PfSPZ Aşısı - PfSPZ Vaccine

PfSPZ Aşısı bir aday sıtma aşısı kopyalanmayan ışınlanmış bütünden yapılmıştır sporozoitler ve geliştiren Sanaria. PfSPZ, kelimelerin kısaltmasıdır: Plasmodium falciparum (Pf) ve sporozoitler (SPZ). Klinik deneyler ümit vericiydi, ancak Afrika'daki büyük ölçekli üretim ve teslimatla ilgili nihai fizibilitesine ilişkin bazı eleştirilere maruz kaldı çünkü sıvı nitrojen (−195,79'da° C (77 K; −320 ° F ) veya daha soğuk).[kaynak belirtilmeli ]

Tarih

20. yüzyılın ilk yarısında, insanları sıtma.[kaynak belirtilmeli ] Başlangıçta Pasteur'ün bakteriyel aşı geliştirme yaklaşımı, bu ölümcül hastalığın ortadan kaldırılmasında büyük bir umut olarak kullanıldı. Ancak inaktive edilmiş sıtma sporozoitleri (formalin ile) korumayı indüklemede etkisizdi.

1948'de, bir grup maymunu öldürmek için ölümcül sıtmayı önlemek için bir adjuvanla inaktive edilmiş merozoitler kullanıldı. Ancak adjuvanın güçlü toksisitesi ve insan kanından yeterli sayıda parazit elde edilememesi, bu yolla daha fazla çabayı durdurdu.[1]

1967'de ışınlanmış sıtma sporozoitleri (enfekte olmuş tükürük bezlerinden elde edilir. sivrisinek ) yardımcı maddeye ihtiyaç duyulmadan farelerde indüklenmiş bağışıklık tepkisi ve insan gönüllü deneylerinde elde edilen benzer kanıtlar. Fareler, sıtma parazitleri ile enfekte olmuş ışınlanmış sivrisineklere maruz bırakıldı. Fareler ve gönüllüler sıtmaya yakalanmadı çünkü sivrisinekler ve sporozoitler ışınlandı ve bağışıklık hücreleri onları enfeksiyondan koruyabilecek tepkiyi tetikledi.[2][3] Yine de bu yaklaşım, yeterli sayıda sporozoit elde edilmesi ve parazitlerin toplanması ile ilgili problemler sırasında daha fazla geliştirilmemiştir.

Daha sonra, modern adjuvanlar ve tek parazit proteinleri hazırlama olasılığı, elde etmenin başka bir yolunu başlattı. sıtma aşısı. Bugün bir aşı denen RTS, S sporozoitlerin kat proteinine dayalı Plasmodium falciparum en gelişmiş alt birim aşıdır ve faz III klinik deneylerdedir. Kontrollü insan sıtma enfeksiyonu (CHMI) ile enfekte olan deneklerin yaklaşık% 50'sini 2-3 hafta sonra ve son aşılamadan 5 ay sonra yaklaşık% 23'ünü korur.[4] Afrika RTS'deki büyük III faz denemesinde, S / AS01 12 aylık bir süre içinde edinilmiş sıtmayı% 31,3 ve% 36,6 oranında azaltmıştır.[5]

2003 yılında Sanaria, falciparum sporozoitler sivrisineklerin tükürük bezlerinden manuel olarak ayrıldı, ışınlandı ve aşılamadan önce tek bir amaç ile korundu: kopyalanmayan, metabolik olarak aktif bir PfSPZ aşısı geliştirmek ve ticarileştirmek.[6]

Gönüllü insan denemelerinde PfSPZ, subkutan (SC) veya intradermal (ID) olarak uygulandı ve bu şekilde sadece orta düzeyde bağışıklık tepkisi gösterdi. PfSPZ Aşısı, insan olmayan primatlara veya farelere intravenöz (IV) olarak enjekte edildiğinde, sonunda tetiklenir. CD8 + T hücreleri üreten IFNγ. Bu T hücrelerinin, karaciğerde sıtma ile savaşan ana immünolojik mekanizma olduğuna inanılmaktadır.

2014 yılında Sanaria bir Indiegogo Aşının hazırlanmasını ve daha da geliştirilmesini çok daha hızlı ve daha kolay hale getirmek için sivrisineklerin tükürük bezlerini parçalayabilecek bir robot geliştirme kampanyası.[7] 250.000 $ hedefinin 45.024 $ 'ı desteklendikten sonra kitle fonlaması kampanyası sona erdi.[8]

PfSPZ Aşı adayı verildi hızlı yol tanımı ABD tarafından Gıda ve İlaç İdaresi Eylül 2016'da.[9]

Mekanizma

CD8 + T hücreleri öldürmede anahtar rol oynamak Plasmodium karaciğerde gelişen. Monoklonal antikor alan fareler veya maymunlar CD8 bu tip aşı ile korumayı kaybetti. Antikor uygulaması durdurulduktan sonra koruma geri döndü.[10][11]Plasmodium sporozoitlerin bölündüğü ve bir hücre başına onbinlerce merozoit ürettiği, karaciğere giden ve karaciğer hücrelerini istila eden sporozoitler formunda enfekte sivrisinek tarafından konağın kan dolaşımına enjekte edilir. RTS, S, enjeksiyondan sonra sıtmayı fazda durdurmak için hazırlanır. PfSPZ Aşısı, zayıflatılmış Aktif olan ve IFNy üreten CD8 + T hücrelerinin aktive edildiği karaciğer hücrelerine giden sporozitler. PfSPZ'ye özgü frekanslar CD3 + CD4 +, CD3 + CD8 +, CD3 + γδ T hücreleri doza bağımlıdır. PfSPZ'ye özgü CD3 + CD8 + T hücreleri, gönüllü insan denemesinde 12 korunan denekten 7'sinde bulundu.[12] Bu hücreler çoğu kişide korunmak için gereklidir ve parazit antijenlerinin kalıcılığı nedeniyle öncelikle karaciğerde bulunur ve şu şekilde tutulur. doku hafıza hücreleri.[13]

Klinik denemeler

PfSPZ'nin IV uygulamasına ilişkin ilk iki klinik çalışma 2013 yılında gerçekleştirilmiştir. Önceki ID veya IC klinik deneyleri yeterli bağışıklık tepkisini tetiklememiştir. PfSPZ Aşısı ile yapılan bir 2014 faz 1 denemesi, katılımcıların yarısından fazlasının, denemeden sonra bir yıldan fazla bir süre boyunca sıtma enfeksiyonundan korunduğunu buldu.[14][15] 2017'de yayınlanan bir çalışma, üç doz PfSPZ-CVac ile 10 hafta sonra tam koruma bildirdi.[16] Nisan 2019'da, bir aşama 3 denemesi Bioko 2020'nin başlarında başlaması planlandı.[17]

Referanslar

  1. ^ Freund, J; Thomson, K.J. (1948). "Maymunların sıtmaya karşı, yardımcı maddelerle öldürülmüş parazitler vasıtasıyla aşılanması". Amerikan Tropikal Tıp ve Hijyen Dergisi. 28 (1): 1–22. doi:10.4269 / ajtmh.1948.s1-28.1. PMID  18898694.
  2. ^ Nussenzweig, R. S .; Vanderberg, J; Çoğu, H; Orton, C (1967). "X-ışınlanmış plazma sporozoitlerinin plazmodyum berghei enjeksiyonu ile üretilen koruyucu bağışıklık". Doğa. 216 (5111): 160–2. Bibcode:1967Natur.216..160N. doi:10.1038 / 216160a0. PMID  6057225.
  3. ^ Rieckmann, K. H .; Carson, P.E .; Beaudoin, R. L .; Cassells, J. S .; Sat, K.W. (1974). "Mektup: Sporozoit, insanda bir Etiyopya Plasmodium falciparum suşuna karşı bağışıklığı indükledi". Kraliyet Tropikal Tıp ve Hijyen Derneği İşlemleri. 68 (3): 258–9. doi:10.1016/0035-9203(74)90129-1. PMID  4608063.
  4. ^ Kester, K. E .; Cummings, J. F .; Ofori-Anyinam, O; Ockenhouse, C. F .; Krzych, U; Moris, P; Schwenk, R; Nielsen, R. A .; Debebe, Z; Pinelis, E; Juompan, L; Williams, J; Dowler, M; Stewart, V. A .; Wirtz, R. A .; Dubois, M. C .; Lievens, M; Cohen, J; Ballou, W. R .; Heppner Jr, D. G .; Rts, S Aşı Değerlendirmesi (2009). "Sıtma deneyimi olmayan yetişkinlerde rastgele, çift kör, faz 2a falciparum sıtma aşıları RTS, S / AS01B ve RTS, S / AS02A denemesi: Güvenlik, etkinlik ve korumanın immünolojik yardımcıları". Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi. 200 (3): 337–46. doi:10.1086/600120. PMID  19569965.
  5. ^ Rts, S Clinical Trials; Agnandji, S. T .; Lell, B; Fernandes, J. F .; Abossolo, B. P .; Methogo, B. G .; Kabwende, A. L .; Adegnika, A. A .; Mordmüller, B; Issifou, S; Kremsner, P. G .; Sacarlal, J; Aide, P; Lanaspa, M; Aponte, J. J .; Machevo, S; Acacio, S; Bulo, H; Sigauque, B; MacEte, E; Alonso, P; Abdulla, S; Salim, N; Minja, R; Mpina, M; Ahmed, S; Ali, A. M .; Mtoro, A. T .; Hamad, A. S .; et al. (2012). "Afrikalı bebeklerde RTS, S / AS01 sıtma aşısının bir faz 3 denemesi" (PDF). New England Tıp Dergisi. 367 (24): 2284–95. doi:10.1056 / NEJMoa1208394. PMID  23136909.
  6. ^ Luke, T. C .; Hoffman, S. L. (2003). "Yinelemeyen, metabolik olarak aktif, radyasyonla zayıflatılmış bir Plasmodium falciparum sporozoit aşısı geliştirmek için gerekçe ve planlar". Deneysel Biyoloji Dergisi. 206 (Kısım 21): 3803–8. doi:10.1242 / jeb.00644. PMID  14506215.
  7. ^ "Sanaria Inc., Sanaria'nın Sıtma Aşısının Üretimini Hızlandırmaya Yönelik Sivrisinek Kesen Bir Robot Sporobottm İçin Kitle Fonlaması Kampanyası Başlatacak". Sanaria. 2014-04-30. Alındı 2020-08-25.
  8. ^ "Sıtma Aşı Robotu - Robot ve Sivrisinek Sanarisi - SporoBot". Indiegogo. Alındı 2020-08-25.
  9. ^ "MALARİSTAN'A KARŞI SANARIA PfSPZ AŞISI FDA HIZLI YOL GÖSTERİMİNİ ALDI" (PDF). Sanaria Inc. 2016-09-22. Arşivlenen orijinal (PDF) 2016-10-23 tarihinde. Alındı 2017-01-23.
  10. ^ Epstein, J. E .; Tewari, K; Lyke, K. E .; Sim, B. K .; Billingsley, P. F .; Laurens, M. B .; Günasekera, A; Chakravarty, S; James, E. R .; Sedegah, M; Richman, A; Velmurugan, S; Reyes, S; Li, M; Tucker, K; Ahumada, A; Ruben, A. J .; Aydınlatılmış; Stafford, R; Eappen, A. G .; Tamminga, C; Bennett, J. W .; Ockenhouse, C. F .; Murphy, J. R .; Komisar, J; Thomas, N; Loyevsky, M; Birkett, A; Plowe, C. V .; et al. (2011). "Hepatik CD8⁺ T hücresi bağışıklığı yoluyla koruma sağlamak için tasarlanmış canlı zayıflatılmış sıtma aşısı". Bilim. 334 (6055): 475–80. Bibcode:2011Sci ... 334..475E. doi:10.1126 / science.1211548. PMID  21903775.
  11. ^ Rts, S Clinical Trials; Agnandji, S. T .; Lell, B; Fernandes, J. F .; Abossolo, B. P .; Methogo, B. G .; Kabwende, A. L .; Adegnika, A. A .; Mordmüller, B; Issifou, S; Kremsner, P. G .; Sacarlal, J; Aide, P; Lanaspa, M; Aponte, J. J .; Machevo, S; Acacio, S; Bulo, H; Sigauque, B; MacEte, E; Alonso, P; Abdulla, S; Salim, N; Minja, R; Mpina, M; Ahmed, S; Ali, A. M .; Mtoro, A. T .; Hamad, A. S .; et al. (2012). "Afrikalı bebeklerde RTS, S / AS01 sıtma aşısının bir faz 3 denemesi" (PDF). New England Tıp Dergisi. 367 (24): 2284–95. doi:10.1056 / NEJMoa1208394. PMID  23136909.
  12. ^ Seder, R. A .; Chang, L. J .; Enama, M.E .; Zephir, K. L .; Sarwar, U. N .; Gordon, I. J .; Holman, L. A .; James, E. R .; Billingsley, P. F .; Günasekera, A; Richman, A; Chakravarty, S; Manoj, A; Velmurugan, S; Li, M; Ruben, A. J .; Aydınlatılmış; Eappen, A. G .; Stafford, R. E .; Plummer, S. H .; Hendel, C. S .; Novik, L; Costner, P. J .; Mendoza, F. H .; Saunders, J. G .; Nason, M. C .; Richardson, J. H .; Murphy, J; Davidson, S. A .; et al. (2013). "Replike olmayan bir sporozoit aşısı ile intravenöz aşılama yoluyla sıtmaya karşı koruma". Bilim. 341 (6152): 1359–65. Bibcode:2013Sci ... 341.1359S. doi:10.1126 / science.1241800. PMID  23929949.
  13. ^ Cockburn, I. A .; Chen, Y. C .; Overstreet, M. G .; Lees, J. R .; Van Rooijen, N; Farber, D. L .; Zavala, F (2010). "Sıtma karaciğer aşaması parazitlerine karşı optimal CD8 + T hücresi tepkileri için uzun süreli antijen sunumu gereklidir". PLOS Patojenleri. 6 (5): e1000877. doi:10.1371 / journal.ppat.1000877. PMC  2865532. PMID  20463809.
  14. ^ Ishizuka, vd. (2016). "1 yılda sıtmaya karşı koruma ve PfSPZ aşılamasını takiben bağışıklık ilişkilidir". Doğa Tıbbı. 22 (6): 614–623. doi:10.1038 / nm. 4110. PMID  27158907.
  15. ^ Feller Stephen (2016-05-10). "Sıtma aşısının 1. aşama denemesinde güvenli ve etkili olduğu gösterildi - Küçük çalışmadaki gönüllülerin yarısından fazlası, son aşı dozundan sonra sivrisineklere maruz kaldıklarında sıtmaya yakalanmadı". UPI. Alındı 2020-08-25.
  16. ^ "Doğa raporu, 10 hafta sonra üç doz PfSPZ-CVac ile tam korumayı açıklar" (Basın bülteni). 2017-02-15.
  17. ^ Butler, Declan (2019-04-16). "İlk büyük saha denemesinde test edilecek ümit verici sıtma aşısı - Aşı,% 100'e kadar koruma sağlayabilir ve Batı Afrika'daki Bioko adasında 2.100 kişide test edilecektir". Doğa (günlük). Alındı 2020-08-25.

Dış bağlantılar