DEPT (tıp) - DEPT (medicine) - Wikipedia

Yönlendirilmiş enzim ön ilaç tedavisi (DEPT) dönüştürmek için vücuda yapay olarak sokulan enzimleri kullanır. ön ilaçlar Biyolojik olarak aktivitesi olmayan veya zayıf olan, vücut içinde istenen lokasyonda aktif forma.[1][2][3] Birçok kemoterapi kanser ilaçları, tümör özgüllüğünden yoksundur ve tümörde terapötik seviyelere ulaşmak için gereken dozlar, genellikle diğer dokular için toksiktir. DEPT stratejileri, yalnızca istenen bölgede yüksek seviyelerde aktif ilaç elde ederek bir ilacın sistemik toksisitesini azaltmaya yönelik deneysel bir yöntemdir. Bu makale DEPT teknolojisinin varyasyonlarını açıklamaktadır.

Antikora yönelik enzim ön ilaç tedavisi (ADEPT)

ADEPT[4] eksiklik sorunlarının üstesinden gelmek için bir stratejidir tümör seçicilik. Bir tümöre karşı tasarlanmış / geliştirilmiş bir antikor antijen ile bağlantılı enzim ve kana enjekte edilerek enzimin tümörde seçici bağlanması ile sonuçlanır. Tümör ve normal doku enzim seviyeleri arasındaki ayrım yeterli olduğunda, ön ilaç enzim tarafından aktif bir sitotoksik ilaca dönüştürülen kan dolaşımına sadece tümörün içine verilir. Seçicilik, antikorun tümör özgüllüğü ile ve tümör ve normal doku enzim seviyeleri arasında büyük bir fark olana kadar ön ilaç uygulamasının geciktirilmesiyle elde edilir.

ADEPT, insan hayvan tümör modellerinde antitümör aktivite göstermiştir. koryokarsinom ve kolonik ve göğüs kanseri.

ADEPT geçmişi

ADEPT'nin ilk pilot ölçekli klinik denemesi şu tarihte gerçekleştirildi: Charing Cross Hastanesi, Londra bakteriyel enzim karboksipeptidaz G2'ye (CPG2) konjuge edilmiş bir anti-CEA F (ab ′) 2 antikoru kullanılarak.[5]

İlk ADEPT klinik denemesinde kullanılan antikor, fare kaynaklıydı ve enzim bakteriyeldi. AEC'nin her iki bileşenine yönelik konakçı antikorlar, AEC infüzyonundan 10 gün sonra tüm bağışıklığı baskılanmamış hastaların kanında mevcuttu.[6] Birkaç hasta aldı siklosporin çünkü bunun, konakçı antikorların çözünür proteinlere görünümünü geciktirebileceği tavşanlarda gösterilmişti.[7]

Bir sonraki, küçük ölçekli bir deneme Royal Free Hastanesi, London, Charing Cross Hospital çalışmasındakilerle aynı ajanları kullandı ancak protokol ek farmakokinetik veriler sağlamak için değiştirildi ve çoğu hasta yalnızca tek bir tedavi kürü aldı.[8]

Gene yönelik enzim ön ilaç tedavisi (GDEPT)

GDEPT bir intihar geni ön ilaç dönüşümü için gerekli enzimin, kendisine gen terapisi ile verilen bir gen kullanılarak hedef hücre içinde üretildiği terapi. Ne zaman yeterli hedeflenen hücre ile endojen doku arasında farklılık vardır, toksik olmayan ön ilaç uygulanır ve daha sonra hedef hücre içinde toksik formuna dönüştürülür.[9] Geni iletmek için viral vektörleri kullanan sistemler şu şekilde bilinir: VDEPT.

Virüse yönelik enzim ön ilaç tedavisi (VDEPT)

VDEPT, GDEPT için geni iletmek üzere bir virüsün kullanımına verilen terimdir. VDEPT, potansiyel olarak terapötik potansiyelini geliştirmek için kullanılabilir. onkolitik virüsler.

Lektine Yönelik Enzimle Aktifleştirilmiş Ön İlaç Tedavisi (LEAPT)

LEAPT, enzim yüzeyindeki karbonhidratların söz konusu hücreye yönelik enzim aktivitesini hedeflemek için kullanıldığı bir DEPT varyantıdır.[10] Bu, bazen oldukça spesifik olan şeker -lektin insanlar dahil organizmalarda bulunan etkileşimler. İlke kanıtı örnekler, tümörleri tedavi etmek için spesifik olarak sitotoksik salgılayan enzimlerin hedef organlarına verildiğini göstermiştir.

Polimere yönelik enzim ön ilaç tedavisi (PDEPT)

PDEPT kullanır polimer-ilaç konjugatları gibi bir polimer 'kabuk' içinde bulunan ilaçlar pHPMA ve yalnızca belirli bir enzim tarafından salınacak şekilde tasarlanmıştır.

Clostridia'ya yönelik enzim ön ilaç tedavisi (CDEPT)

CDEPT kullanımı Clostridia dönüştürmek ön ilaçlar aktif ilaç ajanlarına dönüştürülür. CDEPT, hipoksik katı tümörlerin ortamı kullanarak tümörlere ilaçları hedeflemek için anaerobik bakteri ön ilacı aktif forma dönüştürmek için tümörde yerleşik.[11][12] İntravenöz olarak enjekte edilen klostridiyal sporlar, tümörlerin hipoksik bölgelerini kolonize ederek tümörler için bir özgüllük sergiler.[13]

CDEPT stratejisi

Belki de en zorlu konu kanser tedavisi enjekte edilen anti-kanser ajanlarının yüksek oranda yan etkilerinin nasıl azaltılacağıdır. sitotoksisite potansiyel. Yaygın olarak kullanılan bir çözüm kullanmaktır enzimler nispeten toksik olmayan bir ön ilaç öncüsünü aktif ilaç formlarına dönüştürebilenler. Clostridial yönelimli enzim ön ilaç tedavisi (CDEPT)[14] olası yaklaşımlardan biridir.

Katı tümörler normal dokuların aksine hızla büyür. Sonuç olarak, kanserli dokular yetersiz kan ve oksijen arz.[15] Bu nedenle, clostridia tümörde büyüyebilir ve spesifik olarak onu yok edebilir.[16] (Başlangıçta Parker ve iş arkadaşları[17] enjeksiyonunun Clostridium histolyticum sporlar, farelerin nakledilen sarkomlarına önemli tümör lizizine neden olur. Kısa bir süre sonra, doğrudan bir enjeksiyonun gerekli olmadığı ve sporların intravenöz uygulamasından sonra tümör kolonizasyonunun kolayca elde edildiği gösterildi.[18]).

CDEPT'de, bir clostridial ekspresyon plazmidi tarafından eksprese edilen bir ön ilaç dönüştürücü enzim, bir ön ilacı tümör içinde bir aktif ilaç formuna dönüştürür. Ön ilaç inaktif form iken ve kana verilebilirken, ön ilaç klevajının ürünleri oldukça sitotoksiktir ve etkilerini sadece tümör hücrelerinin yakınında gösterir.

Clostridial suşların mühendisliğindeki zorluklar, diğer enzim ön ilaç sistemlerinin uygulanmasını kısıtlamıştır. Şimdiye kadar, CDEPT'de iki enzim uygulanmıştır: sitozin deaminaz ve nitroredüktaz.[19]

Referanslar

  1. ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (2015-05-22). "Hedefe yönelik kanser tedavisi için intihar genlerinin kullanımındaki ilerleme ve sorunlar". Gelişmiş İlaç Teslimi İncelemeleri. 99 (Pt A): 113–28. doi:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC  4758904. PMID  26004498.
  2. ^ Zawilska, JB; Wojcieszak, J; Olejniczak, AB (2013). "Ön ilaçlar: İlaç geliştirme için bir meydan okuma". Farmakolojik Raporlar: PR. 65 (1): 1–14. doi:10.1016 / s1734-1140 (13) 70959-9. PMID  23563019.
  3. ^ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (Eylül 2010). "Hedeflenen enzim ön ilaç tedavileri". Tıbbi Kimyada Mini Yorumlar. 10 (10): 887–904. doi:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  4. ^ Bagshawe KD (Ekim 2006). "Kanser için antikora yönelik enzim ön ilaç tedavisi (ADEPT)". Uzman Rev Antikanser Ther. 6 (10): 1421–31. doi:10.1586/14737140.6.10.1421. PMID  17069527.
  5. ^ Bagshawe KD, Sharma SK, Springer CJ, Antoniw P (1995). "Antikora yönelik enzim ön ilaç tedavisi (ADEPT): pilot ölçekli bir klinik çalışma". Tümör Hedefleme. 1: 17–29.
  6. ^ Bagshawe KD, Sharma SK (Aralık 1996). "Siklosporin, ADEPT'de antikor enzim konjugatına konakçı immün tepkisini geciktirir". Nakli. Proc. 28 (6): 3156–8. PMID  8962223.
  7. ^ Ledermann JA, Begent RH, Bagshawe KD (Kasım 1988). "Siklosporin A, tavşanlarda monoklonal bir anti-tümör antikoruna anti-murin antikor yanıtını önler". Br. J. Kanser. 58 (5): 562–6. doi:10.1038 / bjc.1988.259. PMC  2246811. PMID  3265331.
  8. ^ KD Bagshawe ve M Napier, ADEPT ile erken klinik çalışmalar. İçinde: RG Melton ve RJ Knox Editörleri, Kanser Tedavisi için Enzim-Ön İlaç Stratejileri Kluwer Academic, Londra (1999), 199–207.
  9. ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (2015-05-22). "Hedefe yönelik kanser tedavisi için intihar genlerinin kullanımındaki ilerleme ve sorunlar". Gelişmiş İlaç Teslimi İncelemeleri. 99 (Pt A): 113–28. doi:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC  4758904. PMID  26004498.
  10. ^ Robinson, Mark A .; Charlton, Stuart T .; Garnier, Philippe; Wang, Xiang-tao; Davis, Stanley S .; Perkins, Alan C .; Frier, Malcolm; Duncan, Ruth; Savage, Tony J. (2004-10-05). "LEAPT: Lektine yönelik enzimle aktive edilen ön ilaç tedavisi". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 101 (40): 14527–14532. Bibcode:2004PNAS..10114527R. doi:10.1073 / pnas.0303574101. ISSN  0027-8424. PMC  521935. PMID  15448212.
  11. ^ Ahn, GİT; Brown, M (1 Mayıs 2007). "Hipoksiyle aktive olan sitotoksinlerle tümörleri hedefleme". Biyobilimde Sınırlar. 12 (8–12): 3483–501. doi:10.2741/2329. PMID  17485316.
  12. ^ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (Eylül 2010). "Hedeflenen enzim ön ilaç tedavileri". Tıbbi Kimyada Mini Yorumlar. 10 (10): 887–904. doi:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  13. ^ Minton, NP; Mauchline, ML; Lemmon, MJ; Brehm, JK; Fox, M; Michael, NP; Giaccia, A; Brown, JM (Ekim 1995). "Clostridial sporlar kullanarak kemoterapötik tümör hedefleme". FEMS Mikrobiyoloji İncelemeleri. 17 (3): 357–64. doi:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  14. ^ Minton NP, Mauchline ML, Lemmon MJ, vd. (Ekim 1995). "Clostridial sporlar kullanarak kemoterapötik tümör hedefleme". FEMS Microbiol. Rev. 17 (3): 357–64. doi:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  15. ^ Nuyts S, Van Mellaert L, Theys J, Landuyt W, Lambin P, Anné J (Şubat 2002). "Tümöre özgü ilaç dağıtımı için Clostridium sporları". Antikanser İlaçlar. 13 (2): 115–25. doi:10.1097/00001813-200202000-00002. PMID  11901303.
  16. ^ Brown JM, Wilson WR (Haziran 2004). "Kanser tedavisinde tümör hipoksisinin kullanılması". Nat. Rev. Cancer. 4 (6): 437–47. doi:10.1038 / nrc1367. PMID  15170446.
  17. ^ Parker RC, Tesisatçı HC, Siebenmann CO, Chapman MG (1947). "Histolitik enfeksiyon ve toksinin nakledilebilir fare tümörleri üzerindeki etkisi". Proc. Soc. Tecrübe. Biol. Orta. 66 (2): 461–5. doi:10.3181/00379727-66-16124. PMID  18921791.
  18. ^ Malmgren RA, Flanigan CC (Ağustos 1955). "Bitkisel formun lokalizasyonu Klostridium tetani intravenöz spor uygulamasını takiben fare tümörlerinde ". Kanser Res. 15 (7): 473–8. PMID  13240693.
  19. ^ Minton NP (Aralık 2003). "Kanser tedavisinde Clostridia". Nat. Rev. Microbiol. 1 (3): 237–42. doi:10.1038 / nrmicro777. PMID  15035028.