Yenidoğan ensefalopatisi için hipotermi tedavisi - Hypothermia therapy for neonatal encephalopathy

Yenidoğan ensefalopatisi için hipotermi tedavisi
Uzmanlıkneonatolog (çocuk doktoru)

Beyin hipotermisibir bebeği doğumdan sonra üç gün boyunca yaklaşık 33 ° C'ye soğutarak indüklenen, hipoksik iskemik ensefalopati. Son zamanlarda azaltan tek tıbbi müdahale olduğu kanıtlanmıştır. beyin hasarı ve bir bebeğin hayatta kalma şansını artırır ve engelliliği azaltır. Hipoksik iskemik ensefalopatinin birçok nedeni vardır ve esasen doğumdan önce, doğum sırasında ve hatta sonrasında bebeğin beynine kan veya oksijen tedarikinin azalmasıdır. Her 1000 doğumda yaklaşık 2-3 oranında meydana gelen ve tüm vakaların yaklaşık% 20'sine neden olan önemli bir ölüm ve sakatlık nedenidir. beyin felci.

Tıbbi kullanımlar

Bir 2013 Cochrane incelemesi, terapötik hipoterminin, ensefalopatili tam term bebeklerde yararlı olduğunu bulmuştur.[1]

Deneme katılımcılarının uzun süreli takibi

Etkilerinin belirlenmesi için çalışmalar yapılmıştır. hipotermi erken çocukluğun ötesinde. Katılımcılar CoolCap, NICHD ve TOBY denemeleri genişletilmiş takip programlarına dahil edildi. Bu programların hiçbiri, hipoterminin uzun vadeli etkisinin güvenilir bir şekilde değerlendirilmesi için yeterli güce sahip değildir, ancak bu güçsüz çalışmalar bile, soğumanın terapötik etkilerinin doğumdan sonraki ilk iki yıldan sonra devam edip etmediği konusunda önemli bilgiler vermektedir.

Şimdiye kadar yayınlanan en önemli takip çalışması, NICHD denemesi katılımcılarının 6-7 yıllık değerlendirmesidir.[2] 208 deneme katılımcısından, birincil sonuç verileri 190 için mevcuttu. Hipotermi grubundaki 97 çocuktan ve hastanedeki 93 çocuktan kontrol grubu ölüm veya 70'in altında bir IQ puanı sırasıyla 46 (% 47) ve 58'de (% 62) meydana geldi (P = 0,06); ölüm 27 (% 28) ve 41 (% 44) (P = 0.04); 38'de (% 41) ve 53'te (% 60) ölüm veya ciddi özürlülük meydana geldi (P = 0.03). CoolCap çalışması, WeeFim anketini kullanarak 7-8 yaşlarında veri topladı, ancak 18 ayda nörogelişimsel değerlendirme yapılan 135 hayatta kalan çocuktan yalnızca 62'si (32 soğutulmuş; 30 standart bakım) hakkında bilgi topladı. 18 aylık engellilik durumu, terapötik etkinin devam ettiğini düşündüren WeeFIM derecelendirmeleri (P <0.001) ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi, ancak tedavinin önemli bir etkisi yoktu (P = 0.83).[3]

NICHD çalışmasındaki etki nörolojik işlevden ziyade mortalite üzerinde göründüğü için bu sonuçlar tam olarak kesin değildi, ancak doğum asfiksisini takiben hipoterminin terapötik etkilerinin daha sonraki çocukluk dönemine ve çocukluk döneminin ilk sonuçlarına kadar devam ettiğine büyük güven verdiler. Aralık 2013'te Washington DC'deki Neonatolojide Hot Topics in Neonatology toplantısında sunulan Toby denemesi, tedavinin nörolojik fonksiyon üzerindeki kalıcı faydasını doğruluyor gibi görünüyor; bu veriler meslektaş incelemesini ve resmi yayını beklemektedir ve doğrulanırsa kanıta dayalı sağlık politikası kararları için gereken kesin verileri sağlayacaktır.

Kanıtın mevcut durumu

Hipotermik nöral kurtarma tedavisi, kanıta dayalı ciddi şekilde yaralanmış tam zamanlı bir bebeğin beyin hasarı olmadan hayatta kalma şansını 18 ayda tespit edilebilen yaklaşık% 50 artıran klinik tedavi, daha sonraki çocuklukta da devam ediyor gibi görünen bir etki.

Şu anda veriler sadece zamanında doğmuş bebeklerle ilgilidir ve hipotermi tedavisine ilişkin tüm insan çalışmaları şimdiye kadar beklenen 40 haftalık gebelik süresinin 36 haftasından büyük bebeklerle sınırlandırılmıştır. Gelişmekte olan üzerinde hem daha fazla potansiyel yan etki vardır. erken ile akciğer hastalığı ve daha fazla hacimde kompleks beyin aktif olarak gelişirken hipotermi ile daha belirgin bir koruma söz konusudur. Hamileliğin ortasından geç döneme kadar fetal beyin, önce orta beynin ve ardından korteksin ve "daha yüksek" merkezlerin gelişiminde giderek artan karmaşık progresif büyümeye maruz kalır. Fetal asfiksinin koyunlarda gelişen beyin üzerindeki etkileri gebelik yaşına bağlıdır ve kısa vadede fetüsler hem asfiksiye karşı daha az tolerans hem de hızla genişleyen kortekste maksimum hasar gösterir; Gelişimin son üçte birlik kısmından önceki fetüsler, büyüyen orta beyin üzerinde maksimal etkilerle birlikte daha geniş asfiksi toleransı yaşarlar. Fetal koyun asfiksi modeli ayrıca, hipoterminin en büyük faydayı sağlayacağı altı saatlik bir pencere sonrası asfiksi önermektedir.

Bilinmeyen çok şey var. Marjinal dış belirtileri olan bebeklerin tanınması asfiktik Hala orta derecede hipoksik iskemik ensefalopati geliştiren doğumda hasar, ilerleyici hasar riskini doğru bir şekilde tahmin eden daha güvenilir biyo-markörler veya fizyolojik testler bularak artırılabilir. Bu testler, birçok bebeğin gereksiz ve pahalı tedavisini de önleyebilir. Uzun vadeli takip henüz kalıcı bir fayda göstermedi, ancak TOBY'de yuvalanmış bir görüntüleme çalışmasıyla birlikte mevcut veriler, soğutulmuş bebeklerde beyin dokusu hasarının azaldığını buldu.[4]

Yüzyıllar önce deneycileri soğumaya çeken basitlik, şimdi doğru hasta seçimi ile hipotermik sinir kurtarmayı, doğum asfiksisinin ölüm ve sakatlığın başlıca nedeni olmaya devam ettiği düşük kaynaklı ortamlar için potansiyel olarak dönüştürücü bir tedavi haline getiriyor. İronik olarak bu, modern resüsitasyon ve yoğun bakımın bulunmadığı bir ortamda bebeklerin soğutulması sorununu geri getiriyor.[5]

Etki mekanizmaları

Hipotermik nöroproteksiyon mekanizmaları hakkında bilinenlerin çoğu, olgun ve yetişkin modellerde yapılan çalışmalardan toplanmıştır. Aşağıdakiler, olgunlaşmamış beyne odaklanmaya çalışırken bu verilerin bir kısmını kullanır.

Hipoksi-iskemi

Serebral hipoksi -iskemi azalmış serebral ile sonuçlanır oksidatif metabolizma, serebral laktik asit ve hücre zarı iyonik nakil hatası; uzun sürerse var nekrotik hücre ölümü.[6][7] Başarılı resüsitasyonun ardından serebral enerji metabolizmasının hızlı bir şekilde düzelmesine rağmen, bunu birkaç saat sonra serebral yüksek enerjili fosfatlarda sekonder bir düşüş ve buna eşlik eden bir artış izler. hücre içi pH ve bu aşamadaki karakteristik serebral biyokimyasal rahatsızlık bir laktik alkalozdur.[8] Yenidoğanlarda, serebral metabolizmadaki bu ikincil bozukluğun ciddiyeti, anormal sonraki nörogelişimsel sonuç ve azalmış kafa büyümesi ile ilişkilidir.[9][10]

Aşağıdakiler dahil olmak üzere, çeşitli olumsuz biyolojik olaylar bu ikincil bozulmaya katkıda bulunur: uyarıcı amino asitlerin salınması N-metil-D-aspartat (NMDA) ve amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionat (AMPA) reseptörleri (30,37) ve oligodendroglial öncüler, uyarıcı nörotransmiterlerin birikmesi, reaktif oksijen radikallerinin oluşumu, hücre içi kalsiyum birikimi ve mitokondriyal disfonksiyon.[11] Nekrotik hücre ölümü, şiddetli serebral hakaretlerin ani ve akut fazlarında belirginken, hasarın gecikmiş fazında baskın ölüm modu apoptoz gibi görünmektedir.[12] Nöroprotektif mekanizmaların yararlı etkiye sahip olması için bu mekanizmalarla etkileşime girmesi gerekir.

Yenidoğan hipoksik-iskemik beyin hasarı, yetişkin beynindeki yaralanmadan birkaç yönden farklıdır: NMDA reseptörü olgunlaşmamış beyinde toksisite çok daha yüksektir.[13] Kaspazların aktivasyonu, translokasyonu dahil apoptotik mekanizmalar apoptoz indükleyici faktör ve sitokrom-c olgunlaşmamışlarda salıverilme, yetişkinden çok daha fazladır.[14][15][16] Enflamatuar aktivasyon, daha az katkı ile farklıdır. polimorfonükleer hücreler[17] ve daha belirgin bir rol IL-18[18] buna karşılık IL-1 yetişkin beyninde kritik olan[19] daha az önemli.[20] antioksidan sistem, devre dışı bırakma kapasitesi azaltılmış şekilde gelişmemiş hidrojen peroksit.[21]

Hipotermi eylemleri

Hafif hipotermi, serebral hakaretler sırasında ve sonrasında serebral metabolizmanın bozulmasını önlemeye yardımcı olur. Hipotermi, glukoz ve oksijen için serebral metabolik hızı azaltır ve hipoksi-iskemi sırasında yüksek enerjili fosfat kaybını azaltır.[22] ve ikincil serebral enerji yetmezliği sırasında,[23] ve gecikmiş serebral laktik alkalozu azaltır.[24] Aynı anda sitotoksik ödem artışı ve ikincil enerji yetersizliğine eşlik eden serebral kortikal aktivite kaybı da önlenir.[25]

Hipoterminin, serebral hasarı takiben hücresel düzeyde birden fazla etkisi olduğu görülmektedir. Hipotermi, travma sonrası vazojenik ödemi, kanamayı ve nötrofil infiltrasyonunu azaltır.[26] Uyarıcı nörotransmiterlerin salınımı azalır ve hücre içi kalsiyum birikimini sınırlar.[27][28][29] Reperfüzyon sırasında hücreleri ve hücresel organelleri oksidatif hasardan koruyan serbest radikal üretimi azalır.[30] Ek olarak hafif hipotermi, baskılayıcı sinyal yollarının artan aktivasyonu ve trombosit aktive edici faktörün salınımını inhibe ederek sitokinin aktivasyonunu ve pıhtılaşma kademelerini azaltabilir.[31]

Hafif hipoterminin neden olduğu etkilerin çoğu, apoptoz geçiren hücrelerin sayısını azaltmaya yardımcı olabilir. Deneysel ve klinik çalışmalar, apoptotik nöronların sayısının azaldığını, kaspaz aktivitesinin azaldığını ve sitokrom c translokasyonunun hafif hipotermi ile azaldığını,[32][33] ve anti-apoptotik protein BCl-2'nin ekspresyonunda bir artış olabilir.[34]

Tarih

Yüzyıllar boyunca pek çok doktor, doğumdan sonra vücut sıcaklıklarını değiştirerek bebekleri hayata döndürmeye çalıştı ve temelde nefes almanın başlamasını sağlayarak bebeği canlandırmayı hedefledi.[35] Beynin korunmasına çok az şey verildi çünkü serebral hipoksi doğum sırasında daha sonraki nörolojik problemlerle bağlantılı değildi William John Küçük 1861'de[36] ve o zaman bile bu tartışmalıydı; Sigmund Freud örneğin, ünlü bir şekilde aynı fikirde değildi ve 1950'lerde neonatal terapötik hipotermi ile ilgili bilimsel çalışmalar başladığında, Bjorn Westin gibi araştırmacılar çalışmalarını nöroproteksiyondan ziyade yeniden canlandırma açısından rapor ettiler.[37] James Miller ve Clement Smith gibi araştırmacılar klinik gözlemler ve dikkatli fizyolojik deneyler yaptılar.[38][39][40][41] ancak bazı bebekler bilinçli bir şekilde takip edilmelerine rağmen, uzun vadeli nörolojik sonuçlarla ilgilenmiyorlardı.

Bununla birlikte, 1960'larda doktorlar doğumdan sonra hipotermiyi kaçınılması gereken bir şey olarak gördüler. Doğumda nefes alamayan bebeklerin sorunu, mekanik havalandırma Bu nedenle, yeniden canlandırma için soğutmanın sağlayabileceği herhangi bir fayda artık gerekli değildi ve etkili bir deneme, küçük ve prematüre bebekleri sıcak tutmanın hayatta kalmayı artırdığını gösterdi.[42] Bu sonuçlar, gözlemsel[43] ve deneysel[44] veriler, bebeklerin üşümesine izin verilmemesi gerektiğini yıllardır tıbbi bir inanç maddesi haline getirdi.

Sonuç olarak, sonraki yirmi yıl boyunca, Avrupa ve ABD'de neonatal hipotermi çalışmaları düzensizdi ve genellikle başarısız oldu. Beyin koruması için soğutmaya ilgi ortaya çıkmaya başlamıştı, ancak çağdaş sinirbilim Bu araştırmaya rehberlik edecek birkaç yararlı kavram sağladı ve çok az ilerleme kaydedildi.[45][46][47][48][49][50][51] Sovyetler Birliği'ndeki Demir Perde boyunca soğutma, doğum asfiksisinin ardından ampirik olarak uygulanmasına rağmen,[52] dil engeli, soğuk savaş siyaseti ve Rusların rastgele kontrollü yargılamaları yürütmedeki başarısızlığı, Batı'daki bu çalışmanın neredeyse tamamen cehaletine katkıda bulundu. Nitekim, İngiltere'nin Bristol kentindeki Yenidoğan Ünitesine yaptığı ziyaret sırasında hipotermik sinir kurtarmayı tanımlayan bir grup Rus neonatolog çok az ilgi gördü.[53]

Sinirsel kurtarma

1980'lerin sonlarında yeni bir dizi kavram ve sorunun geliştirilmesi, yeniden incelemeye yol açtı. Yeni nesil neonatal araştırmacılar, beyni doğum sırasında oksijen yoksunluğunun etkilerine karşı korumanın mümkün olabileceğine dair artan kanıtlardan etkilendi. Bu araştırmacılar, soğutmanın güçlü bir intra-iskemik nöroproteksiyon kalp cerrahisi sırasında ancak yeni bir hipotermik konsept hakaret sonrası sinirsel kurtarma gelişmiş. Düşüncelerdeki bu değişim, aynı anda gelişen en az üç büyük yeni fikir nedeniyle mümkün olmuştur: iskemik sonrası gecikmiş hücre ölümü; eksitotoksisite; ve apoptoz.

Gecikmiş hücre ölümü

Özellikle yenidoğan araştırmacılarını etkileyen ilk paradigma kayması, bir bebeğin serebral hipoksi-iskemiden sonra yeniden hayata döndürülmesi durumunda, beyin hücrelerinin ölmeye başlamasından önce bir süre olduğu fikriydi. Osmund Reynolds University College London yeni geliştirilen tekniğini kullandı Manyetik Rezonans Spektroskopisi (MRS) bebek beyin metabolizmasının doğum asfiksisinden sonraki saatlerde normal olduğunu ve ancak belirgin bir gecikmeden sonra kötüleştiğini göstermek için.[54] Robert Vannucci, titiz biyokimya ile etkisini doğruladı.[55] ve gecikmiş yaralanma da nöropatolojik çalışmalarda bildirilmiştir.[56][57]

Gecikmiş beyin hasarı (Reynolds tarafından 'ikincil enerji yetmezliği' olarak adlandırılır) kritik bir yeni fikirdi. Beyin hücreleri bir süre normal kalırsa ve geciken ölümün mekanizması çözülebilirse, daha önce imkansız görünen duruma terapötik müdahale olasılığını açtı.[58]

Eksitotoksisite

Yeni ve dönüştürücü konsept eksitotoksisite seminal deneylerinden geliştirildi John Olney[59][60] ve Brian Meldrum.[61] Hipoksi-iskeminin neden olduğu nöral hücre ölümünün en azından bir kısmının, uyarıcı nörotransmiterin aşırı üretiminden kaynaklandığını gösterdiler. glutamat ve bu farmakolojik blokaj N-metil-D-aspartat reseptörü hipoksik hasara karşı iyi koruma sağlayabilir. Olney ve Meldrum paradigmayı değiştirerek araştırmacıların hipoksik-iskemik hasarı tedavi edilebilir bir hastalık olarak düşünmelerine izin verdi.

Apoptoz

Bununla birlikte, hipoksi-iskeminin tetiklediği hücrelerin saatler veya günler sonra, özellikle de glutamat seviyelerinin ikincil enerji yetmezliği sırasında özellikle yüksek olmadığı netleştiğinde, nasıl ve neden öldüğü hala bir muammaydı. Bir sonraki kritik fikir, Programlanmış hücre ölümü, hücre intiharının yeni bir formu. Başlangıçta patolojik bir görünüm olarak görülen ve 1970'lerde apoptoz (yapraklardan itibaren "düşme") olarak adlandırılan,[62] Horvitz,[63] Raff[64] ve Evan[65] moleküler bir anlayış sağladı ve apoptozun hücresel hakaretlerle tetiklenebileceğini gösterdi. Hipoksi-iskeminin kafa karıştırıcı gecikmiş hücre ölümü fenomenini açıklayabilecek bir hücre intihar programını tetiklediği şeklindeki radikal fikir, kısa süre sonra deneysel olarak desteklendi.[66][67] ve insan verileri,[68] ve birçok araştırmacı, bunun yeni doğanlarda sinir kurtarmanın neden işe yaradığını açıklamaya yardımcı olduğuna inanıyor. Ancak tablo karmaşıktır: hem apoptoz hem de nekroz değişken oranlarda mevcuttur;[69] ve bir hakaretten sonra uzun süreli nörodejenerasyon var gibi görünüyor.[70] Bu sorunla ilgili araştırmalar devam ediyor.

Yenidoğan sinirsel kurtarma

Bu fikirler, doğum asfiksisinden sonra sinirsel kurtarmanın mümkün olması gerektiğine dair yeni bir inanç üreterek, perinatal araştırma topluluğundan aktı. Hayvanlarda yenidoğan sinirsel kurtarma girişiminde bulunan ilk kişiler arasında Göteborg'daki Ingmar Kjellmer ve Henrik Hagberg vardı.[71][72] ve Baltimore'da Michael Johnston.[73] Potansiyel, gayri resmi neonatal hipotermi araştırma grubunu oluşturmaya gelenler de dahil olmak üzere çeşitli alanlardan nöroproteksiyon araştırmalarına başlamak için diğer neonatal araştırmacılardan yararlanmaya başladı:

Peter Gluckman ve Tania Gunn, Auckland Üniversitesi Yeni Zelanda ve etkisi nedeniyle soğutmakla ilgileniyor tiroid işlev; ilk önce soğutmuşlardı koyun cenin için endokrin Daha sonra Reynolds için çalışan genç araştırmacılar olan Denis Azzopardi, John Wyatt ve David Edwards, yenidoğanda ikincil enerji yetmezliğini çoğaltmak için Reynolds'un gelişmiş MRS yaklaşımını kullanıyorlardı. domuz yavruları[23] ve olgunlaşmamış sıçanlar;[74] Gluckman'ın laboratuvarında Alistair Gunn ve Chris Williams, aynı şeyi fetal koyunlarda yapmak için serebral empedans kullanarak basit ve zarif bir biyofiziksel yöntem geliştirdiler.[75] Serebral perfüzyon üzerinde çalışan Marianne Thoresen, Norveç buzunun içinden düşen ve uzun süre acı çeken çocukların hikayeleriyle nöroproteksiyon hakkında düşünmeye sevk edildi. boğulma buzlu suda ancak korunmuş beyin işlevi ile ortaya çıktı.

Nöral kurtarmayı sağlayabilecek birçok potansiyel tedavi vardı ve bu çalışanların çoğu hemen hipotermiye geçmedi. Magnezyum çekici derecede basit bir eksitoksindi reseptör antagonisti korumalı hücreler Kültürde: Reynolds grubu, domuz yavrusu modelinde başarılı olmadan test etti.[76] Gluckman ve Gunn, şuna başarısız bir şekilde bakarak başladı flunarizin bir kalsiyum giriş inhibitörü.[77] Edwards aldı nitrik oksit sentaz aynı zamanda bir başarısızlık olan engelleme.[78] Gluckman, yenilikçi çalışmaları ile başarı elde etti. IGF-1 ama bunu hemen klinik uygulamaya çeviremedi.[79]

Terapötik Hipotermi sağlayan cihazlar

Tecotherm

Criticool

Miracradle: Hindistan'daki Vellore Christian Medical College'da tasarlanan düşük maliyetli bir cihaz

Referanslar

  1. ^ Jacobs, SE; Berg, M; Hunt, R; Tarnow-Mordi, WO; Inder, TE; Davis, PG (31 Ocak 2013). "Hipoksik iskemik ensefalopatili yenidoğanlar için soğutma". Sistematik İncelemelerin Cochrane Veritabanı. 1 (1): CD003311. doi:10.1002 / 14651858.CD003311.pub3. PMC  7003568. PMID  23440789.
  2. ^ Shankaran, S; Pappas, A; McDonald, SA; Vohr, SR; Hintz, SR; Yolton, K; Gustafson, KE; Leach, TM; Yeşil, C; et al. (2012). "Yenidoğan ensefalopatisi için hipotermi sonrası çocukluk sonuçları". New England Tıp Dergisi. 366 (22): 2085–92. doi:10.1056 / NEJMoa1112066. PMC  3459579. PMID  22646631.
  3. ^ Guillet, R; Edwards, AD; Thoresen, M; CoolCap Deneme Grubu (2011). "CoolCap yenidoğan ensefalopatisi için kafa soğutma denemesinin yedi ila sekiz yıllık takibi". Pediatr Res. 71 (2): 205–9. doi:10.1038 / pr.2011.30. PMID  22258133.
  4. ^ Rutherford, M; Ramenghi, LA; Edwards, AD; Brocklehurst, P; Halliday, H; Levene, M; Strohm, B; Thoresen, M; et al. (2010). "Hipoksik-iskemik ensefalopatili yenidoğanlarda orta derecede hipotermi sonrası beyin dokusu hasarının değerlendirilmesi: randomize kontrollü bir çalışmanın iç içe geçmiş bir alt çalışması". Lancet Nörolojisi. 9 (1): 39–45. doi:10.1016 / S1474-4422 (09) 70295-9. PMC  2795146. PMID  19896902.
  5. ^ Robertson, NJ; Nakakeeto, M; Hagmann, C; Cowan, FM; Acolet, D; Iwata, O; Allen, E; Elbourne, D; et al. (2008). "Düşük kaynaklı ortamlarda doğum asfiksisi için terapötik hipotermi: bir pilot randomize kontrollü çalışma". Lancet. 372 (9641): 801–3. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 61329-X. PMID  18774411.
  6. ^ Siesjo, BK; Katsura, K; Kristian, T. (1995). "Serebral iskemik hasarın biyokimyasal temeli". Nöroşirurji Anesteziyoloji Dergisi. 7 (1): 47–52. doi:10.1097/00008506-199501000-00009. PMID  7881240.
  7. ^ Siesjö, BK (1981). "Beyindeki hücre hasarı: spekülatif bir sentez". Serebral Kan Akışı ve Metabolizma Dergisi. 1 (2): 155–85. doi:10.1038 / jcbfm.1981.18. PMID  6276420.
  8. ^ Taylor, DL; Edwards, AD; Mehmet, H. (1999). "Oksidatif metabolizma, apoptoz ve perinatal beyin hasarı". Beyin Patholü. 9 (1): 93–117. doi:10.1111 / j.1750-3639.1999.tb00213.x. PMID  9989454.
  9. ^ Roth, Simon C .; Edwards, A. David; Cady, Ernest B .; Delpy, David T .; Wyatt, John S .; Azzopardi, Denis; Baudin, Jenny; Townsend, Jan; et al. (2008). "Doğum Asfiksi Sonrası Serebral Oksidatif Metabolizma ile Bir Yılda Nörogelişimsel Sonuç ve Beyin Büyümesi Arasındaki İlişki". Gelişimsel Tıp ve Çocuk Nörolojisi. 34 (4): 285–95. doi:10.1111 / j.1469-8749.1992.tb11432.x. PMID  1572514.
  10. ^ Robertson, NJ; Cox, IJ; Cowan, FM; Counsell, SJ; Azzopardi, D; Edwards, AD. (1999). "Manyetik rezonans spektroskopi ile ölçülen neonatal ensefalopatiden aylar sonra devam eden serebral hücre içi laktik alkaloz". Pediatr. Res. 46 (3): 287–96. doi:10.1203/00006450-199909000-00007. PMID  10473043.
  11. ^ Siesjö, BK; Elmér, E; Janelidze, S; Tut onları; Kristián, T; Ouyang, YB; Uchino, H (1999). "İkincil mitokondriyal yetmezliğin rolü ve mekanizmaları". Açta Neurochirurgica. Ek. 73: 7–13. doi:10.1007/978-3-7091-6391-7_2. ISBN  978-3-7091-7312-1. PMID  10494335.
  12. ^ Northington, FJ; Ferriero, DM; Graham, EM; Traystman, RJ; Martin, LJ. (2001). "Yenidoğan Sıçanlarında Hipoksi-İskemiden Sonra Erken Nörodejenerasyon Nekroz iken Gecikmiş Nöronal Ölüm Apoptozdur". Neurobiol. Dis. 8 (2): 207–19. doi:10.1006 / nbdi.2000.0371. PMID  11300718.
  13. ^ McDonald, J; Johnston, MV (1990). "Merkezi sinir sistemi gelişimi sırasında uyarıcı amino asitlerin fizyolojik ve patofizyolojik rolleri" (PDF). Beyin Araştırma İncelemeleri. 15 (1): 41–70. doi:10.1016 / 0165-0173 (90) 90011-C. hdl:2027.42/28778. PMID  2163714.
  14. ^ Wang, X .; Carlsson, Y .; Basso, E .; Zhu, C .; Rousset, CI .; Rasola, A .; Johansson, B.R .; Blomgren, K .; et al. (2009). "Cyclophilin D'nin Hipoksik-İskemik Beyin Hasarına Katkısının Gelişimsel Değişimi". Nörobilim Dergisi. 29 (8): 2588–96. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5832-08.2009. PMC  3049447. PMID  19244535.
  15. ^ Northington, FJ; Ferriero, DM; Flock, DL; Martin, LJ (2001). "Hipoksi-iskemiden sonra neonatal sıçan talamusunda gecikmiş nörodejenerasyon apoptozdur". Nörobilim Dergisi. 21 (6): 1931–8. doi:10.1523 / JNEUROSCI.21-06-01931.2001. PMC  6762598. PMID  11245678.
  16. ^ Gill, Ramanjit; Soriano, Marc; Blomgren, Klas; Hagberg, Henrik; Wybrecht, Remy; Bayan Marie-Therese; Hoefer, Sandra; Adam, Geo; Niederhauser, Olivier; Kemp, John A .; Loetscher, Hansruedi (2002). "Yetişkin ve Yenidoğan Beyninde Serebral İskemiye Bağlı Nörodejenerasyonda Kaspaz-3 Aktivasyonunun Rolü". Serebral Kan Akışı ve Metabolizma Dergisi. 22 (4): 420–430. doi:10.1097/00004647-200204000-00006. PMID  11919513.
  17. ^ Bona, E; Andersson, AL; Blomgren, K; Gilland, E; Puka-Sundvall, M; Gustafson, K; Hagberg, H (1999). "Olgunlaşmamış sıçanlarda hipoksi-iskemiye kemokin ve enflamatuar hücre yanıtı". Pediatrik Araştırma. 45 (4 Pt 1): 500–9. doi:10.1203/00006450-199904010-00008. PMID  10203141.
  18. ^ Hedtjärn, M; Leverin, AL; Eriksson, K; Blomgren, K; Mallard, C; Hagberg, H (2002). "Hipoksik iskemik beyin hasarında interlökin-18 tutulumu". Nörobilim Dergisi. 22 (14): 5910–9. doi:10.1523 / JNEUROSCI.22-14-05910.2002. PMC  6757918. PMID  12122053.
  19. ^ Boutin, H; Lefeuvre, RA; Horai, R; Asano, M; Iwakura, Y; Rothwell, NJ (2001). "İskemik beyin hasarında IL-1 alfa ve IL-1beta'nın rolü". Nörobilim Dergisi. 21 (15): 5528–34. doi:10.1523 / JNEUROSCI.21-15-05528.2001. PMC  6762680. PMID  11466424.
  20. ^ Hedtjärn, Maj; Yeşilbaş, Carina; Iwakura, Yoichiro; Hagberg, Henrik (2005). "Kombine IL-1 of18 Eksikliği, ancak IL-1αβ Değil, Olgunlaşmamış Beyinde Hipoksi-İskemiye Duyarlılığı Azaltır". Gelişimsel Sinirbilim. 27 (2–4): 143–8. doi:10.1159/000085986. PMID  16046848.
  21. ^ Ferriero, DM (2004). "Yenidoğan beyin hasarı". New England Tıp Dergisi. 351 (19): 1985–95. doi:10.1056 / NEJMra041996. PMID  15525724.
  22. ^ Erecinska, M; Thoresen, M; Gümüş, IA. (2003). "Memeli merkezi sinir sisteminde hipoterminin enerji metabolizması üzerindeki etkileri". J Cereb Kan Akışı Metab. 23 (5): 513–30. doi:10.1097 / 01.WCB.0000066287.21705.21. PMID  12771566.
  23. ^ a b Lorek, A; Takei, Y; Cady, EB; Wyatt, JS; Penrice, J; Edwards, AD; Peebles, D; Wylezinska, M; et al. (1994). "Yenidoğan domuz yavrularında akut hipoksi-iskeminin ardından gecikmiş ('ikincil') serebral enerji yetmezliği: 31P manyetik rezonans spektroskopisi ile 48 saatlik sürekli çalışmalar". Pediatr Res. 36 (6): 699–706. doi:10.1203/00006450-199412000-00003. PMID  7898977.
  24. ^ Amess, PN; Penrice, J; Cady, EB; Lorek, A; Wylezinska, M; Cooper, CE; D'souza, P; Tyszczuk, L; et al. (1997). "Şiddetli geçici hipoksi-iskemiden sonra hafif hipotermi, yeni doğan domuz yavrularında serebral laktatta gecikmiş artışı azaltır". Pediatrik Araştırma. 41 (6): 803–8. doi:10.1203/00006450-199706000-00002. PMID  9167192.
  25. ^ Gunn, AJ; Gunn, TR; Gunning, MI; Williams, CE; Gluckman, PD. (1998). "Uzun süreli baş soğutma ile nöroproteksiyon, koyunlarda postiskemik nöbetlerden önce başladı". Pediatri. 102 (5): 1098–106. doi:10.1542 / peds.102.5.1098. PMID  9794940.
  26. ^ Smith, SL; Hall, ED. (1996). "Hafif travma öncesi ve sonrası hipotermi, sıçanda kontrollü kortikal darbe hasarını takiben kan-beyin bariyeri hasarını hafifletir". J. Neurotrauma. 13 (1): 1–9. doi:10.1089 / neu.1996.13.1. PMID  8714857.
  27. ^ Busto, R; Globus, MY; Dietrich, WD; Martinez, E; Valdes, I; Ginsberg, MD. (1989). "Hafif hipoterminin sıçan beyninde iskemiye bağlı nörotransmiterlerin ve serbest yağ asitlerinin salınımı üzerindeki etkisi". İnme. 20 (7): 904–10. doi:10.1161 / 01.str.20.7.904. PMID  2568705.
  28. ^ Thoresen, M; Satas, S; Puka-Sundvall, M; Whitelaw, A; Hallestrom, A; Loberg, E; Ungerstedt, U; Steen, PA; Hagberg, H (1997). "Post-hipoksik hipotermi, NO ve eksitotoksinlerin serebrokortikal salınımını azaltır". NeuroReport. 8 (15): 3359–62. doi:10.1097/00001756-199710200-00033. PMID  9351672.
  29. ^ Nakashima, K; Todd, MM. (1996). "Hipoterminin, iskemik depolarizasyondan sonra uyarıcı amino asit salımı hızı üzerindeki etkileri". İnme. 27 (5): 913–8. doi:10.1161 / 01.str.27.5.913. PMID  8623113.
  30. ^ Globus, MY; Alonso, O; Dietrich, WD; Busto, R; Ginsberg, MD. (1995). "Beyin hasarından sonra glutamat salınımı ve serbest radikal üretimi: travma sonrası hipoterminin etkileri". J. Neurochem. 65 (4): 1704–11. doi:10.1046 / j.1471-4159.1995.65041704.x. PMID  7561868.
  31. ^ Akisu, M; Hüseyinov, A; Yalaz, M; Çetin, H; Kültürsay, N. (2003). "Hipotermi ile seçici baş soğutma, perinatal asfiksi olan yeni doğan bebeklerin beyin omurilik sıvısında trombosit aktive edici faktör oluşumunu baskılar". Prostaglandins Leukot. Essent. Yağ asitleri. 69 (1): 45–50. doi:10.1016 / S0952-3278 (03) 00055-3. PMID  12878450.
  32. ^ Edwards, AD; Yue, X; Squier, MV; Thoresen, M; Cady, EB; Penrice, J; Cooper, CE; Wyatt, JS; et al. (1995). "Serebral hipoksi-iskemiden sonra, orta derecede hakaret sonrası hipotermi ile apoptozun spesifik inhibisyonu". Biochem. Biophys. Res. Commun. 217 (3): 1193–9. doi:10.1006 / bbrc.1995.2895. PMID  8554576.
  33. ^ Xu, L; Yenari, MA; Steinberg, GK; Giffard, RG. (2002). "Hafif hipotermi, kaskadın başlarında in vitro fare nöronlarının apoptozunu azaltır". J Cereb Kan Akışı Metab. 22 (1): 21–8. doi:10.1097/00004647-200201000-00003. PMID  11807390.
  34. ^ Zhang, Z; Sobel, RA; Cheng, D; Steinberg, GK; Yenari, MA. (2001). "Hafif hipotermi, global serebral iskemiyi takiben Bcl-2 protein ekspresyonunu artırır". Beyin Res. 95 (1–2): 75–85. doi:10.1016 / S0169-328X (01) 00247-9. PMID  11687278.
  35. ^ Wang, H; Olivero, W; Wang, D; Lanzino, G (2006). "Terapötik ajan olarak soğuk". Açta Neurochirurgica. 148 (5): 565–570. doi:10.1007 / s00701-006-0747-z. PMID  16489500.
  36. ^ Küçük, WJ. (1966). "Anormal doğum, zor işçilikler, erken doğum ve asfiksi neonatorumun, özellikle deformitelerle ilgili olarak çocuğun zihinsel ve fiziksel durumu üzerindeki etkisi üzerine". Clin. Ortopedi. Relat. Res. 46 (46): 7–22. doi:10.1097/00003086-196600460-00002. PMID  5950310.
  37. ^ Westin, B. (2006). "Yenidoğanın resüsitasyonunda hipotermi: dikiz aynama bir bakış". Açta Paediatr. 95 (10): 1172–4. doi:10.1080/08035250600794583. PMID  16982485.
  38. ^ Miller, JA (1949). "Anoksiya Altındaki Yenidoğan Guinea Domuzlarının Sıcaklık ve Hayatta Kalması". Bilim. 110 (2848): 113–4. doi:10.1126 / science.110.2848.113. PMID  17780238.
  39. ^ Enhorning, G; Westin, B. (1954). "Uzun süreli asfiksideki insan fetüsü üzerinde deneysel çalışmalar". Açta Physiol Scand. 31 (4): 359–75. doi:10.1111 / j.1748-1716.1954.tb01147.x. PMID  13197106.
  40. ^ Westin, B; Miller, JA; Nyberg, R; Wedenberg, E. (1959). "Tek başına hipotermi ile veya hipotermi ve oksijenli kan transfüzyonu ile tedavi edilen neonatal asfiksi pallida". Ameliyat. 45 (5): 868–79. PMID  13659328.
  41. ^ Auld, PA; Nelson, NM; Nicopopoulos, DA; Helwig, F; Smith, CA. (1962). "Derin hipotermideki bir bebek üzerinde fizyolojik araştırmalar". N. Engl. J. Med. 267 (26): 1348–51. doi:10.1056 / NEJM196212272672606. PMID  13965545.
  42. ^ Silverman, WS; Fertig, JW; Berger, AP. (1958). "Termal çevrenin yeni doğan prematüre bebeklerin hayatta kalması üzerindeki etkisi". Pediatri. 22 (5): 876–85. PMID  13600915.
  43. ^ Mann, TP; Elliott, RIK (1957). "Kazara soğuğa maruz kalma nedeniyle yenidoğanda soğuk yaralanma" Lancet. 272 (6962): 229–34. doi:10.1016 / s0140-6736 (57) 90298-2. PMID  13399181.
  44. ^ Brodie, HR; Çapraz, KW; Lomer, TR. (1957). "Normal ve hipoksik koşullar altında yeni doğan bebeklerde ısı üretimi". J. Physiol. 138 (1): 156–63. doi:10.1113 / jphysiol.1957.sp005843. PMC  1363035. PMID  13463804.
  45. ^ Miller, JA; Jr, R; Zakary, R; Miller, FS. (1964). "Gine domuzlarında hipotermi, Asfiksi ve kardiyak glikojen". Bilim. 144 (3623): 1226–7. Bibcode:1964Sci ... 144.1226M. doi:10.1126 / science.144.3623.1226. PMID  14150326.
  46. ^ Dunn, JM; Miller, JA (1969). "Boğulmuş yenidoğanın resüsitasyonunda pozitif basınçlı ventilasyon ile birlikte hipotermi. 28 bebekte klinik gözlemler". Am. J. Obstet. Gynecol. 104 (1): 58–67. doi:10.1016 / s0002-9378 (16) 34141-2. PMID  4888017.
  47. ^ Ehrstrom, J; Hirvensalo, M; Donner, M; Hietalahti, J. (1969). "Şiddetli asfiktik yenidoğan bebeklerin resüsitasyonunda hipotermi. Bir takip çalışması". Ann. Clin. Res. 1 (1): 40–9. PMID  5350770.
  48. ^ Cordey, R; Chiolero, R; Miller, JA; Jr (1973). "Hipotermi ile yenidoğanların resüsitasyonu: 10 vakada asit-baz tayini ile 20 vakayı ve 33 vakanın uzun vadeli gelişimini rapor edin". Resüsitasyon. 2 (3): 169–81. doi:10.1016/0300-9572(73)90042-7. PMID  4773063.
  49. ^ Oates, RK; Harvey, D. (1976). "Boğulmuş yenidoğan tavşanlar için tedavi olarak hipotermi başarısızlığı". Arch. Dis. Çocuk. 51 (7): 512–6. doi:10.1136 / adc.51.7.512. PMC  1546031. PMID  989263.
  50. ^ Michenfelder, JD; Milde, JH. (1977). "Primatlarda akut inmeyi olumlu yönde değiştirmede uzun süreli hipokapni, hipotermi veya hipertansiyonun başarısızlığı". İnme. 8 (1): 87–91. doi:10.1161 / 01.str.8.1.87. PMID  402043.
  51. ^ Bohn, DJ; Biggar, WD; Smith, CR; Conn, AW; Barker, GA. (1986). "Hipotermi, barbitürat tedavi ve kafa içi basınç izlemenin boğulmadan sonra morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi". Crit Care Med. 14 (6): 529–34. doi:10.1097/00003246-198606000-00002. PMID  3709193.
  52. ^ Kopshev, SN (1982). "Asfiksi neonatorumlu bebeklerde serebral patolojinin önlenmesi ve kombine tedavisinde kraniyoserebral hipotermi". Akusherstvo I Ginekologiia (7): 56–8. PMID  7137497.
  53. ^ Prof Peter Dunn, Bristol, kişisel iletişim
  54. ^ Delpy, DT; Gordon, RE; Umut, PL; Parker, D; Reynolds, EO; Shaw, D; Whitehead, MD (1982). "Fosfor nükleer manyetik rezonans ile serebral iskeminin invazif olmayan incelenmesi". Pediatri. 70 (2): 310–3. PMID  7099806.
  55. ^ Vannucci, RC. (1990). "Serebral hipoksi-iskeminin deneysel biyolojisi: Perinatal beyin hasarı ile ilişkisi". Pediatr. Res. 27 (4 Pt 1): 317–26. doi:10.1203/00006450-199004000-00001. PMID  1971436.
  56. ^ Kirino, T. (1982). "İskemiyi takiben gerbil hipokampusundaki gecikmiş nöron ölümü". Beyin Res. 239 (1): 57–69. doi:10.1016/0006-8993(82)90833-2. PMID  7093691.
  57. ^ Pulsinelli, WA; Brierley, JB; Erik, F. (1982). "Geçici ön beyin iskemisi modelinde nöronal hasarın zamansal profili". Nöroloji Yıllıkları. 11 (5): 491–8. doi:10.1002 / ana.410110509. PMID  7103425.
  58. ^ Umut, PL; Costello, AM; Cady, EB; Delpy, DT; Tofts, PS; Chu, A; Hamilton, PA; Reynolds, EO; Wilkie, DR (1984). "Serebral enerji metabolizması normal ve asfiksili bebeklerde fosfor NMR spektroskopisi ile incelendi". Lancet. 2 (8399): 366–70. doi:10.1016 / s0140-6736 (84) 90539-7. PMID  6147452.
  59. ^ Olney, JW; Sharpe, LG. (1969). "Monsodyum glutamat ile tedavi edilen bir bebek rhesus maymunundaki beyin lezyonları". Bilim. 166 (3903): 386–8. Bibcode:1969 Sci ... 166..386O. doi:10.1126 / science.166.3903.386. PMID  5812037.
  60. ^ Olney, JW; Ho, OL. (1970). "Bebek farelerde oral glutamat, aspartat veya sistein alımını takiben beyin hasarı". Doğa. 227 (5258): 609–11. Bibcode:1970Natur.227..609O. doi:10.1038 / 227609b0. PMID  5464249.
  61. ^ Simon, RP; Swan, JH; Griffiths, T; Meldrum, BS. (1984). "N-metil-D-aspartat reseptörlerinin blokajı beyindeki iskemik hasara karşı koruma sağlayabilir". Bilim. 226 (4676): 850–2. Bibcode:1984Sci ... 226..850S. doi:10.1126 / science.6093256. PMID  6093256.
  62. ^ Kerr, JF; Wyllie, AH; Currie, AR. (1972). "Apoptoz, insan doku kinetiğinde geniş kapsamlı etkileri olan temel bir biyolojik fenomen". İngiliz Kanser Dergisi. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.
  63. ^ Ellis, HM; Horvitz, HR. (1986). "Nematod C. elegans'ta programlanmış hücre ölümünün genetik kontrolü". Hücre. 44 (6): 817–29. doi:10.1016/0092-8674(86)90004-8. PMID  3955651.
  64. ^ Raff, MC. (1992). "Hücrenin hayatta kalması ve hücre ölümü üzerinde sosyal kontroller". Doğa. 356 (6368): 397–400. Bibcode:1992Natur.356..397R. doi:10.1038 / 356397a0. PMID  1557121.
  65. ^ Evan, GI; Wyllie, AH; Gilbert, CS; Littlewood, TD; Arazi, H; Brooks, M; Sular, CM; Penn, LZ; Hancock, DC (1992). "C-myc proteini ile fibroblastlarda apoptoz indüksiyonu". Hücre. 69 (1): 119–28. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90123-T. PMID  1555236.
  66. ^ Mehmet, H; Yue, X; Squier, MV; Lorek, A; Cady, E; Penrice, J; Sarraf, C; Wylezinska, M; et al. (1994). "Geçici hipoksi-iskemiyi takiben yeni doğan domuz yavrularının singulat sulkusundaki artan apoptoz, hakaret sırasında yüksek enerji fosfat tükenmesinin derecesiyle ilgilidir". Neurosci. Mektup. 181 (1–2): 121–5. doi:10.1016/0304-3940(94)90574-6. PMID  7898750.
  67. ^ Beilharz, E; Williams, CE; Dragunow, M; Sirimanne, E; Gluckman, PD. (1995). "Olgunlaşmamış sıçanda hipoksik-iskemik hasarın ardından hücre ölümü mekanizmaları: seçici nöronal kayıp sırasında apoptoz kanıtı". Mol. Beyin Res. 29 (1): 1–14. doi:10.1016 / 0169-328X (94) 00217-3. PMID  7769986.
  68. ^ Edwards, AD; Yue, X; Cox, P; Umut, PL; Azzopardi, D; Squier, M. V .; Mehmet, H (1997). "Rahim içi beyin yaralanması geçiren bebeklerin beyinlerinde apoptoz". Pediatr Res. 42 (5): 684–9. doi:10.1203/00006450-199711000-00022. PMID  9357944.
  69. ^ Northington, FJ; Graham, EM; Martin, LJ. (2005). "Perinatal hipoksik-iskemik beyin hasarında poptoz: ne kadar önemlidir ve inhibe edilmeli mi?". Beyin Res Rev. 50 (2): 244–57. doi:10.1016 / j.brainresrev.2005.07.003. PMID  16216332.
  70. ^ Stone BS, Zhang J, Mack DW, Mori S, Martin LJ, Northington FJ (Kasım 2008). "Neonatal hipoksi-iskemiden sonra gecikmiş sinir ağı dejenerasyonu". Ann Neurol. 64 (5): 535–46. doi:10.1002 / ana.21517. PMC  2605201. PMID  19067347.
  71. ^ Thiringer, K; Hrbek, A; Karlsson, K; Rosen, KG; Kjellmer, I. (1987). "Oksijensiz radikal temizleyiciler ve bir kalsiyum antagonisti ile tedavi sonrası yenidoğan koyunlarda postasfiksiyal serebral hayatta kalma". Pediatr. Res. 22 (1): 62–6. doi:10.1203/00006450-198707000-00015. PMID  3627874.
  72. ^ Hagberg, H; Andersson, P; Kjellmer, ben; Thiringer, K; Thordstein, M. (1987). "Hipoksi-iskemi sırasında fetal kuzuların korteksinde ve bazal ganglionlarında glutamat, aspartat, GABA ve taurinin hücre dışı taşması". Neurosci. Mektup. 78 (3): 311–7. doi:10.1016 / 0304-3940 (87) 90379-X. PMID  2888062.
  73. ^ McDonald, JW; Silverstein, FS; Johnston, MV. (1987). "MK-801, yenidoğan beynini hipoksik iskemik hasardan korur" (PDF). Avro. J. Pharmacol. 140 (3): 359–61. doi:10.1016/0014-2999(87)90295-0. hdl:2027.42/26610. PMID  2820765.
  74. ^ Blumberg, RM; Cady, EB; Wigglesworth, JS; McKenzie, JE; Edwards, AD. (1996). "Gelişmekte olan beyinde geçici fokal hipoksi iskemisini takiben serebral enerji metabolizmasının gecikmiş bozulması ile enfarktüs arasındaki ilişki. Exp". Beyin Araştırması. 113 (1): 130–7. doi:10.1007 / BF02454148. PMID  9028781.
  75. ^ Williams, CE; Gunn, AJ; Mallard, C; Gluckman, PD. (1992). "Gelişmekte olan koyun beyninde iskemiden sonra sonuç: elektroensefalografik ve histolojik bir çalışma". Nöroloji Yıllıkları. 31 (1): 14–21. doi:10.1002 / ana.410310104. PMID  1543346.
  76. ^ Clemence, M; Thornton, JS; Penrice, J; Amess, P; Punwani, S; Tyszczuk, L; et al. (1996). "31P MRS ve kantitatif difüzyon ve T2 MRI, neonatal domuz yavrularında şiddetli geçici hipoksi-iskemiden sonra intravenöz MgSO4'ün hiçbir serebroprotektif etkisi göstermez". MAGMA. 4: 114.
  77. ^ Gunn, AJ; Mydlar, T; Bennet, L; Faull, RL; Gorter, S; Cook, C; Johnston, BM; Gluckman, PD (1989). "Kalsiyum kanal antagonisti flunarizinin bebek sıçanda nöroprotektif etkileri". Pediatr. Res. 25 (6): 573–6. doi:10.1203/00006450-198906000-00003. PMID  2740146.
  78. ^ İşaretler, KA; Mallard, C; Roberts, I; Williams, C; Gluckman, P; Edwards, AD. (1996). "Nitrik oksit sentaz inhibisyonu, fetal koyunlarda serebral iskemiyi takiben gecikmiş vazodilatasyonu azaltır ve hasarı artırır". Pediatr Res. 40 (2): 185–91. doi:10.1203/00006450-199608000-00002. PMID  8827765.
  79. ^ Gluckman, PD; Klempt, N; Guan, J; Mallard, C; Sirimanne, E; Dragunow, M; Klempt, M; Singh, K; et al. (1992). "Hipoksik-iskemik hasarın ardından CNS nöronlarının kurtarılmasında IGF-1 için bir rol". Biochem. Biophys. Res. Commun. 182 (2): 593–9. doi:10.1016 / 0006-291X (92) 91774-K. PMID  1370886.