Saksitoksin - Saxitoxin

Saksitoksin
İskelet formülü
Top ve sopa modeli
Boşluk doldurma modeli
İsimler
IUPAC adı
[(3 AS,4R,10 AS) -10,10-dihidroksi-2,6-diiminooktahidro-1H,8H-pirolo [1,2-c] purin-4-il] metil karbamat
Tanımlayıcılar
3 boyutlu model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA Bilgi Kartı100.160.395 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
KEGG
PubChem Müşteri Kimliği
UNII
Özellikleri
C10H17N7Ö4
Molar kütle299.291 g · mol−1
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa).
☒N Doğrulayın (nedir KontrolY☒N ?)
Bilgi kutusu referansları

Saksitoksin (STX) güçlüdür nörotoksin ve en iyi bilinen felçli kabuklu deniz ürünleri toksin (PST). Saksitoksinin insanlar tarafından, genellikle toksik madde bulaşmış kabuklu deniz hayvanlarının tüketimi ile yutulması alg çiçekleri olarak bilinen hastalıktan sorumludur felçli kabuklu deniz ürünleri zehirlenmesi (PSP).

Saksitoksin terimi, tereyağlı istiridyenin cins adından gelmektedir (Saxidomus ) ilk izole edildiği yer. Ancak saksitoksin terimi, saksitoksinin kendisini (STX) içeren algler ve siyanobakteriler tarafından üretilen 50'den fazla yapısal olarak ilişkili nörotoksin (topluca "saksitoksinler" olarak bilinir) grubunu da ifade edebilir. neosaksitoksin (NSTX), gonyautoxins (GTX) ve dekarbamoilsaksitoksin (dcSTX).

Saksitoksin, iki kabuklu kabuklu deniz hayvanlarında olduğu için büyük bir çevresel ve ekonomik etkiye sahiptir. Midye, istiridye, İstiridyeler ve Deniz tarağı sık sık, kuzeydoğu ve batı Amerika Birleşik Devletleri, batı Avrupa, doğu Asya, Avustralya, Yeni Zelanda ve Güney Afrika dahil olmak üzere dünyanın birçok ılıman kıyı sularında ticari ve eğlence amaçlı kabuklu deniz ürünleri hasadının yasaklanmasına neden oluyor. Amerika Birleşik Devletleri'nde, felçli kabuklu deniz hayvanları zehirlenmesi meydana geldi. Kaliforniya, Oregon, Washington, Alaska, ve Yeni ingiltere.

Doğada kaynak

Saksitoksin bir nörotoksin bazı deniz türleri tarafından doğal olarak üretilir Dinoflagellatlar (Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pirodinyum sp.) ve tatlı su siyanobakteriler (Anabaena sp., bazıları Afanizomen spp., Silindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.)[1][2] Saksitoksin özellikle çift kabuklu filtre besleyicilerde birikir.

Saksitoksin ayrıca en az 12 deniz canlısında bulunmuştur. Kirpi balığı Asya'daki türler ve bir tatlı su balığı Tilapia Brezilya'da.[3] Bununla birlikte, STX'in nihai kaynağı genellikle hala belirsizdir. Dinoflagellat Pyrodinium bahamense içinde bulunan STX kaynağıdır Florida.[4][5] Son araştırmalar, STX'in deri, kas, iç organlar ve gonadlarda tespit edildiğini göstermektedir.Hint Nehri Lagünü ”En yüksek konsantrasyona (22.104 μg STX eq / 100 g doku) sahip güney kirpi balığı yumurtalıklar. Bir yıllık esaretten sonra bile, cilt mukusu oldukça toksik kaldı.[6] Amerika Birleşik Devletleri'ndeki kirpi balığı konsantrasyonları Filipinler, Tayland'da bulunanlara benzer.[5] Japonya,[5][7] ve Güney Amerika ülkeleri.[8] Kirpi balığı ayrıca yapısal olarak farklı bir toksin biriktirir. tetrodotoksin.

Yapı ve sentez

Saksitoksin dihidroklorür, amorf higroskopik bir katıdır, ancak X-ışını kristalografisi kristalin türevlerinin% 95'i saksitoksin yapısının belirlenmesini sağlamıştır.[9][10] Saksitoksinin oksidasyonu, varlığını saptamak için kullanılan oldukça floresan bir pürin türevi oluşturur.[11]

Saksitoksinin birkaç toplam sentezi gerçekleştirilmiştir.[12][13][14]

Hareket mekanizması

Voltaj kapılı bir sodyum kanal proteininin membran topolojisinin bir diyagramı. Farklı nörotoksinler için bağlanma yerleri renkle belirtilmiştir. Saksitoksin kırmızı ile gösterilir.
Ana makale: Sodyum kanal engelleyici

Saksitoksin, seçici, geri dönüşümlü, voltaj kapılı bir sodyum kanalı engelleyici görevi gören bir nörotoksindir.[15][16] Bilinen en güçlü doğal toksinlerden biri, voltaj kapılı sodyum kanallarına etki eder. nöronlar, normal hücresel işlevi engelleyerek felç.

Voltaj kapılı sodyum kanalı, normal nöronal işleyiş için gereklidir. Olarak var integral membran proteinleri boyunca serpiştirilmiş akson bir nöronun ve hücre zarı. Voltaj kapılı sodyum kanalının açılması, bir değişiklik olduğunda meydana gelir. Voltaj veya biraz ligand doğru şekilde bağlanır. Bu sodyum kanallarının düzgün bir şekilde çalışması çok önemlidir, çünkü bunlar bir kanın yayılması için gereklidir. Aksiyon potansiyeli. Bu yetenek olmadan, sinir hücresi sinyalleri iletemez hale gelir ve vücudun sinirlendirdiği bölge, gergin sistem. Bu, saksitoksin durumunda olduğu gibi etkilenen bölgede felce yol açabilir.

Saksitoksin, sodyum kanalına geri dönüşümlü olarak bağlanır. Doğrudan kanal proteininin gözeneğine bağlanarak açıklığı tıkar ve sodyum iyonlarının membrandan akışını engeller. Bu, yukarıda açıklanan sinirsel kapanmaya yol açar.

Biyosentez

Saksitoksinin biyosentezi karmaşık görünse de, iki farklı organizma krallıklar gerçekten iki farklı etki alanları, deniz türleri Dinoflagellatlar ve tatlı su siyanobakteriler, bu toksinleri üretebilmektedir. Dinoflagellatlarda hakim olan üretim teorisi simbiyotiktir. karşılıklılık siyanobakterilerle, dinoflagellatların kendilerinin de şu özelliklere sahip olduğunu gösteren kanıtlar ortaya çıkmıştır. genler saksitoksin sentezi için gereklidir.[17]

Saksitoksin biyosentezi, terpen olmayan ilk alkaloit saksitoksin biyosentezinin tam mekanizması hala temelde teorik bir model olsa da bakteriler için tanımlanan yol. Kesin mekanizma substratlar bağlanan enzimler hala bilinmemektedir ve saksitoksinin biyosentezinde yer alan genler ya varsayımsaldır ya da daha yeni tanımlanmıştır.[17][18]

Geçmişte iki biyosentez önerildi. Önceki sürümler, Kellmann ve diğerleri tarafından daha yeni bir tekliften farklıdır. hem biyosentetik değerlendirmelere hem de ilk teklif sırasında mevcut olmayan genetik kanıtlara dayanmaktadır. Daha yeni model, daha uygun bir reaksiyon elde etmek için kullanılan bir STX gen kümesini (sxt) açıklamaktadır. Siyanobakterilerde Sxt'in en son reaksiyon dizisi[18] Şöyleki. Ayrıntılı biyosentez ve ara yapılar için diyagrama bakın.

Siyanobakterilerde saksitoksinin önerilen biyosentetik yolu
Biyosentez
  1. Yüklemeyle başlar asil taşıyıcı protein (ACP) 'den asetat ile asetil-CoA, ara ürün 1'i verir.
  2. Bunu, daha sonra propiyonil-ACP'ye dönüştürülen asetil-ACP'nin SxtA ile katalize edilmiş metilasyonu izler ve ara ürün 2'yi verir.
  3. Daha sonra başka bir SxtA, Claisen yoğunlaşması propiyonil-ACP arasındaki reaksiyon ve arginin ara ürün 4 ve ara ürün 3 üretilir.
  4. SxtG, bir amidino grubunu bir argininden, ara ürün 5'i üreten ara ürün 4'ün a-amino grubuna aktarır.
  5. Ara ürün 5 daha sonra SxtBC tarafından retroaldol benzeri yoğunlaşmaya uğrar ve ara ürün 6'yı üretir.
  6. SxtD, ara ürün 6'nın C-1 ve C-5'i arasına bir çift bağ ekler, bu da ara 7'de C-5 ve C-6 arasında 1,2-H kaymasına yol açar.
  7. SxtS bir epoksidasyon ara ürün 8'i veren çift bağın ve ardından epoksidin bir aldehit, ara ürün 9'u oluşturan.
  8. SxtU, STX ara ürün 9'un terminal aldehit grubunu azaltır, böylece ara ürün 10'u oluşturur.
  9. SxtIJK, bir karbamoil grubunun ara ürün 10'daki serbest hidroksil grubuna transferini katalize ederek ara ürün 11'i oluşturur.
  10. SxtV ve SxtW gen kümesi ile birlikte SxtH ve SxtT, C-12'nin ardışık hidroksilasyonu olan benzer bir işlevi yerine getirir, böylece saksitoksin üretir ve STX biyosentetik yolunu sonlandırır.

Hastalık ve zehirlenme

Toksikoloji

Saksitoksin, kobaylar sadece 5 μg / kg'da ölümcül kas içine enjekte edildi. Ölümcül dozlar (LD50 ) fareler için çeşitli uygulama yollarına çok benzer: i.v. 3,4 μg / kg, i.p. 10 μg / kg ve p.o. 263 μg / kg'dır. İnsanlar için oral LD50 5,7 μg / kg'dır, bu nedenle yaklaşık 0,57 mg saksitoksin (orta büyüklükte bir kum tanesinin 1 / 8'i) yutulduğunda öldürücüdür ve enjeksiyon yoluyla ölümcül doz bunun yaklaşık 1 / 10'udur (yaklaşık 0,6 μg / kg). İnsan inhalasyon toksisitesi aerosol haline getirilmiş saksitoksinin 5 mg · dak / m³ olduğu tahmin edilmektedir. Saksitoksin vücuda açık yaralardan girebilir ve bu yolla kişi başına 50 μg öldürücü doz önerilmiştir.[19]

İnsanlarda hastalık

Zararlı seviyelerde saksitoksin alımıyla ilişkili insan hastalığı, felçli kabuklu deniz ürünleri zehirlenmesi veya PSP ve saksitoksin ve türevleri genellikle "PSP toksinleri" olarak anılır.[1]

Saksitoksinin tıbbi ve çevresel önemi, kontamine ürünlerin tüketiminden kaynaklanmaktadır. kabuklu deniz ürünleri ve toksini dinoflagellatlardan veya siyanobakterilerden konsantre edebilen bazı yüzgeçli balıklar. Nöronal bloke sodyum kanalları PSP'de meydana gelen bir gevşek felç kurbanının ilerlemesiyle sakin ve bilinçli bırakan semptomlar. Ölüm genellikle Solunum yetmezliği. PSP toksinleri, aşağıdakileri içeren çeşitli deniz hayvanı ölümlerinde rol oynamıştır. trofik transfer Toksinin alg kaynağından besin zincirinden daha yükseğe avcılar.

Hayvanlarda yapılan araştırmalar, saksitoksinin öldürücü etkilerinin, 4-aminopiridin,[20][21][22] ancak insanlarla ilgili hiçbir çalışma yok. Herhangi bir felç ajanında olduğu gibi, ağızdan ağza resüsitasyon veya herhangi bir yolla suni havalandırma, zehirli bir kurbanı panzehir uygulanana veya zehir yıpranana kadar hayatta tutacaktır.

Askeri ilgi

Ayrıca bakınız: Amerika Birleşik Devletleri biyolojik silah programı

Saksitoksin, son derece düşük LD50'si sayesinde, kendisini kolaylıkla silah haline getirmeye borçludur. Geçmişte, Amerika Birleşik Devletleri tarafından askeri kullanım için düşünülüyordu ve bir kimyasal silah tarafından ABD askeri.[23] Saksitoksinin hem açık askeri kullanım hem de gizli amaçlar için geliştirildiği bilinmektedir. CIA.[24] Silah stokları arasında saksitoksin veya saksitoksin içeren M1 mühimmatları vardı. botulinum toksini veya her ikisinin karışımı.[25] Öte yandan, CIA'nın U-2 casus uçak pilotuna küçük bir doz saksitoksin verdiği biliniyor. Francis Gary Powers yakalanması ve alıkonulması durumunda kullanılmak üzere gümüş bir doların içine gizlenmiş küçük bir iğne şeklinde.[24][25]

1969 yasağından sonra biyolojik savaş Başkan tarafından Nixon ABD'nin saksitoksin stokları yok edildi ve saksitoksinin askeri bir silah olarak geliştirilmesi durduruldu.[26] Bununla birlikte, 1975'te CIA Kongre'ye, Nixon’un emirlerine karşı az miktarda saksitoksin ve kobra zehiri tuttuğunu ve daha sonra yok edildiğini veya araştırmacılara dağıtıldığını bildirdi.[24]

Listelenmiştir program 1 of Kimyasal Silahlar Sözleşmesi. Amerika Birleşik Devletleri ordusu saksitoksini izole etti ve ona kimyasal silah tanımı TZ.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b Clark R. F .; Williams S. R .; Nordt S. P .; Manoguerra A. S. (1999). "Seçilmiş deniz ürünleri zehirlenmelerine ilişkin bir inceleme". Denizaltı Hiperb Med. 26 (3): 175–84. PMID  10485519. Alındı 2008-08-12.
  2. ^ Landsberg, Jan H. (2002). "Zararlı Alg Çoğalmalarının Sucul Organizmalar Üzerindeki Etkileri". Balıkçılık Bilimi İncelemeleri. 10 (2): 113–390. doi:10.1080/20026491051695. S2CID  86185142.
  3. ^ Galvao, J. A .; Oetterer, M .; Bittencourt-Oliveira Mdo, M. D. C .; Gouvêa-Barros, S .; Hiller, S .; Erler, K .; Luckas, B .; Pinto, E .; Kujbida, P. (2009). "İnsan tüketimi için tatlı su tilapisi (Oreochromis niloticus) tarafından saksitoksin birikimi". Toxicon. 54 (6): 891–894. doi:10.1016 / j.toxicon.2009.06.021. PMID  19560484.
  4. ^ Smith, E. A .; Grant, F .; Ferguson, C. M. J .; Gallacher, S. (2001). "Çift Kabuklu Yumuşakçalardan İzole Edilen Bakteriler Tarafından Paralitik Kabuklu Deniz Ürünleri Toksinlerinin Biyotransformasyonları". Uygulamalı ve Çevresel Mikrobiyoloji. 67 (5): 2345–2353. doi:10.1128 / AEM.67.5.2345-2353.2001. PMC  92876. PMID  11319121.
  5. ^ a b c Sato, S .; Kodama, M .; Ogata, T .; Saitanu, K .; Furuya, M .; Hirayama, K .; Kakinuma, K. (1997). "Tayland'da bir tatlı su kirpi olan Tetraodon fangi'nin toksik bir prensibi olarak saksitoksin". Toxicon. 35 (1): 137–140. doi:10.1016 / S0041-0101 (96) 00003-7. PMID  9028016.
  6. ^ Landsberg, J. H .; Hall, S .; Johannessen, J. N .; White, K. D .; Conrad, S. M .; Abbott, J. P .; Flewelling, L. J .; Richardson, R. W .; Dickey, R. W .; Jester, Edward L.E .; Etheridge, Stacey M .; Deeds, Jonathan R .; Van Dolah, Frances M .; Leighfield, Tod A .; Zou, Yinglin; Beaudry, Clarke G .; Benner, Ronald A .; Rogers, Patricia L .; Scott, Paula S .; Kawabata, Kenji; Wolny, Jennifer L .; Steidinger, Karen A. (2006). "Amerika Birleşik Devletleri'nde Saksitoksin Kirpi Balık Zehirlenmesi, Varsayılan Toksin Kaynağı Olarak Pyrodinium bahamense'nin İlk Raporu". Çevre Sağlığı Perspektifleri. 114 (10): 1502–1507. doi:10.1289 / ehp.8998. PMC  1626430. PMID  17035133.
  7. ^ Deeds, J. R .; Landsberg, J. H .; Etheridge, S. M .; Sürahi, G. C .; Longan, S.W. (2008). "Felçli Kabuklu Deniz Ürünleri Zehirlenmesi için Geleneksel Olmayan Vektörler". Deniz İlaçları. 6 (2): 308–348. doi:10.3390 / md6020308. PMC  2525492. PMID  18728730.
  8. ^ Lagos, N. S .; Onodera, H .; Zagatto, P. A .; Andrinolo, D. ́O .; Azevedo, S. M.F. Q .; Oshima, Y. (1999). "Brezilya'dan izole edilmiş, tatlı su cyanobacterium Cylindrospermopsis raciborskii'deki paralitik kabuklu deniz ürünleri toksinlerinin ilk kanıtı". Toxicon. 37 (10): 1359–1373. doi:10.1016 / S0041-0101 (99) 00080-X. PMID  10414862.
  9. ^ Bordner J .; Thiessen W. E .; Bates H. A .; Rapoport H. (1975). "Saksitoksinin kristalin bir türevinin yapısı. Saksitoksinin yapısı". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 97 (21): 6008–12. doi:10.1021 / ja00854a009. PMID  1176726.
  10. ^ Schantz E. J .; Ğazarosyan V.E .; Schnoes H. K .; Strong F. M .; Springer J. P .; Pezzanite J. O .; Clardy J. (1975). "Saksitoksinin yapısı". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 97 (5): 1238–1239. doi:10.1021 / ja00838a045. PMID  1133383.
  11. ^ Bates H. A .; Kostriken R .; Rapoport H. (1978). "Saksitoksin için kimyasal bir tahlil. İyileştirmeler ve modifikasyonlar". Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi. 26 (1): 252–4. doi:10.1021 / jf60215a060. PMID  621331.
  12. ^ Tanino H .; Nakata T .; Kaneko T .; Kishi Y. (1997). "D, l-saksitoksinin stereospesifik toplam sentezi". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 99 (8): 2818–9. doi:10.1021 / ja00450a079. PMID  850038.
  13. ^ Bhonde V. R .; Looper R. E. (2011). "(+) - saksitoksinin stereo kontrollü sentezi". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 133 (50): 20172–4. doi:10.1021 / ja2098063. PMC  3320040. PMID  22098556.
  14. ^ Fleming J. J .; McReynolds M. D .; Du Bois J. (2007). "(+) - Saksitoksin: birinci ve ikinci nesil stereoselektif bir sentez". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 129 (32): 9964–75. doi:10.1021 / ja071501o. PMID  17658800.
  15. ^ Kimyasal savaş ajanlarının toksikoloji el kitabı. Gupta, Ramesh C. (Ramesh Chandra), 1949- (İkinci baskı). Londra: Akademik Basın. 21 Ocak 2015. s. 426. ISBN  978-0-12-800494-4. OCLC  903965588.CS1 Maint: diğerleri (bağlantı)
  16. ^ Huot, R. I .; Armstrong, D. L .; Chanh, T. C. (Haziran 1989). "Sodyum kanalı bloke edici tetrodotoksine karşı monoklonal antikorlar tarafından sinir toksisitesine karşı koruma". Journal of Clinical Investigation. 83 (6): 1821–1826. doi:10.1172 / JCI114087. PMC  303901. PMID  2542373.
  17. ^ a b Stüken, Anke; Orr, Russell; Kellmann, Ralf; Murray, Shauna; Neilan, Brett; Jakobsen, Kjetill (18 Mayıs 2011). "Dinoflagellatlarda Nörotoksin Saksitoksin için Nükleer Kodlanmış Genlerin Keşfi". PLOS ONE. 6 (5): e20096. Bibcode:2011PLoSO ... 620096S. doi:10.1371 / journal.pone.0020096. PMC  3097229. PMID  21625593.
  18. ^ a b Kellmann, R .; Mihali, T. K .; Jeon, Y. J .; Pickford, R .; Pomati, F .; Neilan, B.A. (2008). "Biyosentetik Ara Analiz ve Fonksiyonel Homoloji Siyanobakterilerde Saksitoksin Gen Kümesini Ortaya Çıkarıyor". Uygulamalı ve Çevresel Mikrobiyoloji. 74 (13): 4044–4053. doi:10.1128 / AEM.00353-08. PMC  2446512. PMID  18487408.
  19. ^ Patocka J; Stredav L (23 Nisan 2002). Price, Richard (ed.). "Doğal Protein Olmayan Nörotoksinlerin Kısa İncelemesi". ASA Haber Bülteni. 02–2 (89): 16–23. ISSN  1057-9419. Alındı 26 Mayıs 2012.
  20. ^ Benton, B. J .; Keller, S. A .; Spriggs, D. L .; Capacio, B. R .; Chang, F. C. (1998). "Saksitoksinin ölümcül etkilerinden kurtulma: 4-aminopiridin (4-AP) için bir terapötik pencere". Toxicon. 36 (4): 571–588. doi:10.1016 / s0041-0101 (97) 00158-x. PMID  9643470.
  21. ^ Chang, F. C .; Spriggs, D. L .; Benton, B. J .; Keller, S. A .; Capacio, B.R. (1997). "4-Aminopiridin, kronik enstrümantasyonlu kobaylarda saksitoksin (STX) - ve tetrodotoksin (TTX) ile indüklenen kardiyorespiratuar depresyonu tersine çevirir". Temel ve Uygulamalı Toksikoloji. 38 (1): 75–88. doi:10.1006 / faat.1997.2328. PMID  9268607.
  22. ^ Chen, H .; Lin, C .; Wang, T. (1996). "4-Aminopiridinin Saksitoksin Zehirlenmesi Üzerindeki Etkileri". Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji. 141 (1): 44–48. doi:10.1006 / taap.1996.0258. PMID  8917674.
  23. ^ Stewart, Charles Edward (2006). Kitlesel Kayıp ve Terörizme Müdahale Silahları El Kitabı. Jones & Bartlett Öğrenimi. s. 175. ISBN  978-0-7637-2425-2. Alındı 4 Mayıs 2015.
  24. ^ a b c Zehirli Ajanların Yetkisiz Depolanması. Kilise Komitesi Raporlar. 1. Suikast Arşivleri ve Araştırma Merkezi (AARC). 1975–1976. s. 7.
  25. ^ a b Wheelis, Mark; Rozsa, Lajós; Dando, Malcolm (2006). Ölümcül Kültürler: 1945'ten beri Biyolojik Silahlar. Harvard Üniversitesi Başkanı ve Üyeleri. s. 39. ISBN  978-0-674-01699-6. Alındı 4 Mayıs 2015.
  26. ^ Mauroni, Albert J. (2000). Amerika'nın Kimyasal-Biyolojik Savaşla Mücadelesi. 88 Post Road West, Westport, CT 06881: Praeger Publishers. s. 50. ISBN  978-0-275-96756-7. Alındı 4 Mayıs 2015.CS1 Maint: konum (bağlantı)

Dış bağlantılar