Seletracetam - Seletracetam

Seletracetam
Seletracetam.svg
Klinik veriler
Rotaları
yönetim		Oral[1][2]
ATC kodu
  • Yok
Hukuki durum
Hukuki durum
  • AU: S4 (Yalnızca reçete)
  • BİZE: Planlanmamış
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım>90%[1][2]
Eliminasyon yarı ömür8 saat[1][2]
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
ChemSpider
UNII
KEGG
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC10H14F2N2Ö
Molar kütle232.227 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
 ☒NKontrolY (Bu nedir?)  (Doğrulayın)

Seletracetam (UCB 44212) bir pirolidon türetilmiş[2] uyuşturucu madde of yarış arabası yapısal olarak ilişkili aile levetirasetam (ticari adı Keppra).[2][3] Altındaydı gelişme UCB Pharmaceuticals tarafından daha güçlü ve etkili bir antikonvülsan değiştirilecek ilaç levetirasetam ancak gelişimi durduruldu.[1]

Seletracetam için iki ana etki mekanizması vardır. İlki, yüksek afinitesi stereospesifik sinaptik vezikül glikoproteini 2A'ya bağlanma (SV2A ).[2][3] Seletracetam edinilmiş ve genetik epilepsi modellerinde güçlü nöbet baskılaması göstermiştir.[3] ve çeşitli hayvan modelleri tarafından iyi tolere edilmiştir.[3] İkincisi, bağlayıcılığıdır N tipi kalsiyum kanalları ve akınını önlemek CA2+ tipik olan yüksek voltaj aktivasyonu sırasında epilepsi.[4][5][6]

Yapı olarak benzer olsa da nootropik ilaçlar, bilişsel geliştirici özelliklere sahip olması beklenmemektedir.[7] Seletracetam Faz II'deydi klinik denemeler ABD gözetiminde Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ancak üretimi beklemede.[3]

Sentez

Seletracetam'ın moleküler yapısı, diğerlerinde ortak olan unsurları içerir. antikonvülsanlar, dahil olmak üzere levetirasetam ve Brivaracetam bir nitrojen heterosiklik sistemi gibi.[8][9] Sevmek Brivaracetam seletracetam bir türevidir levetirasetam.

Yapı ve aktivite ilişkisi çalışmaları, en güçlü antikonvülsan aktivitenin, imide nitrojen atomu ve bu aktivitenin yakınlarda daha da arttığını elektronegatif fonksiyonel gruplar seletracetam üzerindeki di-floro grubu gibi.[10]

Yönetim

Seletracetam, ağızdan alınan bir ilaçtır ve sonrasında hızlı ve verimli bir şekilde emilir.[2] Tipik dozaj, günde 0,03-10 mg / kg'dır (günde en fazla 0,6 g).[1]

Hareket mekanizması

Seletracetam'ın anti-epileptik etkileri, sinaptik vezikül glikoproteini 2A'ya yüksek afinite bağlanmasından kaynaklanmaktadır (SV2A )[1][2][3]- bir parçası kalsiyum iyonu regülatör. SV2A protein, sinaptik vezikül ekzositozunun koordinasyonuna yardımcı olur,[11][12] hangi indükler nörotransmiter bir akının varlığında serbest bırakma CA2+. Seletrasetamın (ve analoglarının) bağlanma afinitesi arasında bir korelasyon çizilmiştir. SV2A ve hayvan modellerinde nöbet önleme derecesi.[7][11][13]

Ek olarak, iyon akımları üzerine yapılan çalışmalar, seletrasetamın elde edilen yüksek voltaj miktarını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. CA2+ akımlar[4] yüksek hücre içi oluşumuna neden olan CA2+ sırasında akın epileptik aktivite.[5] Seletracetam'ın bağlandığı düşünülmektedir. N tipi Ca2+ kanallar ve kalsiyum iyonlarının hücreye girmesine izin verme yeteneklerini engeller,[4][5] ilaç bağlanmasa da T tipi kanallar düşük voltajlı aktif Ca'ya aracılık eden2+ akımlar.[2][14] Seletracetam böylece hücresel uyarımı azaltır, ancak voltaj kapılı etkilemiyor gibi görünmektedir. Na+ veya K+ akımlar.[4] Selectracetam'ın kapılı akımları önemli ölçüde etkilemediği kanıtlanmıştır. NMDA, AMPA, GABA, glisin veya kainik asit.[15]

Seletracetamın ikili etkisi, miktarında genel bir azalmadır. CA2+ hücreye akış sırasında Aksiyon potansiyeli bağlama nedeniyle N tipi kanallar, aşırı uyarılmasını önleyen nöron yanı sıra bir azalma nörotransmiter ilacın ile etkileşimi nedeniyle hücresel uyarmanın bir ürünü olarak salınım SV2A, uyarmanın yakındaki hücrelere yayılmasını azaltır.[6]

Nazaran levetirasetam, aynı sitede bağlanan,[11] seletracetam bağlanır SV2A on kat daha yüksek afiniteyle.[7][13]

Seletracetam molekülünün neden bu kadar spesifik olarak SV2A'ya bağlandığının ve SV2A'nın ekzositozu nasıl etkilediğinin doğası açık değildir.[16]

Farmakodinamik ve farmakokinetik

Sözlü biyoyararlanım Seletracetam'ın% 90'ı[2] ve Onun yarı ömür yaklaşık 8 saattir.[1][2] Yutulan seletrasetamın% 25'i metabolize olur ve değişmeden atılır ve yaklaşık% 53'ü aktif olmayan bir formda atılır. karboksilik asit metabolit.[11][14] Ana metabolik mekanizma, bir maddenin hidrolizidir. asetamit bir karboksilik asit.[14][17]

Seletracetam sergileri birinci derece tek bölmeli farmakokinetik Burada uygulanan ilaç miktarı, geçen süre ve daha sonra vücutta kalan ilaç miktarı arasında basit bir doğrusal ilişki vardır.[2] Bu, daha önce mevcut olan tipik doğrusal olmayan farmakokinetik ile çelişir. antikonvülsanlar gibi fenobarbital fenitolin valproat ve karbamazepin.[2] Doğrusal kinetiğin yararı, ilacın kararlı durum konsantrasyonunun, uygulanan ilacın dozu ile doğrudan ve güvenilir bir şekilde ilişkili olmasıdır; bu, basit ve güvenilir doz ayarlamalarına izin verir.

Laboratuvar ortamında çalışmalar

Laboratuvar ortamında Kemirgen hipokampal dilimlerinde yapılan çalışmalar, seletracetamın, aktivitede artışların tamamen tersine dönmesine neden olduğunu buldu. nüfus artışı genlik epilepsi modellerinde.[7] Bu azalmalar laboratuvar ortamında epilepsi semptomları vardı hücre dışı 3.2 μM'lik konsantrasyonlar.[7] Bu, en etkili konsantrasyonun yaklaşık% 10'udur. levetirasetam benzer testlerde.[18]

Hayvan çalışmaları

Seletracetam çeşitli hayvan modelleri Epilepsi için karışık sonuçlarla.

Etki eden ilaçların aksine voltaj kapılı sodyum kanalları,[19] seletrasetamın farelerde maksimal elektroşok nöbet testi sonuçları üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.[7] Benzer şekilde, diğer en yaygın akut nöbet modeli olan farelerde de rahatlatıcı etkisi olmamıştır. pentylenetetrazol konvülsiyon-indüksiyon modeli.[2][7][14]

Seletracetam, ancak, edinilmiş ve genetik epilepsi modellerinde umut verici sonuçlar gösterdi.[2][7] Genelleştirilmiş motor nöbetlerin antikonvülsan kabiliyetini sergileyen kornea çırağının fare modelinde, 0.07 mg / kg kadar düşük dozlar intraperitoneal enjeksiyon (i.p.) ve ED50 0.31 mg / kg i.p. etkiliydi.[7] Farelerde odyojenik nöbetlerin - beyaz gürültüyle indüklenenler - meydana gelmesi de, ED50 0.17 mg / kg i.p., bu da seleksiyonun neden olduğu konvülsiyonları azalttığını göstermektedir. klonik nöbetler.[7]

Hipokampalde çıra modeli sıçanlarda, nöbet şiddeti 0.23 mg / kg'lık seletrasetam oral dozları ile önemli ölçüde azaltıldı. Bu, selektraketamın genelleştirilmiş motor nöbetler üzerindeki potansiyel faydalarına dair daha fazla kanıt sağlar.[7] Seletracetam ayrıca, sıklıkla ilişkili olan spontan ani ve dalga deşarjlarının baskılanmasını azaltmak için bir yöntem olarak iyi bir performans gösterdi. yokluk epilepsisi aktivite.[20] Bu, Strasbourg genetik absans epilepsi sıçanları (GAERS) üzerindeki etkisiyle kanıtlanmıştır.[21] Bu modelin bir ED50 0.15 mg / kg i.p.[7]

Kemirgenlerin, seletracetam uygulamasının bir sonucu olarak göz ardı edilebilir davranışsal açıklara sahip olduğu bulundu. rotarod görev.[7][22]

Olumsuz etkiler ve tolerans

Şu anda reçete edilenin aksine antikonvülsanlar fenitoin gibi, valproat, ve fenobarbital seletracetam birkaç Merkezi sinir sistemi (CNS) yan etkileri ve plazma proteinlerine düşük bağlanması (<% 10) nedeniyle düşük ilaç-ilaç etkileşim düzeylerine sahip olduğu tahmin edilmektedir.[2][23] Bununla birlikte, seletraketam ile ilaç-ilaç etkileşimleri üzerine yapılmış resmi bir çalışma yapılmamıştır.[11]

Ondan başka SV2A ve yüksek voltajla etkinleştirilen Ca2+ kanallar, seletrasetam diğer CNS reseptörlerine, iyon kanallarına veya alım mekanizmalarına önemli ölçüde bağlanmaz.[11] Seletracetam, bununla birlikte, glisin reseptörleri için hafif bir seçicilik göstermiştir.[11][14][24] Bu ilaç, herhangi bir ana insan metabolize edici enzimin etkisini ne inhibe eder ne de gereksiz yere indükler, bu da olumsuz etkileri daha da azaltır.[23]

Faz I denemelerinden elde edilen ilk veriler iyimserdi ve seletraketamın gönüllü insanlar tarafından iyi tolere edildiğini buldu.[25]

Faz II çalışmalarında yan etkiler, başlangıçtaki CNS ile sınırlıydı, hafif ila orta şiddetteydi ve çoğu 24 saat içinde çözüldü.[2] ve tıbbi müdahale olmaksızın.[11] Seletracetamın en sık bildirilen yan etkileri baş dönmesi, sarhoşluk hissi, öfori, mide bulantısı ve uyku hali.[11]

Seletracetam, 2 ila 600 mg arasında değişen tek oral dozlardan sonra ve ayrıca b.i.d.'den sonra sağlıklı kişiler tarafından iyi tolere edildi. (günde iki kez) 200 mg'lık dozlar.[11] Toksikoloji çalışmalar, bu ilacın düşük akut oral toksisiteye sahip olduğunu ve CNS, kardiyak veya solunum sistemleri üzerinde önemli olumsuz etkileri olmadığını göstermiştir.[11] Günde 2000 mg / kg'lık (farelerde ve sıçanlarda) ve günde 600 mg / kg'dan fazla (köpeklerde) yüksek dozlar zayıf bir şekilde tolere edildi.[11]

FDA onay durumu

Aşama II klinik denemeler Seletrasetamın% 50'si devam ediyordu ancak Temmuz 2007'de şirket ilacın geliştirilmesinin beklemeye alındığını bildirdi.[3] Yapılan Faz II denemeleri başarı göstermesine rağmen, hayvan modellerinde seletraketamın performansı göz önüne alındığında beklenenden daha az olmuştur.[1] Bilinen bir Faz IIb veya Faz III yoktur. denemeler.[3]

2010 yılında, seletracetam'ın geliştirilmesi, Brivaracetam, ilacın daha yeni bir çeşidi.[1]

Referanslar

  1. ^ a b c d e f g h ben j Malykh, AG; Sadaie, MR (12 Şubat 2010). "Pirasetam ve pirasetam benzeri ilaçlar: temel bilimden yeni klinik uygulamalara ve CNS bozukluklarına kadar". İlaçlar. 70 (3): 287–312. doi:10.2165/11319230-000000000-00000. PMID  20166767. S2CID  12176745.
  2. ^ a b c d e f g h ben j k l m n Ö p q Bennett, B; Matagne, A; Michel, P; Leonard, M; Cornet, M; Meeus, MA; Toublanc, N (Ocak 2007). "Seletracetam (UCB 44212)". Nöroterapötikler. 4 (1): 117–22. doi:10.1016 / j.nurt.2006.11.014. PMC  7479702. PMID  17199025.
  3. ^ a b c d e f g h Pollard, JR; Kulig, K (Ocak 2008). "Seletracetam, epilepsi tedavisi için küçük moleküllü SV2A modülatörü". Araştırma Amaçlı İlaçlarda Güncel Görüş. 9 (1): 101–7. PMID  18183537.
  4. ^ a b c d Martella, G; Bonsi, P; Sciamanna, G; Platania, P; Madeo, G; Tassone, A; Cuomo, D; Pisani, A (Nisan 2009). "Seletracetam (ucb 44212), yüksek voltajla aktive olan Ca'yı engeller2+ akımlar ve hücre içi Ca2+ in vitro sıçan kortikal nöronlarında artış ". Epilepsi. 50 (4): 702–10. doi:10.1111 / j.1528-1167.2008.01915.x. PMID  19055493. S2CID  9067249.
  5. ^ a b c Pisani A, Bonsi P, Martella G, De Persis C, Costa C, Pisani F, Bernardi G, Calabresi P (Temmuz 2004). "Epileptiform aktivitede hücre içi kalsiyum artışı: levetirasetam ve lamotrijin ile modülasyon". Epilepsi. 45 (7): 719–28. doi:10.1111 / j.0013-9580.2004.02204.x. PMID  15230693. S2CID  31781002.
  6. ^ a b Custer, KL; Austin, NS; Sullivan, JM; Bajjalieh, SM (25 Ocak 2006). "Sinaptik vezikül proteini 2, hareketsiz sinapslarda salım olasılığını artırır". Nörobilim Dergisi. 26 (4): 1303–13. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2699-05.2006. PMC  6674579. PMID  16436618.
  7. ^ a b c d e f g h ben j k l m Matagne, A; Margineanu, DG; Potschka, H; Löscher, W; Michel, P; Kenda, B; Klitgaard, H (1 Tem 2009). "Epilepsinin hayvan modellerinde yeni pirolidon türevi seletrasetamın (ucb 44212) profili". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 614 (1–3): 30–7. doi:10.1016 / j.ejphar.2009.04.024. PMID  19383493.
  8. ^ Wong, MG; Defina, JA; Andrews, PR (Nisan 1986). "Klinik olarak aktif antikonvülsan ilaçların konformasyonel analizi". Tıbbi Kimya Dergisi. 29 (4): 562–72. doi:10.1021 / jm00154a022. PMID  3959032.
  9. ^ Bruno-Blanch, L; Gálvez, J; García-Domenech, R (18 Ağu 2003). "Topolojik sanal tarama: kimyasal çeşitlilikten yeni antikonvülsan ilaçlar bulmanın bir yolu". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 13 (16): 2749–54. doi:10.1016 / S0960-894X (03) 00535-3. PMID  12873507.
  10. ^ Kamiński, K; Rzepka, S; Obniska, J (1 Ekim 2011). "Yeni 1- [2-okso-2- (4-fenilpiperazin-1-il) etil] pirrolidin-2,5-dionların sentezi ve antikonvülsan aktivitesi". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 21 (19): 5800–3. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.07.118. PMID  21875804.
  11. ^ a b c d e f g h ben j k l Bialer, M; Johannessen, SI; Kupferberg, HJ; Levy, RH; Perucca, E; Tomson, T (Ocak 2007). "Yeni antiepileptik ilaçlarla ilgili ilerleme raporu: Sekizinci Eilat Konferansı'nın (EILAT VIII) bir özeti". Epilepsi Araştırması. 73 (1): 1–52. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2006.10.008. PMID  17158031. S2CID  45026113.
  12. ^ Crowder, KM; Gunther, JM; Jones, TA; Hale, BD; Zhang, HZ; Peterson, MR; Scheller, RH; Çavkin, C; Bajjalieh, SM (21 Aralık 1999). "Sinaptik vezikül proteini 2A (SV2A) bulunmayan farelerde anormal nörotransmisyon". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 96 (26): 15268–73. doi:10.1073 / pnas.96.26.15268. PMC  24809. PMID  10611374.
  13. ^ a b Lynch, BA; Lambeng, N; Nocka, K; Kensel-Hammes, P; Bajjalieh, SM; Matagne, A; Fuks, B (29 Haziran 2004). "Sinaptik vezikül proteini SV2A, antiepileptik ilaç levetirasetamın bağlanma yeridir". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 101 (26): 9861–6. doi:10.1073 / pnas.0308208101. PMC  470764. PMID  15210974.
  14. ^ a b c d e Luszczki, JJ (Mart-Nisan 2009). "Üçüncü nesil antiepileptik ilaçlar: etki mekanizmaları, farmakokinetikler ve etkileşimler". Farmakolojik Raporlar: PR. 61 (2): 197–216. doi:10.1016 / s1734-1140 (09) 70024-6. PMID  19443931.
  15. ^ Rigo, J.M .; L. Nguyen; G. Hans; S. Belachew; G. Moonen; A. Matagne; H. Klitgaard (2005). "Seletracetam (ucb 44212): inhibe edici ve uyarıcı nörotransmisyon üzerindeki etki". Epilepsi. 46 (Ek 8): 110. doi:10.1111 / j.1528-1167.2005.460801_14.x. S2CID  221732819.
  16. ^ Pollard, John R; Fransızca, Jacqueline (1 Aralık 2006). "Antiepileptik ilaçlar geliştiriliyor". Lancet Nörolojisi. 5 (12): 1064–1067. doi:10.1016 / S1474-4422 (06) 70627-5. PMID  17110287. S2CID  22569327.
  17. ^ Strolin Benedetti, M; Whomsley, R; Nicolas, JM; Young, C; Baltes, E (Kasım 2003). "Sağlıklı gönüllülerde yeni bir antiepileptik ajan olan 14C-levetirasetamın farmakokinetiği ve metabolizması". Avrupa Klinik Farmakoloji Dergisi. 59 (8–9): 621–30. doi:10.1007 / s00228-003-0655-6. PMID  14530892. S2CID  25017909.
  18. ^ Margineanu, DG; Klitgaard, H (Ekim 2000). "İn vitro nöronal hipersenkroni inhibisyonu, levetirasetamı klasik antiepileptik ilaçlardan ayırır". Farmakolojik Araştırma. 42 (4): 281–5. doi:10.1006 / phrs.2000.0689. PMID  10987984.
  19. ^ Rogawski MA (Haziran 2006). "Geliştirme sürecinde antiepileptik ilaçların çeşitli mekanizmaları". Epilepsi Res. 69 (3): 273–94. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2006.02.004. PMC  1562526. PMID  16621450.
  20. ^ Hughes, JR; Cortés Mdel, C (Ağustos 2009). "Devamsızlık ele geçirmeleri: yeni kavramlarla son raporların gözden geçirilmesi". Epilepsi ve Davranış. 15 (4): 404–12. doi:10.1016 / j.yebeh.2009.06.007. PMID  19632158. S2CID  22023692.
  21. ^ Marescaux, C; Vergnes, M; Depaulis, A (1992). Strazburg'dan sıçanlarda genetik yokluk epilepsisi - bir inceleme. Nöral İletim Dergisi. Ek. 35. s. 37–69. doi:10.1007/978-3-7091-9206-1_4. ISBN  978-3-211-82340-8. PMID  1512594.
  22. ^ Stefan, H; Steinhoff, BJ (Ekim 2007). "Epilepsi için yeni çıkan ilaçlar ve diğer tedavi seçenekleri". Avrupa Nöroloji Dergisi. 14 (10): 1154–61. doi:10.1111 / j.1468-1331.2007.01706.x. PMID  17880570. S2CID  41155699.
  23. ^ a b Brodie, MJ (Mayıs 2001). "Daha fazla yeni antiepileptik ilaca ihtiyacımız var mı?" Epilepsi Araştırması. 45 (1–3): 3–6. doi:10.1016 / S0920-1211 (01) 00203-0. PMID  11461782. S2CID  37908949.
  24. ^ Bialer, M; Johannessen, SI; Kupferberg, HJ; Levy, RH; Perucca, E; Tomson, T (Eylül – Ekim 2004). "Yeni antiepileptik ilaçlarla ilgili ilerleme raporu: Yedinci Eilat Konferansı'nın (EILAT VII) bir özeti". Epilepsi Araştırması. 61 (1–3): 1–48. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2004.07.010. PMID  15570674. S2CID  1154454.
  25. ^ Leese, P.T .; D.R. Goldwater; R. Hulhoven; E. Salas; N. Toublanc; D. Chen; M.L. Sargentini-Maier; A. Stockis (2006). "Seletracetam (UCB 44212): Sağlıklı Deneklerde Tekli ve Çoklu Yükselen Doz Güvenliği, Tolerans ve Farmakokinetik". Amerikan Epilepsi Derneği Özetleri: 2.131.