LRBA eksikliği - LRBA deficiency

LRBA eksikliği
Otozomal resesif - en.svg
Etkilenmemiş iki ebeveynin her biri, otozomal resesif bir bozukluk için bir gen mutasyonunun bir kopyasını taşır. Etkilenen bir çocuğu ve ikisi de gen mutasyonunun bir kopyasını taşıyan üç etkilenmemiş çocuğu var.

LRBA eksikliği nadir genetik bozukluk of bağışıklık sistemi. Bu bozukluğa bir mutasyon içinde gen LRBA. LRBA "lipopolisakkarit (LPS) - tepkisel ve bej benzeri çapa proteini ”. Bu durum ile karakterizedir otoimmünite, lenfoproliferasyon ve Bağışıklık yetersizliği. İlk olarak 2012'de University College London'dan Gabriela Lopez-Herrera tarafından tanımlandı.[1] Laboratuvarındaki araştırmacılar Dr. Michael Lenardo Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Dr. Michael Jordan Cincinnati Çocuk Hastanesi Tıp Merkezi'nde daha sonra 2015'te bu durumu ve tedaviyi anlattı.[2]

Belirti ve bulgular

LRBA eksikliği, bir otoimmünite, lenfoproliferasyon ve humoral immün yetmezlik sendromu olarak kendini gösterir. Baskın klinik sorunlar şunları içerir: İdiopatik trombositopenik purpura (ITP), otoimmün hemolitik anemi (AIHA) ve bir otoimmün enteropati.[1] Bu gen mutasyonlarının keşfedilmesinden önce, hastalara yaygın değişken bağışıklık yetersizliği (CVID), düşük antikor seviyeler ve tekrarlayan enfeksiyonlar. Çoğu hasta kronik akciğer hastalığı, pnömoni ve bronşektaziden muzdarip olduğu için enfeksiyonlar çoğunlukla solunum yolunu etkiler. Lenfositik interstisyel akciğer hastalığı Solunumu zorlaştıran ve akciğer fonksiyonunda bozulmaya ve ölüme yol açan (ILD) de gözlenir.[2] Enfeksiyonlar ayrıca gözler, deri ve gastrointestinal sistem gibi başka yerlerde de meydana gelebilir. Birçok hasta kronik ishalden muzdariptir ve enflamatuar barsak hastalığı. Diğer klinik özellikler şunları içerebilir: hepatosplenomegali, tekrarlayan siğiller, büyüme geriliği, alerjik dermatit ve artrit.[1] Özellikle, LRBA eksikliği ayrıca aşağıdakilerle ilişkilendirilmiştir: tip 1 diabetes mellitus.[2] CTLA4 haplo yetmezliğinin neden olduğu hastalıkla önemli klinik fenotipik örtüşme vardır. LRBA kaybı, CTLA4 proteini kaybıyla sonuçlandığından, LRBA eksikliği olan hastaların immün düzensizlik sendromu, CTLA4'ün ikincil kaybına atfedilebilir. Hastalığın baskın özellikleri arasında otoantikor aracılı hastalık (AIHA, ITP), Treg kusurları (CTLA4 haploinsiz hastalarda bulunanlara benzeyen), otoimmün infiltrasyon (lenfoid olmayan organların, ayrıca CTLA4 haploin yetersiz hastalarda bulunanlara benzer) ve enteropati, hastalık otoantikorlar, Treg kusurları, otoimmün infiltrasyon ve enteropati ile LRBA eksikliği için LATAIE olarak adlandırılmıştır.

Genetik

LRBA alan yapıları. Dokuz hastanın LRBA mutasyonları gösterilmiştir.[2]

LRBA eksikliği, bialelik işlev kaybından kaynaklanır mutasyonlar gende LRBA. LRBA insan kromozomu 4q31.3'e haritalar, 58 Eksonlar ve en büyük hücre içi proteinlerden biri olan LRBA'yı kodlar.[2][3][4] LRBA proteini, "bej ve CHS" veya BEACH, alan ve ardından tekrarlanan WD40 alanları ile karakterize edilen farklı bir protein alt ailesine aittir. karboksi terminali.[5] Bu ilgili BEACH içeren proteinlerin, hücre içi veziküllerin ticaretini düzenlediği bulunmuştur. Bunlar işlev kaybı LRBA mutasyonları, bu bozukluğu olan hastalarda LRBA proteinini azaltır veya ortadan kaldırır.[2]

LRBA tarafından CTLA4 vezikül trafiğinin düzenlenmesini gösteren model[2]

LRBA'nın işlevi tam olarak anlaşılmamış olsa da, son zamanlarda bu proteinin sitotoksik T lenfosit ile ilişkili protein 4'ün (CTLA4 ). CTLA4 bir bağışıklık efektör molekülüdür ve bu molekül için inhibe edici bir kontrol noktası görevi görür. bağışıklık tepkisi. CTLA4 hücre içi veziküllerde bulunur veya endozomlar, nın-nin düzenleyici T hücreleri (Tregler) sonra serbest bırakılan ve hücre yüzeyine mobilize olan T hücre reseptörü uyarım.[2]

LRBA eksikliğinin çeviri sonrası CTLA4'ü yeterince bozduğu varsayılmaktadır. ifade Hastalardaki CTLA4 proteini bolluğu normalden önemli ölçüde düşük olduğundan. Yabani tip hücrelerde LRBA'nın yok edilmesi ayrıca CTLA4 proteininin translasyon sonrası kaybına da yol açar. Birlikte immünopresiptasyon çalışmaları, LRBA'nın CTLA4'ün sitoplazmik kuyruğuna bağlandığını göstermektedir. LRBA, kuyruğa bağlanarak, trafiğini engelleyerek CTLA4'ün bozulmasını koruyabilir ve düzenleyebilir. lizozomlar bozulma için.[2]

Miras

LRBA eksikliği bir otozomal resesif tavır. Otozomal resesif kalıtımda, hastalığın gelişmesi için anormal bir genin iki kopyasının mevcut olması gerekir. Tipik olarak bu, etkilenen bir çocuğun her iki ebeveyninin de sessizce bir anormal gen taşıdığı anlamına gelir. Bu aynı zamanda bildirilen LRBA eksikliği vakalarının neden sıklıkla homozigotluğu içerdiğini açıklar. akrabalık veya coğrafi olarak izole topluluklar.

LRBA eksikliği olan bir çocuğun ebeveynlerinin, her hamilelikte başka bir etkilenen çocuğa sahip olma şansı% 25'tir. Bu risk, önceki çocukların durumundan bağımsızdır. Örneğin, bir ailedeki ilk iki çocuk etkilenmişse, sonraki çocuk mutasyonu kalıtım yoluyla alma riski aynı% 25'e sahiptir. Etkilenen tüm bireylerin iki anormal kopyası vardır. LRBA. Sadece bir anormal kopyasını miras alan çocuklar LRBA özellikle aile içinde evlenirlerse çocukları etkilemiş olsalar bile LRBA eksikliği geliştirmeyecektir.

Teşhis

Hastalar belirgin şekilde düşük immünoglobulin IgG, IgA ve IgM seviyeleri.

Tedavi

Yeni bir araştırma, CTLA4'ü hedefleyerek LRBA eksikliği için görünüşte başarılı bir tedavi belirledi. Abatacept Romatoid artrit için onaylanmış bir ilaç olan CTLA4'ün işlevini taklit eder ve yaşamı tehdit eden semptomları tersine çevirdiği bulunmuştur.[2] Çalışma, iyileştirilmiş klinik durum sergileyen ve minimal enfeksiyöz veya otoimmün komplikasyonlarla enflamatuar koşulları durduran dokuz hastayı içeriyordu. Çalışma aynı zamanda tedavilerin aşağıdaki gibi klorokin veya lizozomal bozunmayı engelleyen hidroksiklorokin de etkili olabilir.[2] Bu terapötik yaklaşımları, bu bozukluk için etkili uzun vadeli tedaviler olarak daha fazla doğrulamak için daha büyük kohortlara ihtiyaç vardır.

Referanslar

  1. ^ a b c Lopez-Herrera, Gabriela; Tampella, Giacomo; Pan-Hammarström, Qiang; Herholz, Peer; Trujillo-Vargas, Claudia M .; Phadwal, Kanchan; Simon, Anna Katharina; Moutschen, Michel; Etzioni, Amos; Mory, Adi; Srugo, Izhak; Melamed Doron; Hultenby, Kjell; Liu, Chonghai; Baronio, Manuela; Vitali, Massimiliano; Philippet, Pierre; Dideberg, Vinciane; Aghamohammadi, Asghar; Rezaei, Nima; Enright, Victoria; Du, Likun; Salzer, Ulrich; Eibel, Hermann; Pfeifer, Dietmar; Veelken, Hendrik; Stauss, Hans; Lougaris, Vassilios; Plebani, Alessandro; Gertz, E. Michael; Schäffer, Alejandro A .; Hammarström, Lennart; Grimbacher, Bodo (Haziran 2012). "LRBA'daki Zararlı Mutasyonlar, Bağışıklık Yetmezliği ve Otoimmünite Sendromu ile İlişkili". Amerikan İnsan Genetiği Dergisi. 90 (6): 986–1001. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.04.015. PMC  3370280. PMID  22608502.
  2. ^ a b c d e f g h ben j k Lo, B .; Zhang, K .; Lu, W .; Zheng, L .; Zhang, Q .; Kanellopoulou, C .; Zhang, Y .; Liu, Z .; Fritz, J. M .; Marsh, R .; Husami, A .; Kissell, D .; Nortman, S .; Chaturvedi, V .; Haines, H .; Young, L.R .; Mo, J .; Filipovich, A. H .; Bleesing, J. J .; Mustillo, P .; Stephens, M .; Rueda, C. M .; Chougnet, C. A .; Hoebe, K .; McElwee, J .; Hughes, J. D .; Karakoç-Aydıner, E .; Matthews, H. F .; Fiyat:% s.; Su, H.C .; Rao, V. K .; Lenardo, M. J .; Jordan, M.B. (23 Temmuz 2015). "LRBA eksikliği olan hastalar, abatasept tedavisine yanıt veren CTLA4 kaybı ve bağışıklık düzensizliği gösteriyor". Bilim. 349 (6246): 436–440. Bibcode:2015Sci ... 349..436L. doi:10.1126 / science.aaa1663. PMID  26206937.
  3. ^ "OMIM # 606453".
  4. ^ "Genecards - LRBA geni".
  5. ^ de Souza, N; Vallier, LG; Ücretler, H; Greenwald, I (Şubat 2007). "SEL-2, C. elegans neurobeachin / LRBA homologu, lin-12 / Notch aktivitesinin negatif bir düzenleyicisidir ve polarize epitel hücrelerinde endozomal trafiği etkiler". Geliştirme. 134 (4): 691–702. doi:10.1242 / dev.02767. PMID  17215302.