Mikrokistin-LR - Microcystin-LR

Mikrokistin-LR
Microcystin-LR'nin kimyasal yapısı
İsimler
IUPAC adı
(5R,8S,11R,12S,15S,18S,19S,22R) -15- [3- (diaminometilidenamino) propil] -18 - [(1E,3E,5S,6S) -6-Metoksi-3,5-dimetil-7-fenilhepta-1,3-dienil] -1,5,12,19-tetrametil-2-metiliden-8- (2-metilpropil) -3,6,9 , 13,16,20,25-heptaoxo-1,4,7,10,14,17,21-heptazacyclopentacosane-11,22-dikarboksilik asit
Diğer isimler
5-L-Arjinin-mikrokistin LA
Tanımlayıcılar
3 boyutlu model (JSmol )
KısaltmalarMC-LR, MCYST-LR
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA Bilgi Kartı100.150.186 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
PubChem Müşteri Kimliği
UNII
Özellikleri
C49H74N10Ö12
Molar kütle995.189 g · mol−1
GörünümBeyaz katı
Yoğunluk1.299 g / cm3
Çözünürlük etanolde1 mg / mL
günlük P-1.44
Farmakoloji
Yutma
Tehlikeler
R cümleleri (modası geçmiş)R26 / 27/28, R36 / 37/38, R43
S-ibareleri (modası geçmiş)S26, S36 / 37/39, S45
Ölümcül doz veya konsantrasyon (LD, LC):
LD50 (medyan doz )
5 mg / kg
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa).
☒N Doğrulayın (nedir KontrolY☒N ?)
Bilgi kutusu referansları

Mikrokistin-LR (MC-LR) tarafından üretilen bir toksindir siyanobakteriler. En zehirli olanıdır. mikrokistin.

Yapısı

Mikrokistinler döngüseldir heptapeptidler. Bir mikrokistin yapısında yer alan yedi amino asit, benzersiz bir β-amino asit (EKLE ). Bu içerir alanin (D-ala), D-β-metil-izoaspartat (D-β-Me-isoAsp) ve glutamik asit (D-glu). Dahası, mikrokistinler, mikrokistin varyantları arasında farklılaşmayı yapan iki değişken kalıntı içerir. Bu iki değişken eleman her zaman standarttır L-amino asitler. Mikrokistin-LR'de bunlar lösin ve arginin.

Mikrokistin-LR'nin kimyasal bileşimi, 7 amino asitten oluşur
Mikrokistin-LR'nin kimyasal bileşimi, 7 amino asitten oluşur

Bugüne kadar, iki değişken tortudaki farklılıkları ve diğer amino asitlerdeki bazı modifikasyonları temsil eden seksen mikrokistin tanımlanmıştır. Bu modifikasyonlar, Masp ve Mdha'nın demetilasyonunu ve D-Glu. Farklı mikrokistinlerin farklı toksisite profilleri vardır ve mikrokistin-LR'nin en toksik olduğu bulunmuştur.[1][2]

Biyosentez

Mikrokistinler küçüktür ribozomal olmayan peptidler. İçinde Microcystis aeruginosa mikrokistin-LR, 55 kb'lik bir mikrokistin-gen kümesi tarafından kodlanan proteinler tarafından sentezlenir (mcy) proteinleri kodlayan 6 büyük (3 kb'nin üzerinde) gen içeren poliketid sentaz aktivite, ribozomal olmayan peptid sentaz aktivitesi (mcyA-E ve G) ve 4 küçük gen (mcyF ve H-J). Bu büyük proteinler farklı protein alanları, her birinin kendine özgü enzimatik işlevi olan "modüller" oluşturulmuştur.[3]Mikrokistin biyosentezinde yer alan enzim sistemleri, tüm siyanobakteriler arasında aynı olmasa da, büyük benzerlikler vardır ve temel enzimlerin çoğu korunmuştur.[3][4]

Mikrokistin-LR'nin biyosentezi Microcystis aeruginosa fenilasetatın bağlanması ile başlar. mcyG enzim. Farklı enzim modülleri ve farklı enzimler tarafından katalize edilen bir dizi reaksiyonda, mikrokistin-LR oluşur. Mikrokistin-LR'nin tüm biyosentez yolu Microcystis aeruginosa şekilde gösterilmiştir.

Microcystis aeruginosa tarafından mikrokistin-LR'nin biyosentezi.
Mikrokistin-LR'nin biyosentezi Microcystis aeruginosa.

Sentezin ilk adımları, birkaç karbon ve oksijen atomunun arasına eklenmesini içerir. asetil - ve fenil grubu. Sentezin bu kısmı,-ketoasilsentaz, açiltransferaz, C-metiltransferaz ve ketoasil redüktaz aktivitesine sahip enzim bölgeleri tarafından katalize edilir. Bu aşamanın sonunda yani glutamatın ilk yoğunlaşmasından sonra amino asit Adda oluşur.[3]Sentezin ikinci kısmı, mikrokistin oluştuğu amino asitlerin yoğunlaşmasını içerir. Bu nedenle mikrokistin-LR durumunda, amino asitler glutamik asit, metildehidroalanin, alanin, lösin, metilaspartik asit ve arginin ardışık yoğunlaşması, bağlı ürüne yol açar. Adda kalıntısındaki nitrojenin nükleofilik saldırısı, siklik mikrokistin-LR'nin salınmasına neden olur.[3]

Farklı mikrokistinlerin tümü, mikrokistin-LR ile aynı enzimler tarafından sentezlenir.[5]

Toksisite mekanizması

Mikrokistin-LR, protein fosfataz tip 1 ve tip 2A'yı inhibe eder (PP1 ve PP2A ) karaciğer hücrelerinin sitoplazmasındaki aktiviteler. Bu, karaciğer hücrelerinde proteinlerin fosforilasyonunda bir artışa yol açar. Mikrosistin-LR'nin fosfatazlarla etkileşimi, mikrosistin-LR'nin bir metilen grubu ile katalitik alt birimindeki bir sistin kalıntısı arasında kovalent bir bağ oluşumunu içerir. fosfoprotein fosfataz PP1 ve PP2A gibi serin / treonine özgü fosfatazların (PPP) ailesi. Mikrokistin-LR, doğrudan PPP enzimlerinin katalitik merkezine bağlandığında, blok substratın aktif bölgeye tamamen erişimi ve enzimin inhibisyonu gerçekleşir. Bu şekilde protein fosfataz inhibe edilir ve daha fazlası fosforile mikrokistin-LR'nin hepatotoksisitesinden sorumlu olan karaciğer hücrelerindeki proteinler bırakılır.

Katalitik PPP enzimlerinin aktif bölgesi, üç yüzey oluğunu temsil eder: hidrofobik oluk, asidik oluk ve çatallanma noktasında aktif bölge ile Y-şekilli olan C-terminal oluğu. Mikrokistin-LR'nin Adda yan zinciri hidrofobik oluğa yerleştirilir, karboksilik D-Glu bölgesi metale bağlı su moleküllerine hidrojen bağları yapar ve Masp bölgesinin karboksil grubu, içindeki korunmuş arginin ve tirozin kalıntılarına hidrojen bağları yapar. PPP enzimi. Son olarak, mikrokistin-LR'nin Mdha bölgesindeki metilen grubu, bir sistein tortusunun bir S-atomuna kovalent olarak bağlanır ve lösin tortusu, başka bir korunmuş tirozin tortusuna yakın bir şekilde paketlenir.[1]

Etkileri

Mikrokistin-LR hem insanlar hem de hayvanlar için toksiktir. İçme suyunda siyanotoksin varlığına atfedilen zehirlenme semptomlarını gösteren çalışmalardan epidemiyolojik sonuçlar var. Etkiler, kısa vadeli ve uzun vadeli etkilere bölünmüştür.

İnsan zehirlenmeleri

Spesifik olarak mikrokistin-LR'nin neden olduğu bilinen insan ölümlerine dair doğrulanabilir hiçbir rapor yoktur, ancak maruziyetten sonra sağlık etkilerine dair raporlar vardır ve genel olarak mikrokistinlere atfedilen ölümler vardır.[6] En göze çarpan raporlardan biri, Caruaru, Brezilya, 1996'da. 116 hasta birden çok etki yaşadı: görme bozukluğu, mide bulantısı, kusma ve kas zayıflığı. Yüzde akut karaciğer yetmezliği gelişti ve 52'si şimdi "Caruaru Sendromu" olarak adlandırılan semptomlardan muzdaripti.[7] Sendromun nedeni diyaliz uygun şekilde tedavi edilmemiş su ile tedavi.[8]

Kısa vadeli etkiler

Mikrokistin-LR'ye maruz kalmanın neden olduğu birkaç kısa vadeli etki vardır. Mikrokistinler öncelikle hepatotoksik Bileşikler; bu nedenle, fark edilebilir toksik etkiler hemen gerçekleşmez. Toksisite çalışmalarının çoğu, intra-peritoneal enjeksiyonlar alan farelerde yapılmıştır. En sık görülen etki karaciğer hasarıdır,[9] En sık görülen semptomlardan ikisi gastroenterit ve kolestatik karaciğer hastalığı.

Farelerle yapılan bir deneyde, hayvanlar öldürücü dozda mikosistin-LR enjeksiyonundan birkaç saat sonra öldüler. Karaciğer hasarı 20 dakika içinde fark edilebilir. Birkaç saat içinde karaciğer hücreleri öldü.[10]

Uzun dönem etkileri

Akut mikrokistin-LR intoksikasyonu uzun süreli yaralanmaya neden olabilirken, kronik düşük seviyeli maruz kalma sağlık üzerinde olumsuz etkilere neden olabilir. Hayvan çalışmalarından, mikrokistin-LR'ye oral maruziyetten kronik karaciğer hasarı olacağı kanıtlanmıştır. Hatta olabilir kanserojen. Hayvan çalışmaları sırasında kanserler bulunmuştur. Mikrokistin-LR'nin kendisi kansere neden olmaz, ancak kanser hücrelerinin büyümesini uyarabilir.

Hayvan etkileri

Mikrokistin-LR, siyanobakterilerin çoğaldığı bir içme suyu nehirinde yüzmekten sadece evcil hayvanlar değil, tüm hayvanlar üzerinde etkiye sahipti. Evcil hayvan zehirlenmesindeki semptomlar arasında ishal, kusma, halsizlik, yatma yer alır ve çoğu durumda ölümcüldür.[11][12]

Mircocystin-LR, insanlar tarafından tüketilen hayvanlar dahil tüm hayvanlar için toksiktir. Balıklar ve kuşlar da mikrokistin-LR zehirlenmesi riski altındadır.

Pozlama Rotaları

Siyanobakteriler göl, göletler, rezervuarlar ve yavaş hareket eden akarsular gibi su kütlelerinde yaşamayı tercih ederler. Su ılık olduğunda bakterilerin hayatta kalması için yeterli besin vardır. Siyanobakterilerin çoğu, mikrosistin sadece bir grup olan toksin üretir. Bir siyanobakteri öldüğünde, toksinler suda salınırken hücre duvarı bozulur. Mikrokistinler suda son derece kararlıdır ve hidroliz veya oksidasyon gibi kimyasal bozulmalara dayanır. yarı ömür bu toksin pH 1 ve 40 ° C'de 3 haftadır. Ortamdaki tipik koşullarda, bununla birlikte, yarı ömür 10 haftadır.[9]

Suya salındıktan sonra, mikrokistin balıklar ve kuşlar tarafından sarhoş sudan aktif olarak emilir ve böylece besin zinciri. İnsanlar ayrıca sarhoş sularda faaliyetler yaparak mikrokistinlere maruz kalmaktadır.[13]

Eğilim ve metabolizma

Eğilim

Mikrokistin-LR, kan plazmasından hızla atılır. Dağılım ve eliminasyona karşılık gelen α- ve β-aşamaları için plazma yarı ömürleri sırasıyla 0,8 ve 6,9 ​​dakikadır.[14][15] Bileşiğin plazmadan toplam klirensi yaklaşık 0.9 mL / dakikadır. Bileşiğin atılması esas olarak dışkı ve idrar yoluyla gerçekleşir. 6 gün sonra, alımın yaklaşık% 24'ü vücuttan atılır, bunun yaklaşık% 9'u dışkı yoluyla ve% 14.5'i idrar yoluyla atılır.[15]

Mikrokistin-LR çoğunlukla karaciğerde yoğunlaşmıştır. Diğer dokular çok daha düşük seviyelerde açığa çıkar.[15]

Metabolizma

İnsanlarda mikrokistin-LR metabolizmasıyla ilgili veriler çok azdır. Farelerde ve sıçanlarda toksinin metabolizması ve atılmasıyla ilgili veriler daha yaygın olarak mevcuttur. Bu hayvanlarda mikrokistin-LR hızla karaciğerde yoğunlaşır.[16] Mikrokistin-LR ile farelerin zehirlenmesi, sitokrom P450 ve sitokrom b5 ve CYP450'nin dönüştürüldüğü sitokrom P420'de bir artış. Daha yüksek konsantrasyonda CYP450'ye sahip farelerin toksinden daha az etkilenmesi gerçeğiyle birlikte, bu, CYP450'nin bileşiğin detoksifikasyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

Biyotransformasyonun 2. fazında, bileşik birkaç farklı endojen madde ile konjuge edilir. Mikrokistin-LR'nin glutatyon konjugatı, sistein konjugatı ve oksitlenmiş bir ADDA dien konjugatı olarak atıldığı bilinmektedir. Glutatyon ve sistein, Mda-kısmı ile konjüge olur. Oksitlenmiş ADDA, konjuge bağ.[17]

Toksisite

Toksisitesi siyanotoksinler çok çeşitli ve içerir nörotoksisite, hepatotoksisite, sitotoksisite ve dermatotoksisite. Mikrokistinler genellikle hepatotoksisite ile ilişkilidir. Mikrokistinlerin toksik etkisi, protein fosfatazları inhibe etmelerinden kaynaklanmaktadır.[18]

Akut subakut toksisite

İle birçok çalışma yapıldı intraperitoneal uygulama. Farklı mikrokistinler arasındaki lipofiliklik ve polaritedeki farklılıklar nedeniyle, i.p.'nin olduğu varsayılamaz. LD50, oral uygulamadan sonra toksisiteyi tahmin edecektir.[9]

Mikrokistinler hepatotoksindir. Akut maruziyetten sonra, karaciğer hücre yapısının bozulmasıyla ciddi karaciğer hasarı fark edilir. Karaciğer ağırlığı intrahepatik nedeniyle artacaktır kanama hemodinamik şok, kalp yetmezliği ve ölüm.[9]

Mikrokistin-LR'nin nazal uygulamasından sonra, epitel burun mukoza hem koku hem de solunum bölgelerinde nekroz vardı. Oral uygulamadan sonra karaciğer lezyonları bile fark edildi. Nazal uygulama için LD50, intraperitoneal uygulamaya eşittir.

Tekrarlanan oral uygulama

Olası kronik insan sağlığı etkilerinin değerlendirilmesi için, saf mikrosistinlerin çeşitli doz seviyelerinde tekrar tekrar ağızdan uygulanmasını içeren çalışmalar en çok arzu edilenidir. Bir fare çalışmasında, saf mirosistin-LR, 0, 40, 200 veya 1000 μg / kg vücut ağırlığı dozlarında oral yoldan uygulanmıştır. En yüksek dozda, neredeyse tüm farelerde karaciğer değişiklikleri ve kronik iltihaplanma ve birkaç başka semptom görüldü. Dişi farelerde, en yüksek dozda sadece transaminazlarda değişiklikler gözlenmiştir.[9]

Kanserojenlik

Tek başına mikrokistin

Fareler, 20 ug / kg vücut ağırlığında 100 oral uygulamadan sonra neoplastik karaciğer nodülleri gösterdi. Gözlenen nodüllerin çapı 5 mm'ye kadardı. Bununla birlikte, 80 ug / kg'lık 100 uygulamadan sonra hiçbir fare karaciğer nodülü göstermemiştir.

Tümörler ile etkileşim

IARC komitesi, mikrokistin-LR'nin insanlar için muhtemelen kanserojen olduğu sonucuna varmıştır. Dolayısıyla, mikrokistin-LR'nin kendisi bir kanserojen değildir, ancak tümör büyümesini uyarır. Karsinojenik bileşik dimetilbenzatrasen ile tedavi edilen fareler, cilt tümörlerinin sayısında ve ağırlığında artış gösterdi.[6]

İn vivo hayvan deneyleri

İnsanlar için akut toksisite hakkında çok az şey bilinmektedir, ancak aşağıdaki sonuçları gösteren hayvan çalışmaları yapılmıştır.

Yönetim yöntemi [19]ToksisiteTürlerDeğer
OralLD50Fare5 mg / kg
Soluma, 10 saatLC50Fare18 mg / kg
İntraperitonealLD50Sıçan0.05 mg / kg
İntraperitonealLD50Fare0,0325 mg / kg
İntravenözLD50Fare0,06 mg / kg

Mikrokistin enjekte edildiğinde içten veya intraperitoneal olarak karaciğerde yerleşirler. Bu, tarafından alımın bir sonucu gibi görünüyor hepatositler. WHO raporu, mikrokistinlerin intraperitoneal olarak 25 ila 150 ug / kg vücut ağırlığına maruz bırakıldıklarında fareler için öldürücü olduğunu belirtmektedir.[9] Muhtemelen maruziyetten sonra zayıf emilmeye bağlı olarak, oral yoldan uygulanan mikrositinler daha az toksiktir, çünkü farelerde öldürücü bir doz vücut ağırlığı yaklaşık 5 ila 10 ug / kg'dır. Karaciğer nekrozu şeklindeki hepatotoksisite, intravenöz bir dozdan sonra 60 dakika içinde ortaya çıkar.[18]Blooms Microcystis aeruginosa bir yıla kadar tedavi edilen fare gruplarında tümör oranlarında artışa neden olmamıştır. 28 haftalık bir süre boyunca haftada 4 kez 20 µg / kg vücut ağırlığı verilen farelerin geliştiği gösterilmiştir. neoplazmalar karaciğerin.[18] Ancak sonuçlar belirsizdir. Mikrokistin-LR, oral yoldan kemirgenlerde akut toksisite gösterir. Ağızdan alınan dozun önemli bir miktarının bağırsak bariyerini geçtiği açıktır.

Gelişimsel etkiler

Mikrokistinlerin gelişimsel toksisite göstermediği görülmektedir.

Genotoksisite

WHO, mikrokistin-LR'nin mutajenik etkisinin olmadığını belirtmektedir. Bununla birlikte, tek oral uygulamadan sonra farelerde lenfositlerde DNA iplik kopmalarının indüksiyonu gözlenmiştir. Etki, zamana ve doza bağlıdır. 4 saatlik bir maruziyetten sonra DNA hasarına hücresel yanıtta yer alan seçilmiş genlerin ifadesinde bir değişiklik yoktur. 24 saat sonra, DNA hasarına duyarlı genler yukarı regüle edildi, bu da mikrokistin-LR'nin dolaylı bir genotoksik ajan olduğunu gösterir.[20] Çin'de, karaciğer kanserinin en yüksek insidansı, yüzey sularında bol miktarda siyanobakteri bulunan bölgelerde görülür. Tümör gelişimi, uzun bir süre boyunca düşük konsantrasyonda maruz kalma ile ilişkilidir.[18]

Laboratuvar ortamında çalışmalar

Laboratuvar ortamında çalışmalar, mikrokistin-LR'nin güçlü bir protein fosfataz 1 (PP-1) ve PP2A ama hiçbir etkisi yok protein kinaz C veya siklik AMP'ye bağımlı kinaz. Aşağıdakilerden türetilen saflaştırılmış toksinler için mutajenite görülmemektedir Mikrokist toksinler olmasına rağmen klastojenik insan lenfositleri için.[18]

Biyolojik bozunma

Bir metaloproteaz bakteriden izole edilen enzim Rotorua Gölü, diğer konumların yanı sıra, mikrokistinaz, 3 enzimli biyolojik bozunma yolunun bir parçasıdır. Bu özel enzim, toksisitede 160 kat azalma olan bir ürünle sonuçlanır.[21]

Tarih

Çinli general Zhu-Ge Liang, yaklaşık 1000 yıl önce siyanobakteri zehirlenmesini gözlemleyen ilk kişiydi. İçki içen askerlerin öldüğünü bildirdi yeşil renkli su Güney Çin'deki bir nehirden.[kaynak belirtilmeli ] Siyanobakteri zehirlenmesi vakasına ilişkin ilk yayınlanan rapor, 1878'de bir Avustralya gölünün zehirlenmesinden kalmadır.[22] Ayrıca Çin ve Brezilya'da insanlar gölden su içtikten sonra öldü. Bütün bu olaylar, siyanobakterilere ve toksik bileşik mikrokistin-LR'ye atfedilmiştir. Nedeni budur Dünya Sağlık Örgütü (WHO) içme suyundaki mikrokistinler için bir kılavuz yayınladı. Mikrokistin-LR'ye dayalı içme suyundaki mikrokistinler için WHO kılavuzu 1 μg / L'dir.[14] Yüksek seviyelerde Ötrofikasyon Güney Afrika'da tipik maruziyetler 10 μg / L'ye kadar çıkabilir.[23][24][25][26]

Referanslar

  1. ^ a b S. Pereira, V. Vasconcelos ve A. Antunes, Mikrokistinlerin sistein kalıntılarına kovalent bağlanmasının hesaplamalı çalışması - protein fosfatazların PPP ailesinin inhibisyonunda yer alan bir reaksiyon, FEBS Dergisi, doi: 10.1111 / j.1742-4658.2011.08454.x
  2. ^ A. Campos ve V. Vasconcelos, Hayvan Hücrelerinde Mikrokistin Toksisitesinin Moleküler Mekanizmaları, Int. J. Mol. Sc., 11 (1), sayfa 268-287
  3. ^ a b c d D. Tillett ve diğerleri, Microcystis aeruginosa PCC7806'da mikrokistin biyosentezinin yapısal organizasyonu: entegre bir peptid-poliketid sentetaz sistemi, Chem. Biol., 7 (10), s. 753-764
  4. ^ G. Christiansen ve diğerleri, Planktothrikste Mikrokistin Biyosentezi: Genler, Evrim ve Manipülasyon, J. Bacteriol., 185 (2), s. 564-572
  5. ^ T. Nishizawa ve diğerleri, Siklik Heptapeptid Mikrokistin Biyosentezinde Yer Alan Peptid Sentetaz Modülüne Bağlı Poliketid Sentaz Geni, J. Biochem., 127 (5), s. 779-789
  6. ^ a b Bulter, N., Carlisle, J.C. Mikrokistinler: Balıklar, yaban hayatı ve çiftlik hayvanlarına özel referansla toksisiteleri ve etkilerine kısa bir bakış. Su Kaynakları Departmanı, California. Ocak 2009.
  7. ^ Azevedo, S.M. ve diğerleri, Caruaru-Brezilya'da böbrek diyaliz tedavisi sırasında mikrokistinlerle insan zehirlenmesi. Toksikoloji, 2002. 181-182: s. 441-6.
  8. ^ Jochimsen, E.M. ve diğerleri, Brezilya'daki bir hemodiyaliz merkezinde mikrokistinlere maruz kaldıktan sonra karaciğer yetmezliği ve ölüm. N Engl J Med, 1998. 338(13): s. 873-8.
  9. ^ a b c d e f DSÖ (2003) Siyanobakteriyel toksinler: İçme suyunda mikrokistin-LR. İçme suyu kalitesi için DSÖ Kılavuzlarının hazırlanmasına yönelik arka plan belgesi. Cenevre, Dünya Sağlık Örgütü WHO / SDE / WSH / 03.04 / 57).
  10. ^ Slatkin, D.N., vd., Toksik bir siyanobakteriyel peptidin neden olduğu atipik pulmoner tromboz. Bilim, 1983. 220(4604): s. 1383-5.
  11. ^ DeVries, S.E., ve diğerleri, Bir köpekte mavi-yeşil alg (Microcystis aeruginosa) intoksikasyonunun klinik ve patolojik bulguları. '' Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 1993. ‘’ 5 ’’ (3): s. 403.
  12. ^ Briand, J.F., vd., Yüzey suyu ekosistemlerindeki toksik siyanobakterilerden karasal omurgalılar için sağlık tehlikeleri. '' Vet Res, 2003. ‘’ ’34’ ’’ (4): s. 361-77.
  13. ^ Harada, K.I., vd., Mikrokistinlerin siyanobakterilerden stabilitesi. III. PH ve sıcaklığın etkisi Phycologia, 1996. 35 (6) s. 83-88
  14. ^ a b Koro, I. ve J. Bartram, Sudaki toksik siyanobakteriler; Halk sağlığı sonuçları, izlenmesi ve yönetimi için bir rehber. Londra: E & FN Spon, 1999.
  15. ^ a b c Robinson, NA, Pace, J.G., Matson, C.F., Miura, G.A. ve Lawrence, W.B. 1991 Farelerde mikrokistin-LR'nin doku dağılımı, atılımı ve hepatik biyotransformasyonuJ.Pharmacol. Tecrübe. Ther., 256 (1), 176-182.
  16. ^ Brooks, W.P. ve Codd, G.A. 1987 Farelerde Microcystis aeruginosa peptid toksininin dağılımı ve hepatik mikrozomlarla etkileşimler Pharmacol. Toxicol., 60 (3), 187-191.
  17. ^ Kondo, F., Matsumoto, H., Yamada, S., Ishikawa, N., Ito, E., Nagata, S., Ueno, Y., Suzuki, M. and Harada, K.-I. 1996 Metabolitlerinin tespiti ve tanımlanmasıoluşan mikrokistinler in vivo fare ve sıçan karaciğerlerinde Chem. Res. Toxicol., 9 (8), 1355-1359.
  18. ^ a b c d e Ulusal Toksikoloji Programı Mikrokistin Toksisite raporu, https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/chem_background/exsumpdf/microcystin_508.pdf (1 Mart 2012'de erişildi)
  19. ^ Sigma Aldrich ürün bilgileri, http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/m2912 (1 Mart 2012'de erişildi)
  20. ^ Zegura. B, vd. "Mikrokistin-LR, insan periferik kan lenfositlerinde DNA hasarına neden oldu". Mutation Research 725 (2011). "" 116-122 ""
  21. ^ Somdee, Theerasak; Şimşekler, Michelle; Ruck, John; Lys, Isabelle; Allison, Margaret; Sayfa, Rachel (2013). "[Dha7] MC-LR'nin, Yeni Zelanda, Rotoiti Gölü'nden İzole Edilen Bir Mikrokistin Parçalayan Bakteri Tarafından Bozulması". ISRN Mikrobiyolojisi. 2013: 1–8. doi:10.1155/2013/596429. PMC  3712209. PMID  23936728.
  22. ^ Francis, G. Zehirli Avustralya gölü Doğa 18, 11-12 (1878)
  23. ^ Oberholster, P.J., Cloete, T.E., van Ginkel, C., Botha, A-M. & Ashton, P.J. 2008. Güney Afrika, Hartebeespoort hipertrofik Gölü'nde siyanobakteriyel hiperkum kabuğu ve mikrokistin üreten genotiplerin gelişiminin erken uyarı göstergeleri olarak uzaktan algılama ve moleküler belirteçlerin kullanımı. Pretoria: Bilimsel ve Endüstriyel Araştırma Konseyi (CSIR).
  24. ^ Turton, A.R. 2015. Su Kirliliği ve Güney Afrika'nın Yoksulları. Johannesburg: Güney Afrika Irk İlişkileri Enstitüsü. http://irr.org.za/reports-and-publications/occasional-reports/files/water-pollution-and-south-africas-poor Arşivlendi 2017-03-12 de Wayback Makinesi
  25. ^ Turton, A.R. 2016. Güney Afrika ve Genç Demokrasiyi Ortaya Çıkaran Kuraklık. Su Politikasında (18); 210-227. http://wp.iwaponline.com/content/ppiwawaterpol/18/S2/210.full.pdf
  26. ^ Matthews, M.W., & Barnard, S. 2015. Güney Afrika’nın Duran Su Kütlelerinde Ötrofikasyon ve Siyanobakteriler: Uzaydan Bir Görünüm. South African Journal of Science'da. Cilt 111. No. 5/6.