Aday gen - Candidate gene

aday gen yürütme yaklaşımı genetik ilişki çalışmalar arasındaki ilişkilere odaklanır genetik çeşitlilik önceden belirlenmiş ilgili genler içinde ve fenotipler veya hastalık durumları. Bu, zıttır genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik şifre ortak genetik varyasyon için. Aday genler, çoğunlukla aşağıdakilere dayalı olarak çalışma için seçilir: Önsel genin söz konusu özellik veya hastalık üzerindeki biyolojik işlevsel etkisi hakkında bilgi.[1][2] Genomun spesifik, biyolojik olarak ilgili bölgelerindeki allelik varyasyona odaklanmanın ardındaki mantık, belirli mutasyonların söz konusu genin işlevini doğrudan etkileyeceği ve araştırılan fenotip veya hastalık durumuna yol açacağıdır. Bu yaklaşım genellikle vaka kontrol çalışması "Bir aday genin bir aleli hastalığı olmayan deneklere göre hastalığı olan deneklerde daha sık görülür mü?"[1] İlişkili olduğu varsayılan aday genler karmaşık özellikler genellikle sonraki GWAS'lar tarafından kopyalanmamıştır.[3][4][5] Aday gen çalışmalarının, bu tür özelliklerin altında yatan spesifik genlere ışık tutmadaki başarısızlığı, yetersiz olarak atfedilmiştir. istatistiksel güç.[6]

Seçimi

Uygun aday genler genellikle söz konusu hastalıkla ilgili bilinen biyolojik, fizyolojik veya fonksiyonel ilgiye göre seçilir. Bu yaklaşım, hastalığın bilinen veya teorik biyolojisi hakkındaki mevcut bilgilere dayanmasıyla sınırlıdır. Bununla birlikte, moleküler araçlar, hastalık mekanizmalarının içgörülerine ve genomdaki potansiyel ilgi alanlarının tam olarak belirlenmesine izin veriyor. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve kantitatif özellik lokusu (QTL) haritalama, tüm genomdaki ortak varyasyonu inceler ve bu nedenle potansiyel bir aday gen içinde veya yakınında olan yeni bir ilgi bölgesini tespit edebilir. Mikroarray veriler, araştırmacıların vakalar ve kontroller arasındaki farklı gen ekspresyonunu incelemelerine olanak tanır ve yeni potansiyel genleri saptamaya yardımcı olabilir.[7]

Organizmalar arasındaki büyük değişkenlik, bazen normal varyasyonu ayırt etmeyi zorlaştırabilir. tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) hastalıkla ilişkili varyasyona sahip bir aday genden.[8] Büyük miktarda veriyi analiz ederken, en olası değişkene yol açmaya yardımcı olabilecek birkaç başka faktör vardır. Bu faktörler arasında SNP'lerdeki öncelikler, genlerdeki göreceli fonksiyonel değişiklik riski ve Bağlantı dengesizliği SNP'ler arasında.[9]

Ek olarak, çevrimiçi veritabanları aracılığıyla genetik bilginin kullanılabilirliği, araştırmacıların yeni aday gen hedefleri için mevcut verileri ve web tabanlı kaynakları araştırmasına olanak tanır.[10] Türler arasında genleri araştırmak için birçok çevrimiçi veritabanı mevcuttur.

  • Gen, türler arasında birçok genin fenotipleri, yolları ve varyasyonları hakkındaki bilgilere erişim sağlayan böyle bir veritabanıdır.
  • Yollardaki genler arasındaki işlevselliği incelerken, Gen Ontoloji Konsorsiyumu bu ilişkilerin haritasını çıkarmaya yardımcı olabilir. GO Projesi, gen ürünlerini türden bağımsız bir şekilde üç farklı şekilde tanımlar: biyolojik süreçler, hücresel bileşenler ve moleküler işlevler. Bu bilginin kullanılması, bir yol hakkında önceden bilgi sahibi olmayı daha da ileriye taşıyabilir ve böylece ilgili en olası aday genin seçilmesine yardımcı olabilir.
  • Topp Gene, kullanıcıların işlevsel ek açıklamalar veya ağ analizi kullanarak aday genlere öncelik vermelerine olanak tanıyan başka bir kullanışlı veritabanıdır.[11] ToppGene, araştırmacılara, büyük olasılıkla yüksek verimli genom teknolojileri yoluyla keşfedilen daha büyük aday gen kümelerinden olası aday genlerin bir alt kümesini seçmede yardımcı olur.
  • Lynx, kullanıcıların hem işlevsel ek açıklamaları hem de gen çiftli ilişki ağlarını kullanarak aday genlere öncelik vermesine olanak tanıyan entegre bir sistem biyolojisi platformudur.[12] Lynx, Cheetoh adlı iki gelişmiş önceliklendirme aracı sağlar[13] ve PINTA,[14] Kullanıcıların, belirli hastalıklara veya fenotipe katkıda bulunan bilinen genlerin bir listesi veya gelecek nesilden farklı şekilde ifade edilen genlerin bir listesi olabilecek girdi gen listesiyle alaka düzeyine dayalı olarak tüm genomdan aday genleri seçmelerine yardımcı olmak için RNA dizileme teknoloji.

Aday gen yaklaşımından önce

Aday gen yaklaşımı tam olarak geliştirilmeden önce, hastalık durumlarıyla bağlantılı genleri tanımlamak için çeşitli başka yöntemler kullanıldı. Bu yöntemler incelendi genetik bağlantı ve konumsal klonlama kullanımıyla genetik ekran ve göreceli risk genlerinin belirlenmesinde etkiliydi. Mendel hastalıkları.[9] Bununla birlikte, çeşitli nedenlerle karmaşık hastalıkları incelerken bu yöntemler o kadar yararlı değildir:[9]

  1. Karmaşık hastalıklar hem başlangıç ​​yaşı hem de ciddiyet açısından değişiklik gösterme eğilimindedir. Bu, nüfuz etme ve ifade gücü.[15] Çoğu insan hastalığı için, hastalık fenotipinin değişken ekspresyonu normdur. Bu, belirli bir yaş grubu veya fenotipik belirteç seçmeyi çalışma için seçmeyi daha zor hale getirir.[9]
  2. Karmaşık hastalığın kökenleri, bazıları hastalık fenotipleri arasında farklılık gösterebilen birçok biyolojik yolu içerir.[9]
  3. En önemlisi, karmaşık hastalıklar genellikle genetik heterojenliği gösterir - tek bir hastalık durumunu etkileyen ve üreten birden çok gen bulunabilir. Çoğu zaman, her bir gen, üretilen fenotipten ve bozukluğun genel riskinden kısmen sorumludur.[9][16]

Bağlantı analizi çalışmalarının dezavantajlarına rağmen, yine de hastalıkla bağlantılı genleri izole etmek için ön çalışmalarda faydalıdırlar.[17]

Eleştiriler

Aday genlerle ilgili bir çalışma, yanlış pozitif veya negatif sonuçlar yaratma olasılığını en aza indirmeye çalışırken veri kullanımını dengelemeyi amaçlamaktadır.[9] Bu denge çoğu zaman zor olabileceğinden, böyle bir çalışmaya başlamadan önce anlaşılması önemli olan aday gen yaklaşımına yönelik çeşitli eleştiriler vardır. Örneğin, aday gen yaklaşımının yüksek oranda yanlış pozitif ürettiği gösterilmiştir, bu da tek genetik ilişkilerin bulgularının büyük bir dikkatle ele alınmasını gerektirir.[18]

Bir eleştiri, aday gen çalışmalarındaki ilişkilendirme bulgularının, takip çalışmalarında kolayca kopyalanmamış olmasıdır.[19] Örneğin, depresyon için iyi çalışılmış 18 aday gen (her biri 10 yayın veya daha fazla) üzerine yakın zamanda yapılan bir araştırma, orijinal yayınlardan daha büyük büyüklükteki örnekleri kullanmasına rağmen, depresyonla önemli bir ilişki tespit edemedi.[20] İstatistiksel konulara ek olarak (örn. Güçsüz çalışmalar), nüfus katmanlaşması bu tutarsızlıktan sık sık sorumlu tutulmuştur; bu nedenle, hangi kriterlerin belirli bir fenotipi tanımladığı ve tasarım çalışmasındaki diğer varyasyonlar konusunda da dikkatli olunmalıdır.[9]

Ek olarak, çünkü bu çalışmalar Önsel Bazı eleştirmenler, bilgimizin tahminlerde bulunmak için yeterli olmadığını savunuyor. Bu nedenle, bu 'hipotez odaklı' yaklaşımlardan elde edilen sonuçlar, anonim bir yaklaşım kullanmak yerine genomdan makul adaylar seçme yeteneğine bağlıdır. Karmaşık hastalıklarla ilgili sınırlı bilgi, 'bilgi darboğazına' neden olabilir ve bunun üstesinden gelinebilir. karşılaştırmalı genomik farklı türler arasında.[21] Bu önyargı, fenotipe en çok hangi faktörlerin dahil olacağına bağlı olarak genleri dikkatlice seçerek de aşılabilir.[9]

Deneysel yaklaşımları incelenirken bu eleştirilerin hatırlanması önemlidir. Diğer herhangi bir bilimsel yöntemle, aday gen yaklaşımının kendisi eleştiriye tabidir, ancak yine de genetik yapısını incelemek için güçlü bir etkili araç olduğu kanıtlanmıştır. karmaşık özellikler.[21]

Araştırma çalışmalarında kullanın

Aday gen yaklaşımı, özellikle sınırlamaları geniş bir tamamlayıcı yaklaşımla aşılırsa, karmaşık hastalıkları incelemek için güçlü bir araçtır. Bu alandaki en eski başarılardan biri, tek bir baz mutasyonu bulmaktı. kodlamayan bölge of APOC3 (apolipoprotein C3 geni) daha yüksek risklerle ilişkili hipertrigliseridemi ve ateroskleroz.[22] Kim ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, hem domuzlarda hem de insanlarda obezite özelliği ile bağlantılı genler kullanılarak keşfedildi. karşılaştırmalı genomik ve kromozomal kalıtım.[21] Araştırmacılar, bu iki yöntemi kullanarak, aday gen çalışmalarının yalnızca önceki bilgilere odaklandığı eleştirisinin üstesinden gelebildiler. Karşılaştırmalı genomik, hem insan hem de domuz incelenerek tamamlandı kantitatif özellik lokusları olarak bilinen bir yöntemle genom çapında karmaşık özellik analizi (GCTA), araştırmacıların daha sonra genetik varyansı belirli kromozomlarla eşlemesine izin verdi. Bu, kalıtsallık parametresinin, fenotipik varyasyonun spesifik kromozomal bölgeler üzerinde nerede olduğunun anlaşılmasını sağlamasına izin verdi, böylece bu bölgelerdeki aday markerler ve genlere uzandı. Tiffin ve ark. Tarafından yapılan bir çalışma gibi, diğer çalışmalar da aday genleri yaygın, tamamlayıcı bir şekilde bulmak için hesaplama yöntemlerini kullanabilir. bağlantılı genleri incelemek 2 tip diyabet.[8]

Pek çok çalışma, benzer şekilde, bir özelliği veya fenotipi incelemeye yönelik çok disiplinli bir yaklaşımın parçası olarak aday genleri kullanmıştır. Aday genleri manipüle etmenin bir örneği, Martin E. Feder tarafından şu tarihte tamamlanan bir çalışmada görülebilir: ısı şok proteinleri ve onların işlevi Drosophila melanogaster.[23] Feder, çalışmak için bütünsel bir yaklaşım tasarladı Hsp70, bir organizmanın strese nasıl uyum sağladığında rol oynadığı varsayılmış bir aday gen. D. melanogaster bir aday geni incelemek için çok sayıda genetik yaklaşımı destekleyebilmesi nedeniyle bu özelliği incelemek için oldukça faydalı bir model organizmadır. Bu çalışmanın kullandığı farklı yaklaşımlar, hem aday genin genetik olarak modifiye edilmesini (bölgeye özgü kullanarak homolog rekombinasyon ve çeşitli proteinlerin ekspresyonu) yanı sıra doğal varyasyonun incelenmesi Hsp70. Bu çalışmaların sonuçlarının çok yönlü bir bakış açısı sağladığı sonucuna varmıştır. Hsp70. Aday genlerin manipülasyonu, Caspar C.Chater'ın kökeni ve işlevi hakkındaki çalışmasında da görülmektedir. stoma içinde Physcomitrella patens, bir yosun. PpSMF1, PpSMF2 ve PpSCRM1 stomaların gelişimindeki herhangi bir değişikliği görmek için homolog rekombinasyonla yıkılan üç aday gendi. Devirme deneyiyle Chater şunu gözlemledi: PpSMF1 ve PpSCRM1 Stoma gelişiminden sorumluydu P. patens.[24] Bu aday genleri tasarlayarak ve değiştirerek, bu genin bir değişiklik fenotipine bağlanma yollarını doğrulayabildiler. Doğal genom yapısını inceleyerek bu fenotiplerin işlediği doğal ve tarihsel bağlamı anlamak bunu tamamladı.

Referanslar

  1. ^ a b Kwon JM, Goate AM (2000). "Aday gen yaklaşımı" (PDF). Alkol Araştırma ve Sağlık. 24 (3): 164–8. PMID  11199286.
  2. ^ Zhu M, Zhao S (2007). "Aday Gen Tanımlama Yaklaşımı: İlerleme ve Zorluklar". Int J Biol Bilim. 3 (7): 420–427. doi:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  3. ^ Johnson EC, Border R, Melroy-Greif WE, de Leeuw CA, Ehringer MA, Keller MC (Kasım 2017). "Şizofreni Aday Genlerinin Şizofreni ile Aday Olmayan Genlerden Daha İlişkili Olduğuna Dair Kanıt Yok". Biyolojik Psikiyatri. 82 (10): 702–708. doi:10.1016 / j.biopsych.2017.06.033. PMC  5643230. PMID  28823710.
  4. ^ Chabris CF, Hebert BM, Benjamin DJ, Beauchamp J, Cesarini D, van der Loos M, Johannesson M, Magnusson PK, Lichtenstein P, Atwood CS, Freese J, Hauser TS, Hauser RM, Christakis N, Laibson D (2012-09) -24). "Genel zeka ile bildirilen genetik ilişkilerin çoğu muhtemelen yanlış pozitiftir". Psikolojik Bilim. 23 (11): 1314–23. doi:10.1177/0956797611435528. PMC  3498585. PMID  23012269.
  5. ^ Bosker FJ, Hartman CA, Nolte IM, Prins BP, Terpstra P, Posthuma D, van Veen T, Willemsen G, DeRijk RH, de Geus EJ, Hoogendijk WJ, Sullivan PF, Penninx BW, Boomsma DI, Snieder H, Nolen WA ( Mayıs 2011). "Genom çapında ilişkilendirme verileri kullanılarak majör depresif bozukluk için aday genlerin zayıf replikasyonu" (PDF). Moleküler Psikiyatri. 16 (5): 516–32. doi:10.1038 / mp.2010.38. PMID  20351714.
  6. ^ Farrell MS, Werge T, Sklar P, Owen MJ, Ophoff RA, O'Donovan MC, Corvin A, Cichon S, Sullivan PF (Mayıs 2015). "Şizofreni için tarihsel aday genlerin değerlendirilmesi". Moleküler Psikiyatri. 20 (5): 555–62. doi:10.1038 / mp.2015.16. PMC  4414705. PMID  25754081.
  7. ^ Wayne ML, McIntyre LM (Kasım 2002). "Haritalama ve diziyi birleştirmek: Aday gen tanımlamasına bir yaklaşım". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 99 (23): 14903–6. doi:10.1073 / pnas.222549199. PMC  137517. PMID  12415114.
  8. ^ a b Tiffin N, Adie E, Turner F, Brunner HG, van Driel MA, Oti M, Lopez-Bigas N, Ouzounis C, Perez-Iratxeta C, Andrade-Navarro MA, Adeyemo A, Patti ME, Semple CA, Hide W (2006 ). "Hesaplamalı hastalık gen tespiti: tip 2 diyabet ve obezite aday genlerine öncelik veren bir yöntemler dizisi". Nükleik Asit Araştırması. 34 (10): 3067–81. doi:10.1093 / nar / gkl381. PMC  1475747. PMID  16757574.
  9. ^ a b c d e f g h ben Tabor HK, Risch NJ, Myers RM (Mayıs 2002). "Karmaşık genetik özellikleri incelemek için aday gen yaklaşımları: pratik hususlar". Doğa Yorumları. Genetik. 3 (5): 391–7. doi:10.1038 / nrg796. PMID  11988764.
  10. ^ Zhu M, Zhao S (Ekim 2007). "Aday gen tanımlama yaklaşımı: ilerleme ve zorluklar". Uluslararası Biyolojik Bilimler Dergisi. 3 (7): 420–7. doi:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  11. ^ Chen J, Bardes EE, Aronow BJ, Jegga AG (Temmuz 2009). "Gen listesi zenginleştirme analizi ve aday gen önceliklendirmesi için ToppGene Suite". Nükleik Asit Araştırması. 37 (Web Sunucusu sorunu): W305–11. doi:10.1093 / nar / gkp427. PMC  2703978. PMID  19465376.
  12. ^ Maltsev, Natalia; Gilliam, T. Conrad; Börnigen, Daniela; Xu, Jinbo; Dave, Utpal; Berrocal, Eduardo; Wang, Sheng; Taylor, Andrew; Feng, Bo (2014/01/01). "Lynx: bütünleştirici tıp için bir veritabanı ve bilgi çıkarma motoru". Nükleik Asit Araştırması. 42 (D1): D1007 – D1012. doi:10.1093 / nar / gkt1166. ISSN  0305-1048. PMC  3965040. PMID  24270788.
  13. ^ Xie, Bingqing; Agam, Gady; Balasubramanyan, Sandhya; Xu, Jinbo; Gilliam, T. Conrad; Maltsev, Natalia; Börnigen, Daniela (2015/04/01). "Ağ ve Özellik Kullanarak Hastalık Geni Önceliklendirme". Hesaplamalı Biyoloji Dergisi. 22 (4): 313–323. doi:10.1089 / cmb.2015.0001. PMC  4808289. PMID  25844670.
  14. ^ Nitsch, Daniela; Gonçalves, Joana P .; Ojeda, Fabian; de Moor, Bart; Moreau, Yves (2010-09-14). "Makine öğrenimi yaklaşımları kullanılarak farklı ifadenin ağ analiziyle aday gen önceliklendirmesi". BMC Biyoinformatik. 11 (1): 460. doi:10.1186/1471-2105-11-460. ISSN  1471-2105. PMC  2945940. PMID  20840752.
  15. ^ Lobo I (2008). "Aynı genetik mutasyon, farklı genetik hastalık fenotipi". Doğa Eğitimi. 1 (1): 64.
  16. ^ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID (Temmuz 2009). "ADHD'nin aday gen çalışmaları: bir meta-analitik inceleme". İnsan Genetiği. 126 (1): 51–90. doi:10.1007 / s00439-009-0694-x. PMID  19506906.
  17. ^ Teixeira LV, Lezirovitz K, Mandelbaum KL, Pereira LV, Perez AB (Ağustos 2011). "Aday gen bağlantı analizi, Marfan sendromunda genetik heterojenliği gösterir". Brezilya Tıbbi ve Biyolojik Araştırma Dergisi = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 44 (8): 793–800. doi:10.1590 / s0100-879x2011007500095. PMID  21789464.
  18. ^ Sullivan PF (Mayıs 2007). "Sahte genetik bağlantılar". Biyolojik Psikiyatri. 61 (10): 1121–6. doi:10.1016 / j.biopsych.2006.11.010. PMID  17346679.
  19. ^ Hutchison KE, Stallings M, McGeary J, Bryan A (Ocak 2004). "Aday gen çalışmasında popülasyon katmanlaşması: ölümcül tehdit mi yoksa kırmızı ringa balığı mı?". Psikolojik Bülten. 130 (1): 66–79. doi:10.1037/0033-2909.130.1.66. PMID  14717650.
  20. ^ Border, Richard, vd. (2019). "Tarihsel Aday Gen veya Aday Gen Etkileşimine Göre Hipotezler İçin Çoklu Büyük Örneklerde Majör Depresyon için Destek Yok". Amerikan Psikiyatri Dergisi. 176 (5): 376–387. doi:10.1176 / appi.ajp.2018.18070881. PMC  6548317. PMID  30845820.
  21. ^ a b c Kim J, Lee T, Kim TH, Lee KT, Kim H (Aralık 2012). "Şişmanlık özelliği üzerine domuz ve insanın karşılaştırmalı genomik ve kalıtım analizine entegre bir yaklaşım: insan kromozomu 2 üzerindeki aday genler için kanıt". BMC Genomics. 13: 711. doi:10.1186/1471-2164-13-711. PMC  3562524. PMID  23253381.
  22. ^ Rees A, Shoulders CC, Stocks J, Galton DJ, Baralle FE (Şubat 1983). "İnsan apoprotein A-1 genine bitişik DNA polimorfizmi: hipertrigliseridemi ile ilişki". Lancet. 1 (8322): 444–6. doi:10.1016 / s0140-6736 (83) 91440-x. PMID  6131168.
  23. ^ Feder ME (Temmuz 1999). "Adaptasyon Çalışmalarında Mühendislik Adayı Genler: Drosophila melanogaster'da Isı-Şok Proteini Hsp70". Amerikan Doğa Uzmanı. 154 (S1): S55 – S66. doi:10.1086/303283. PMID  29586709.
  24. ^ Beerling, David J .; Reski, Ralf; Fleming, Andrew; Gray, Julie E .; Frank, Wolfgang; Decker, Eva L .; Bergmann, Dominique C .; Stuart Casson; MacAlister, Cora A. (Aralık 2016). "Physcomitrella yosunlarındaki stomaların kökeni ve işlevi". Doğa Bitkileri. 2 (12): 16179. doi:10.1038 / nplants.2016.179. ISSN  2055-0278. PMC  5131878. PMID  27892923.

Dış bağlantılar