Yaşayan ilaç - Living medicine

Ayrıca bakınız: İnflamatuar bağırsak hastalığı için biyolojik tedavi ve İmmünsüpresyon için biyolojikler
Bağırsak iltihabını tedavi etmek için canlı ilaçlar olarak genetik olarak tasarlanmış probiyotikler. a Genetiği değiştirilmiş E. coli Nissle 1917 (EcN), salgılanan ve kendi kendine salgılanan kimerik CsgA proteinleri (ekli parlak yeşil alanlara sahip sarı köşeli çift ayraçlar) üretebilen sentetik bir curli operonu kodlayan plazmidler içeren csg (curli) operon delesyonu (PBP8 suşu) ile terapötik kıvrımlı hibrit lifler halinde hücre dışı olarak birleştirilir. b E. coli biyofilm matrisinin ana proteinli bileşeni olan CsgA (sarı), genetik olarak terapötik bir alana kaynaştırıldı - bu durumda, mukus üreten hücreler tarafından salgılanan bir sitokin olan TFF3 (PDB ID: 19ET, parlak yeşil) . Esnek bağlayıcı (siyah), algılama amaçları için bir 6xHis etiketi içerir. c İşlenmiş bakteriler, GI yoluna teslim edilmeden önce toplu olarak üretilir. Bir kolon enflamasyonu bölgesi kırmızıyla vurgulanır. d E. coli ve kolon mukozasının etkileşimi. IBD'deki enflamatuar lezyonlar kolonik kript yapısının kaybına, epitel dokusunda hasara ve bozulmuş bariyer bütünlüğüne (sol panel, (-) E. coli) neden olur. Sonuçta ortaya çıkan lüminal içerik istilası ve bölgeye bağışıklık hücrelerinin toplanması lokal inflamasyonu şiddetlendirir. E. coli'nin (sağ panel, (+) E. coli) uygulanması, bariyer fonksiyonunu güçlendirir, epitelyal restitüsyonu destekler ve IBD aktivitesini iyileştirmek için enflamatuar sinyali azaltır.[1]

Bir yaşayan ilaç bir tür biyolojik bir hastalığı tedavi etmek için kullanılan canlı bir organizmadan oluşur. Bu genellikle bir hücre (hayvan, bakteri veya mantar) veya bir virüs şeklini alır. genetiği değiştirilmiş sahip çıkmak tedavi edici hastaya enjekte edilen özellikler.[2][3] Canlı bir ilacın belki de en eski kullanımı, sülükler için kan alma Ancak bu zamandan beri canlı ilaçlar muazzam bir ilerleme kaydetti.

Yaşayan ilaç örnekleri şunları içerir: hücresel tedavi (dahil olmak üzere immünoterapötikler ), faj terapötikleri, ve bakteriyel terapötikler, ikincisinin bir alt kümesi probiyotikler.

Canlı ilaçların geliştirilmesi

a Geliştirilmiş bir bakteriyel terapötik maddenin tasarımı sırasında çeşitli hususların dikkate alınması gerekir. Bir şasi organizmasının seçimi, şasinin istenen aktivite bölgesi ve farmakokinetik özelliklerine ve ayrıca üretim fizibilitesine göre yönlendirilebilir. Genetik devrelerin tasarımı, devrenin efektörlerinden, indükleyici bileşiklerle ilgili pragmatik endişelerden ve düzenleyici devrelerin genetik kararlılığından da etkilenebilir. Kritik olarak, tasarlanmış bir bakteriyel ilacın tasarımı, hastaların ihtiyaçlarına yönelik değerlendirmelerle de kısıtlanabilir. b Optimal gerinim tasarımı, genellikle hedef mikro ortamdaki fonksiyon için gerilim uygunluğu ile üretim ve klinik geliştirme fizibilitesi endişeleri arasında bir denge gerektirir.[4]
Klinik aday kalitede tasarlanmış suşlar geliştirmek için bir iş akışının şematik temsili. Geliştirme iş akışı, hasta popülasyonları için çeviri potansiyelini en üst düzeye çıkarmak için suş potansiyelini optimize etmeye yönelik teknolojilerin yanı sıra tahmini in vitro ve in vivo deneylerin yanı sıra kantitatif farmakoloji modellerini de içermelidir.[5]

Canlı ilaçların geliştirilmesi, aşağıdaki alanlarda son derece aktif bir araştırma alanıdır. Sentetik biyoloji ve mikrobiyoloji.[6][7][8][9][10][11][12][13][14] Şu anda, büyük bir odak noktası: 1) doğal olarak terapötik etkiler üreten mikropları (örneğin, probiyotik bakteriler) tanımlamak ve 2) genetik programlama organizmaların terapötik etkiler üretmesini sağlar.[15][16]

Başvurular

Kanser tedavisi

Hipoksik tümörlere karşı terapötik bakteri stratejilerinin şeması
Sistemik uygulamadan sonra bakteriler tümör mikroçevresine yerleşir. Bakteriler, kanser hücreleri ve çevreleyen mikro çevre arasındaki etkileşimler, tümörün gerilemesini daha da kolaylaştıran, tümör infiltre eden bağışıklık hücrelerinde, sitokinlerde ve kemokinlerde çeşitli değişikliklere neden olur. ① S. Typhimurium, Listeria ve Clostridium kaynaklı bakteriyel toksinler, apoptoz veya otofajiyi indükleyerek tümör hücrelerini doğrudan öldürebilir. Salmonella yoluyla verilen toksinler, tümör antijenlerinin DC'lere çapraz sunumuna izin veren, tümör ve dendritik hücreler (DC'ler) arasında bakteri kaynaklı boşluk bağlantılarına yol açan Connexin 43'ü (Cx43) yukarı doğru düzenleyebilir. ② Tümör antijenlerine maruz kalma ve bakteriyel bileşenler ile etkileşim üzerine DC'ler, daha sonra CD8 + T hücrelerini aktive eden proinflamatuar sitokin IL-1β'nin sağlam miktarlarını salgılar. ③ Aktifleştirilmiş CD8 + T hücrelerinin antitümör tepkisi, TLR5 aktivasyonu yoluyla bakteriyel flagellin (bakteriyel kamçıya ait bir protein alt birimi) ile daha da güçlendirilir. Aktive CD8 + T hücreleri tarafından salgılanan perforin ve granzim proteinleri, primer ve metastatik tümörlerde tümör hücrelerini verimli bir şekilde öldürür. ④ Flagellin ve TLR5 sinyali ayrıca CD4 + CD25 + düzenleyici T (Treg) hücrelerinin bolluğunu azaltır, bu da aktive CD8 + T hücrelerinin antitümör yanıtını daha sonra iyileştirir. ⑤ S. Typhimurium flagellin, NK hücrelerini hem doğuştan hem de adaptif bağışıklık için önemli bir sitokin olan interferon-γ (IFN-γ) üretmeye teşvik eder. ⑥ Listeria ile enfekte MDSC'ler, artmış IL-12 üretimi ile karakterize edilen, CD8 + T ve NK hücre yanıtlarını daha da artıran, bağışıklık uyarıcı bir fenotipe geçer. ⑦ Hem S. Typhimurium hem de Clostridium enfeksiyonu, önemli nötrofil birikimini uyarabilir. TNF-a ve TNF ile ilişkili apoptoz indükleyen ligandın (TRAIL) nötrofiller tarafından yüksek salgılanması, bağışıklık tepkisini güçlendirir ve apoptozu indükleyerek tümör hücrelerini öldürür. ⑧ Makrofaj inflammasomu, bakteriyel bileşenler (LPS ve flagellin) ve Salmonella hasarlı kanser hücreleri ile temas yoluyla aktive edilir ve bu da IL-1β ve TNF-α'nın tümör mikro ortamına salgılanmasının artmasına yol açar. NK hücresi: doğal katil hücre. Treg hücresi: düzenleyici T hücresi. MDSC'ler: miyeloid türevi baskılayıcı hücreler. P2X7 reseptörü: purinoseptör 7-hücre dışı ATP reseptörü. LPS: lipopolisakkarit[17]
Kansere neden olan ve tedavi eden bakteriler

Tümörleri tedavi etmek için bakterileri bir terapi olarak kullanmaya büyük ilgi var. Özellikle, tümör barındıran bakteri içinde gelişen hipoksik ortamlar bu amaç için özellikle çekicidir, çünkü göç etme, istila etme eğilimindedirler ( sızdıran damar sistemi içinde tümör mikro ortamı ) ve kolonileştirmek tümörler. Bu özellik, tümörde kalma sürelerini artırma eğilimindedir ve bağışıklık sistemi tarafından hızla temizlenecek diğer bakterilerin aksine, terapötik etkilerini daha uzun süre göstermelerini sağlar.[18][19][20]

Referanslar

  1. ^ Bu makale içerir Metin Pichet Praveschotinunt, Anna M. Duraj-Thatte, Ilia Gelfat, Franziska Bahl, David B.Chou & Neel S. Joshi tarafından 4.0 TARAFINDAN CC lisans.
  2. ^ editör, Ian Sample Science (16 Ocak 2019). "'Yaşayan ilaç 'toksik amonyak atılımına yardımcı olur ". Gardiyan. Alındı 5 Nisan 2020.CS1 bakimi: ek metin: yazarlar listesi (bağlantı)
  3. ^ "Kronik Hastalıklar için Mühendislik Yaşayan İlaçlar | SBE | Biyoloji Mühendisliği Derneği". www.aiche.org.
  4. ^ Bu makale içerir Metin Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li & Caroline B.Kurtz, 4.0 TARAFINDAN CC lisans.
  5. ^ Bu makale içerir Metin Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li & Caroline B.Kurtz, 4.0 TARAFINDAN CC lisans.
  6. ^ Weber, Wilfried; Fussenegger, Martin (Ocak 2012). "Sentetik biyolojinin yeni ortaya çıkan biyomedikal uygulamaları". Doğa İncelemeleri Genetik. 13 (1): 21–35. doi:10.1038 / nrg3094. ISSN  1471-0056. PMC  7097403. PMID  22124480.
  7. ^ Fischbach, M. A .; Bluestone, J. A .; Lim, W.A. (2013-04-03). "Hücre Tabanlı Terapötikler: Tıbbın Bir Sonraki Ayağı". Bilim Çeviri Tıbbı. 5 (179): 179ps7. doi:10.1126 / scitranslmed.3005568. ISSN  1946-6234. PMC  3772767. PMID  23552369.
  8. ^ Kitada, Tasuku; DiAndreth, Breanna; Teague, Brian; Weiss, Ron (2018/02/09). "Sentetik biyoloji ile gen ve tasarlanmış hücre tedavilerini programlama". Bilim. 359 (6376): eaad1067. doi:10.1126 / science.aad1067. ISSN  0036-8075. PMID  29439214.
  9. ^ McCarty, Niko (18 Aralık 2018). "Neden 2018 'Yaşayan' Tıp Yılı Oldu". Orta. Orta. Alındı 5 Nisan 2020.
  10. ^ Kelly, Jason (12 Haziran 2019). "Yaşayan İlaç Çağı". Ginkgo Bioworks. Alındı 5 Nisan 2020.
  11. ^ Servis Şub. 18, Robert F. (18 Şubat 2020). "Yaşayan" çimentodan ilaç sağlayan biyofilmlere, biyologlar maddi dünyayı yeniden yaratıyor ". AAAS. Alındı 5 Nisan 2020.
  12. ^ Kurtz, Caroline B .; Millet, Yves A .; Puurunen, Marja K .; Perreault, Mylène; Charbonneau, Mark R .; Isabella, Vincent M .; Kotula, Jonathan W .; Antipov, Eugene; Dagon, Yossi; Denney, William S .; Wagner, David A. (2019-01-16). "Tasarlanmış bir E. coli Nissle, farelerde hiperamonyemiyi ve hayatta kalmayı iyileştirir ve sağlıklı insanlarda doza bağlı maruziyeti gösterir". Bilim Çeviri Tıbbı. 11 (475): eaau7975. doi:10.1126 / scitranslmed.aau7975. ISSN  1946-6234. PMID  30651324. S2CID  58031579.
  13. ^ Charbonneau, Mark R .; Isabella, Vincent M .; Zar; Kurtz, Caroline B. (2020-04-08). "İnsan hastalıklarını tedavi etmek için tasarlanmış yeni bir canlı bakteriyel tedavi sınıfı geliştirme". Doğa İletişimi. 11 (1): 1738. doi:10.1038 / s41467-020-15508-1. ISSN  2041-1723. PMC  7142098. PMID  32269218.
  14. ^ "Gen Devreleri Yeni Nesil Hücre ve Gen Tedavilerini Güçlendiriyor". GEN - Genetik Mühendisliği ve Biyoteknoloji Haberleri. 1 Şubat 2020. Alındı 5 Nisan 2020.
  15. ^ "Neden şimdi programlanabilir canlı ilaçlar zamanı: Jim Collins, Aoife Brennan ve Jason Kelly'den içgörüler". SynBioBeta. SynBioBeta. 2 Nisan 2019. Alındı 5 Nisan 2020.
  16. ^ Costa, Kevin (20 Şubat 2019). "Yaşayan ilaçlar: Ginkgo'nun ilaç endüstrisini alt üst eden makinesi". SynBioBeta. SynBioBeta. Alındı 5 Nisan 2020.
  17. ^ Bu makale içerir Metin Mai Thi-Quynh Duong, Yeshan Qin, Sung-Hwan You & Jung-Joon Min tarafından 4.0 TARAFINDAN CC lisans.
  18. ^ Duong, Mai Thi-Quynh; Qin, Yeshan; Sen, Sung-Hwan; Min, Jung-Joon (2019-12-11). "Bakteri-kanser etkileşimleri: bakteri bazlı kanser tedavisi". Deneysel ve Moleküler Tıp. 51 (12): 1–15. doi:10.1038 / s12276-019-0297-0. ISSN  2092-6413. PMC  6906302. PMID  31827064.
  19. ^ Sedighi, Mansour; Zahedi Bialvaei, Abed; Hamblin, Michael R .; Ohadi, Elnaz; Asadi, Arezoo; Halajzadeh, Masoumeh; Lohrasbi, Vahid; Mohammadzadeh, Nima; Amiriani, Taghi; Krutova, Marcela; Amini, Abolfazl (2019-04-05). "Kanserle savaşmak için tedavi edici bakteriler; güncel gelişmeler, zorluklar ve fırsatlar". Kanser Tıbbı. 8 (6): 3167–3181. doi:10.1002 / kam4.2148. ISSN  2045-7634. PMC  6558487. PMID  30950210.
  20. ^ Şarkı, Shiyu; Vuai, Miza S .; Zhong, Mintao (2018-03-15). "Kanser tedavisinde bakterilerin rolü - geçmişte düşmanlar, ancak şu anda müttefikler". Bulaşıcı Ajanlar ve Kanser. 13 (1): 9. doi:10.1186 / s13027-018-0180-y. ISSN  1750-9378. PMC  5856380. PMID  29568324.