UBA2 - UBA2

UBA2
Protein UBA2 PDB 1Y8Q.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarUBA2, ARX, SAE2, HRIHFB2115, ubikitin benzeri modifiye edici aktive edici enzim 2
Harici kimliklerOMIM: 613295 MGI: 1858313 HomoloGene: 4018 GeneCard'lar: UBA2
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 19 (insan)
Chr.Kromozom 19 (insan)[1]
Kromozom 19 (insan)
Genomic location for UBA2
Genomic location for UBA2
Grup19q13.11Başlat34,428,352 bp[1]
Son34,471,251 bp[1]
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

10054

50995

Topluluk

ENSG00000126261

ENSMUSG00000052997

UniProt

Q9UBT2

Q9Z1F9

RefSeq (mRNA)

NM_005499

NM_016682

RefSeq (protein)

NP_005490

NP_057891

Konum (UCSC)Tarih 19: 34.43 - 34.47 MbTarih 7: 34.14 - 34.17 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Ubikitin benzeri 1-aktive edici enzim E1B (UBLE1B) olarak da bilinir SUMO-aktive edici enzim alt birimi 2 (SAE2) bir enzim insanlarda kodlanır UBA2 gen.[5]

Küçük proteinin eklenmesiyle proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonu SUMO (görmek SUMO1 ) veya Sumolasyon, protein yapısını ve hücre içi lokalizasyonu düzenler. SAE1 ve UBA2 form a heterodimer proteinlerin toparlanması için SUMO-aktive edici bir enzim olarak işlev görür.[5][6]

Yapısı

SAE, Mg ve ATP ile birlikte

DNA

UBA2 cDNA fragman 2683 bp uzunluğundadır ve 640 amino asitlik bir peptidi kodlar.[6] Tahmin edilen protein dizisi, insan UBA3'ten veya maya UBA2'ye (% 35 özdeşlik) daha benzerdir. E1 (içinde Ubikitin patika). UBA geni, kromozom 19'da bulunur.[7]

Protein

Uba2 alt birim 640 aa kalıntısı uzunluğunda ve moleküler ağırlığı 72 kDa'dır.[8] Üç oluşur etki alanları: bir adenilasyon etki alanı (adenilasyon aktif bölgesi içerir), katalitik bir Cys alanı (katalitik Cys173 kalıntısını içeren) tiyoester bağ oluşumu) ve a ubikitin benzeri alan.SUMO-1, katalitik Cys alanı ile UbL alanı arasında Uba2'ye bağlanır.[9]

Mekanizma

SUMO-1 ile birlikte UBA2.

SUMO aktive edici enzim (E1, SAE1 ve UBA2'nin heterodimeri), aktive etme reaksiyonunu katalize eder SUMO-1 ve onu transfer etmek Ubc9 (bilinen tek E2 SUMOylation ). Reaksiyon üç adımda gerçekleşir: adenilasyon, tioester bağ oluşumu ve SUMO'nun E2'ye aktarımı. İlk olarak, SUMO C-terminal glisin kalıntısının karboksil grubu ATP'ye saldırarak SUMO-AMP'yi oluşturur ve pirofosfat. Daha sonra, UBA2 aktif bölgesindeki bir katalitik sisteinin tiyol grubu, SUMO-AMP'ye saldırarak UBA2 ile SUMO'nun C-terminal glisini arasında yüksek enerjili bir tiyoester bağı oluşturur ve AMP'yi serbest bırakır. Son olarak, SUMO, başka bir tiyoester bağı oluşturan bir E2 sisteinine aktarılır.[9][10][11]

Fonksiyon

Ubikitin etiketi, proteazom tarafından bozunmaya doğru proteini yönlendirme konusunda iyi anlaşılmış bir role sahiptir.[12] SUMO moleküllerinin oynadığı rol daha karmaşıktır ve çok daha az anlaşılmıştır. SUMOylation sonuçları, diğer proteinler için veya DNA ile substrat afinitesinin değiştirilmesini, substrat lokalizasyonunun değiştirilmesini ve ubikuitin bağlanmasının bloke edilmesini (substrat bozunmasını önler) içerir. Bazı proteinler için SUMOylation'un bir işlevi yok gibi görünüyor.[10][13]

NF-kB

Transkripsiyon faktörü NF-kB uyarılmamış hücrelerde IkBa tarafından inaktive edilir inhibitör protein bağlayıcı. NF-kB'nin aktivasyonu, IkBa'nın ubikitinasyonu ve ardından bozunması ile elde edilir. IkBa'nın SUMOylation, NF-kB'ye bağımlı transkripsiyon üzerinde güçlü bir inhibe edici etkiye sahiptir. Bu, hücrenin transkripsiyonel aktivasyon için mevcut olan NF-kB sayısını düzenlemesi için bir mekanizma olabilir.[14]

s53

Transkripsiyon faktörü s53 bir Tümör süpresörü dahil olan genleri aktive ederek hareket etmek Hücre döngüsü düzenleme ve apoptoz. Seviyesi tarafından düzenlenir mdm2 -bağımlı her yerde bulunma. P53'ün SUMOilasyonu (ubikitin modifikasyon bölgelerinden farklı bir lizin kalıntısında), proteazom bozunur ve p53 yanıtına ek bir düzenleyici görevi görür.[15]

İfade ve düzenleme

Maya çalışmaları tomurcuklanan ve bölünme SUMOylation'ın hücre döngüsü düzenlemesinde önemli olabileceğini ortaya çıkarmıştır.[16] Bir hücre döngüsü sırasında, UBA2 konsantrasyonu önemli bir değişikliğe uğramazken, SAE1 seviyesi dramatik dalgalanma gösterir, bu da UBA2 yerine SAE1 ifadesinin düzenlenmesinin hücrenin SUMOylation'ı düzenlemesinin bir yolu olabileceğini düşündürür. Bununla birlikte, SAE1 seviyelerinin düşük olduğu zaman noktalarında, SAE1-UBA2 heterodimerinden başka UBA2 içeren protein komplekslerine dair çok az kanıt bulunur. Olası bir açıklama, bu komplekslerin sadece kısa bir süre için mevcut olması, dolayısıyla hücre özütlerinde açık olmaması olabilir. UBA2 ekspresyonu beyin, akciğer ve kalp dahil çoğu organda bulunur ve bu organlarda SUMOylation yolağının muhtemel varlığını gösterir. Testiste, UBA2'nin olası rolünü düşündüren, yüksek bir UBA2 seviyesi (ve yolun diğer tüm enzim bileşenleri) bulunur. mayoz veya spermatogenez. Çekirdeğin içinde UBA2, çekirdek ama içinde bulunamadı nükleol SUMOylation'ın öncelikle çekirdeklerde meydana gelebileceğini düşündürmektedir. SAE 1 ve UBA2'nin sitoplazmik varlığı da mümkündür ve sitoplazmik substratların konjugasyonundan sorumludur.[17]

Model organizmalar

Fare

Model organizmalar UBA2 işlevi çalışmasında kullanılmıştır. Bir koşullu nakavt fare hat, aradı Uba2tm1a (KOMP) Wtsi[24][25] parçası olarak oluşturuldu Uluslararası Nakavt Fare Konsorsiyumu programı - hayvan hastalık modellerini üretmek ve ilgilenen bilim insanlarına dağıtmak için yüksek verimli bir mutagenez projesi - Wellcome Trust Sanger Enstitüsü.[26][27][28]

Erkek ve dişi hayvanlar standartlaştırılmış fenotipik ekran silme işleminin etkilerini belirlemek için.[22][29] Yirmi beş test yapıldı mutant fareler ve dört önemli anormallik gözlendi.[22] Hayır homozigot mutant embriyolar gebelik sırasında tanımlandı ve bu nedenle hiçbiri sütten kesilme. Kalan testler gerçekleştirildi heterozigot mutant yetişkin fareler. Dişilerin vücut uzunluğunun şu kadar azaldığı bulundu: DEXA her iki cinsiyetten hayvanların sayısında azalma bel ve sakral omur X-ışınlarında.[22]

Meyve sineği

kodlama bölgesi drosophila UBA2'nin homolog dUBA2 geni 2.3 kb uzunluğundadır ve 2 intron (53 ve 52 bp) içerir. Tahmin edilen protein 766 amino asit kalıntısına sahiptir ve 84 kDa ağırlığındadır. Protein, hUBA2'ye% 47 ve maya UBA2'ye% 31 genel özdeşliğe sahiptir. Üç homolog protein arasında birkaç tam özdeşlik bölgesi de vardır. Kodlama dizisinin C-terminal bölgesi ayrıca bir varsayımsal nükleer lokalizasyon dizisi.[30]

Etkileşimler

SAE2'nin etkileşim ile

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000126261 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000052997 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ a b "Entrez Geni: ubikitin benzeri değiştirici, enzim 2'yi aktive etme". Alındı 2011-08-30.
  6. ^ a b Okuma T, Honda R, Ichikawa G, Tsumagari N, Yasuda H (Ocak 1999). "In vitro SUMO-1 modifikasyonu iki enzimatik adım, E1 ve E2 gerektirir". Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (3): 693–8. doi:10.1006 / bbrc.1998.9995. PMID  9920803.
  7. ^ a b c Gong L, Li B, Millas S, Yeh ET (Nisan 1999). "Sentrin-aktive edici enzim kompleksinin bileşenleri olan insan AOS1 ve UBA2'nin moleküler klonlaması ve karakterizasyonu". FEBS Lett. 448 (1): 185–9. doi:10.1016 / S0014-5793 (99) 00367-1. PMID  10217437. S2CID  7756078.
  8. ^ a b Desterro JM, Rodriguez MS, Kemp GD, Hay RT (Nisan 1999). "Küçük ubikuitin benzeri protein SUMO-1'in aktivasyonu için gerekli enzimin belirlenmesi". J. Biol. Kimya. 274 (15): 10618–24. doi:10.1074 / jbc.274.15.10618. PMID  10187858.
  9. ^ a b Lois LM, Lima CD (Şubat 2005). "SUMO E1'in yapıları, SUMO aktivasyonu ve E2'nin E1'e alımı konusunda mekanik bilgiler sağlar". EMBO J. 24 (3): 439–51. doi:10.1038 / sj.emboj.7600552. PMC  548657. PMID  15660128.
  10. ^ a b Johnson ES (2004). "SUMO tarafından protein modifikasyonu". Annu. Rev. Biochem. 73: 355–82. doi:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074118. PMID  15189146.
  11. ^ Walden H, Podgorski MS, Schulman BA (Mart 2003). "NEDD8 için aktive edici enzimin yapısından ubikitin transfer kademesine ilişkin bilgiler". Doğa. 422 (6929): 330–4. Bibcode:2003Natur.422..330W. doi:10.1038 / nature01456. PMID  12646924. S2CID  4370095.
  12. ^ Müller S, Hoege C, Pyrowolakis G, Jentsch S (Mart 2001). "SUMO, ubikitin'in gizemli kuzeni". Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 2 (3): 202–10. doi:10.1038/35056591. PMID  11265250. S2CID  5137043.
  13. ^ Hochstrasser M (Ekim 2001). "SUMO için SP-HALKA: ubikuitin benzeri bir protein için yeni işlevler ortaya çıkıyor". Hücre. 107 (1): 5–8. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00519-0. PMID  11595179. S2CID  8021565.
  14. ^ Desterro JM, Rodriguez MS, Hay RT (Ağustos 1998). "IkappaBalpha'nın SUMO-1 modifikasyonu, NF-kappaB aktivasyonunu inhibe eder". Mol. Hücre. 2 (2): 233–9. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80133-1. PMID  9734360.
  15. ^ Rodriguez MS, Desterro JM, Lain S, Midgley CA, Lane DP, Hay RT (Kasım 1999). "SUMO-1 modifikasyonu, p53'ün transkripsiyonel yanıtını etkinleştirir". EMBO J. 18 (22): 6455–61. doi:10.1093 / emboj / 18.22.6455. PMC  1171708. PMID  10562557.
  16. ^ Saitoh H, Sparrow DB, Shiomi T, Pu RT, Nishimoto T, Mohun TJ, Dasso M (Ocak 1998). "Ubc9p ve SUMO-1'in RanGAP1 ve RanBP2'ye konjugasyonu". Curr. Biol. 8 (2): 121–4. doi:10.1016 / S0960-9822 (98) 70044-2. PMID  9427648.
  17. ^ Azuma Y, Tan SH, Cavenagh MM, Ainsztein AM, Saitoh H, Dasso M (Ağustos 2001). "Memeli SUMO-1 E1 enziminin ifadesi ve düzenlenmesi". FASEB J. 15 (10): 1825–7. doi:10.1096 / fj.00-0818fje. PMID  11481243. S2CID  40471133.
  18. ^ "Uba2 için DEXA verileri". Hoş Geldiniz Güven Sanger Enstitüsü.
  19. ^ "Uba2 için radyografi verileri". Hoş Geldiniz Güven Sanger Enstitüsü.
  20. ^ "Salmonella Uba2 için enfeksiyon verileri ". Hoş Geldiniz Güven Sanger Enstitüsü.
  21. ^ "Citrobacter Uba2 için enfeksiyon verileri ". Hoş Geldiniz Güven Sanger Enstitüsü.
  22. ^ a b c d Gerdin AK (2010). "Sanger Fare Genetiği Programı: Nakavt farelerin yüksek verimli karakterizasyonu". Acta Oftalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  23. ^ Fare Kaynakları Portalı, Hoş Geldiniz Güven Sanger Enstitüsü.
  24. ^ "Uluslararası Nakavt Fare Konsorsiyumu".
  25. ^ "Fare Genom Bilişimi".
  26. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (2011). "Fare gen işlevinin genom çapında incelenmesi için koşullu bir nakavt kaynağı". Doğa. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038 / nature10163. PMC  3572410. PMID  21677750.
  27. ^ Dolgin E (2011). "Fare kitaplığı nakavt edilecek". Doğa. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  28. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (2007). "Her neden için bir fare". Hücre. 128 (1): 9–13. doi:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  29. ^ van der Weyden L, Beyaz JK, Adams DJ, Logan DW (2011). "Fare genetiği araç seti: işlevi ve mekanizmayı ortaya çıkarma". Genom Biol. 12 (6): 224. doi:10.1186 / gb-2011-12-6-224. PMC  3218837. PMID  21722353.
  30. ^ Donaghue C, Bates H, Cotterill S (Mart 2001). "Maya Uba2 geninin Drosophila homologunun tanımlanması ve karakterizasyonu". Biochim. Biophys. Açta. 1518 (1–2): 210–4. doi:10.1016 / S0167-4781 (01) 00185-3. PMID  11267682.
  31. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Çevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (Ekim 2005). "İnsan protein-protein etkileşim ağının proteom ölçekli bir haritasına doğru". Doğa. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  32. ^ a b Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "İnsan protein-protein etkileşimlerinin kütle spektrometresi ile geniş ölçekli haritalanması". Mol. Syst. Biol. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931.
  33. ^ Tatham MH, Kim S, Yu B, Jaffray E, Song J, Zheng J, Rodriguez MS, Hay RT, Chen Y (Ağustos 2003). "SUMO-1, -2 ve -3 bağlama ve konjugasyonda Ubc9'un bir N-terminal sitesinin rolü". Biyokimya. 42 (33): 9959–69. doi:10.1021 / bi0345283. PMID  12924945.
  34. ^ Knipscheer P, Flotho A, Klug H, Olsen JV, van Dijk WJ, Fish A, Johnson ES, Mann M, Sixma TK, Pichler A (Ağustos 2008). "Ubc9 sumoylation, SUMO hedef ayrımcılığını düzenler". Mol. Hücre. 31 (3): 371–82. doi:10.1016 / j.molcel.2008.05.022. PMID  18691969.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar