosa'nın moleküler genetiği hakkında güncelleme". Oftalmik Genetik. 22 (3): 133–54. doi:10.1076 / opge.22.3.133.2224. PMID  11559856. S2CID  24004113.
  8. ^ Danciger, M; Blaney, J; Gao, YQ; Zhao, DY; Heckenlively, JR; Jacobson, SG; Farber, DB (1 Kasım 1995). "Otozomal resesif retinitis pigmentosa'da PDE6B genindeki mutasyonlar". Genomik. 30 (1): 1–7. doi:10.1006 / geno.1995.0001. PMID  8595886.
  9. ^ "RetNet: Retina Hastalıklarına Neden Olan Genler ve Haritalanmış Bölgeler". RetNet. Alındı 12 Mayıs 2015.
  10. ^ Han J, Dinculescu A, Dai X, Du W, Smith WC, Pang J (20 Aralık 2013). "Gözden geçirme: Pde6b mutasyonları ile doğal olarak oluşan fare modellerinin geçmişi ve rolü". Moleküler Görme. 19: 2579–89. PMC  3869645. PMID  24367157.
  11. ^ Gulati S, Palczewski K, Engel A, Stahlberg H, Kovacik L (Şub 2019). "Fosfodiesteraz 6'nın Cryo-EM yapısı, tip I fosfodiesterazların allosterik regülasyonu hakkında bilgi verir.". Bilim Gelişmeleri. 27 (5): eaav4322. doi:10.1126 / sciadv.aav4322. PMC  6392808. PMID  30820458.
  12. ^ a b c d Cote RH (Haziran 2004). "Fotoreseptör PDE'nin (PDE6) özellikleri: PDE5 ile benzerlikler ve farklılıklar". Uluslararası İktidarsızlık Araştırmaları Dergisi. 16 Özel Sayı 1: S28-33. doi:10.1038 / sj.ijir.3901212. PMID  15224133.
  13. ^ Gulati S, Palczewski K, Engel A, Stahlberg H, Kovacik L (Şub 2019). "Fosfodiesteraz 6'nın Cryo-EM yapısı, tip I fosfodiesterazların allosterik regülasyonu hakkında bilgi verir.". Bilim Gelişmeleri. 27 (5): eaav4322. doi:10.1126 / sciadv.aav4322. PMC  6392808. PMID  30820458.
  14. ^ Khramtsov NV, Feshchenko EA, Suslova VA, Shmukler BE, Terpugov BE, Rakitina TV, Atabekova NV, Lipkin VM (Ağustos 1993). "İnsan çubuk fotoreseptör cGMP fosfodiesteraz beta alt birimi. CDNA'sı ve geninin yapısal çalışmaları". FEBS Mektupları. 327 (3): 275–8. doi:10.1016 / 0014-5793 (93) 81003-I. PMID  8394243. S2CID  221433455.
  15. ^ Anant JS, Ong OC, Xie HY, Clarke S, O'Brien PJ, Fung BK (Ocak 1992). "Retinal siklik GMP fosfodiesteraz katalitik alt birimlerinin in vivo diferansiyel prenilasyonu". Biyolojik Kimya Dergisi. 267 (2): 687–90. PMID  1309771.
  16. ^ a b Farber DB, Lolley RN (1976). "Fare retinasının dejeneratif fotoreseptör hücrelerinde siklik GMP birikimi için enzimik temel". Döngüsel Nükleotid Araştırma Dergisi. 2 (3): 139–48. PMID  6493.
  17. ^ Keeler, CE (20 Mart 1928). "Işıkta ve Karanlıkta Çubuksuz Farelerin Jeotropik Reaksiyonu". Genel Fizyoloji Dergisi. 11 (4): 361–8. doi:10.1085 / jgp.11.4.361. PMC  2140980. PMID  19872404.
  18. ^ Farber DB, Lolley RN (Kasım 1974). "Siklik guanozin monofosfat: C3H fare retinasının dejenere olan fotoreseptör hücrelerinde artış". Bilim. 186 (4162): 449–51. doi:10.1126 / science.186.4162.449. PMID  4369896. S2CID  44714968.
  19. ^ Chang B, Hawes NL, Hurd RE, Davisson MT, Nusinowitz S, Heckenlively JR (Şubat 2002). "Farede retinal dejenerasyon mutantları". Vizyon Araştırması. 42 (4): 517–25. doi:10.1016 / s0042-6989 (01) 00146-8. PMID  11853768. S2CID  17442038.
  20. ^ Bennett J, Tanabe T, Sun D, ​​Zeng Y, Kjeldbye H, Gouras P, Maguire AM (Haziran 1996). "Retinal dejenerasyon (rd) farelerinde in vivo gen terapisi ile fotoreseptör hücre kurtarma". Doğa Tıbbı. 2 (6): 649–54. doi:10.1038 / nm0696-649. PMID  8640555. S2CID  9184060.
  21. ^ Petit L, Lhériteau E, Weber M, Le Meur G, Deschamps JY, Provost N, Mendes-Madeira A, Libeau L, Guihal C, Colle MA, Moullier P, Rolling F (Kasım 2012). "Çubuk-koni distrofisinin büyük bir hayvan modeli olan pde6β eksikliği olan köpekte görmenin restorasyonu". Moleküler Terapi. 20 (11): 2019–30. doi:10.1038 / mt.2012.134. PMC  3498794. PMID  22828504.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar