Dalbavancin - Dalbavancin

Dalbavancin
Dalbavancin B0.svg
Klinik veriler
Ticari isimlerDalvance, Xydalba, Zeven
AHFS /Drugs.comMonografi
MedlinePlusa614036
Lisans verileri
Gebelik
kategori
  • BİZE: C (Risk göz ardı edilmedi)
Rotaları
yönetim		İntravenöz
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC88H100Cl2N10Ö28
Molar kütle1816.71 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
 ☒NKontrolY (Bu nedir?)  (Doğrulayın)

Dalbavancin (HAN, ticari isimler Dalvance ABD'de ve Xydalba AB'de) yeni bir ikinci nesildir lipoglikopeptid antibiyotik ilaç tedavisi. İle aynı sınıfa aittir vankomisin, en yaygın kullanılan ve enfekte hastalar için mevcut birkaç tedaviden biri metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA).[2]

Dalbavancin bir yarı sentetik doğal olanı iyileştirmek için tasarlanmış lipoglikopeptid glikopeptidler şu anda mevcut, vankomisin ve teikoplanin.[3]Yeni bir Actinomadura suşu tarafından üretilen, A-40926 olarak adlandırılan bir glikopeptid antibiyotik kompleksinden türetilmiştir. Dalbavancin bilimsel literatürde bir dizi isimle anılmıştır: MDL-63397, A -! - 1, BI-397, VER-001. Bu farklı etiketler araştırmanın yürütüldüğü yeri yansıtıyordu: İlk kompleksin keşfedildiği Merrell-Dow-Lepetit'i temsil eden MDL; BI Dalbavancin'in kendisinin ilk sentezlendiği BioSearch Italia'ya atıfta bulunur; Versicor'a atıfta bulunan VER (Biosearch Italia, Vicuron Pharmaceuticals oluşturmak için birleşti). Aşama 1, 2 ve 3 klinik denemeleri Vicuron tarafından gerçekleştirilmiş ve ilk NDA dosyalanmıştır. Vicuron, 2005 yılında Pfizer tarafından satın alındı ​​ve o sırada Dalbavancin'i daha fazla geliştirmemeye karar verdi ve ardından 2009'da Durata Therapeutics'in haklarını sattı.

Sahip laboratuvar ortamında çeşitli karşı faaliyet Gram pozitif patojenler[4][5] dahil olmak üzere MRSA ve metisiline dirençli Staphylococcus epidermidis (MRSE).[6] Haftada bir, iki doz antibiyotik hangi haklar Actavis satın alındığında elde edildi Durata Terapötikler 2014 yılında.[7]

Birleşik Devletler. Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Mayıs 2014'te dalbavancin'i, bazı duyarlı bakterilerin neden olduğu akut bakteriyel cilt ve cilt yapısı enfeksiyonlarının (ABSSSI'ler) tedavisi için onayladı. Staphylococcus aureus metisiline duyarlı ve metisiline dirençli suşlar dahil Streptococcus pyogenes intravenöz dozaj formunda.[8]

Tıbbi kullanımlar

Dalbavancin, akut bakterileri tedavi etmek için kullanılan bir antibiyotiktir. cilt ve cilt yapısı enfeksiyonları (ABSSSI), metisiline dirençli dahil duyarlı Gram-pozitif organizmaların neden olduğu yetişkinlerde Staphylococcus aureus (MRSA). MRSA enfeksiyonları, mevcut birçok antibiyotiğe direnç nedeniyle toplumda ve sağlık bakımı ortamlarında sorunlu hale gelmiştir.[9] Dalbavansin, MRSA ve diğer mikroorganizmalara karşı ciddi veya yaşamı tehdit eden enfeksiyonları tedavi etmede etkinlik gösterdiği için, bir ilaç olarak onaylanan ilk ilaçtı. Nitelikli Bulaşıcı Hastalık Ürünü FDA Güvenlik ve Yenilik Yasasının bir parçası olan Antibiyotik Teşvikleri Şimdi Üretme (GAIN) yasası altında.[10]

Metisiline duyarlı ve metisiline dirençli dahil olmak üzere birçok Gram pozitif bakteriye karşı güçlü aktiviteye sahiptir. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, ve Streptococcus Constellatus.[11] MIC verilerine ve diğer çalışmalara göre, dalbavansin daha güçlü ve bakterisidaldir ve bu nedenle bu organizmalara karşı vankomisine göre daha düşük konsantrasyonlar gerektirir.[12] Dalbavancin ayrıca gösterir laboratuvar ortamında vankomisine duyarlı aktivite Enterococcus faecium ve Enterococcus faecalis.[11] Diğer Gram-pozitif organizmalar Bacillus spp., Listeria spp. ve Corynebacterium spp. gösterebilir laboratuvar ortamında duyarlılık ve dalbavansin, vankomisine karşı kazanılmış direncin VanB veya VanC fenotipini ifade eden enterokoklara karşı aktivite sergileyebilir.[12][13] Gram negatif bakterilere karşı klinik olarak anlamlı bir aktivite yoktur.[12]

İki çalışma, KEŞFEDİN 1 ve KEŞFEDİN 2, ABSSSI tedavisinde vankomisin / linezolide kıyasla dalbavansinin daha aşağı olmadığını göstermiştir. Hastalar rastgele olarak 1. ve 8. günlerde iki doz dalbavansin almaya veya 10 ila 14 günlük tedaviyi tamamlamak için oral linezolide geçme seçeneği ile en az 3 gün intravenöz vankomisin almaya atandı. Araştırmacılar, enfeksiyonla ilişkili eritemin yayılmasının durmasını ve 48 ila 72 saatte ateşin yokluğunu birincil sonlanım noktası olarak değerlendirdiler ve haftada bir dalbavansinin günde iki kez intravenöz vankomisin ve ardından oral linezolid kadar etkili olduğunu buldular.[14] Bu haftada bir dozlama rejimi, günlük veya günde iki kez dozlamaya kıyasla avantajlı bir tedavi seçeneği sunabilir.[10]

Kontrendikasyonlar

Dalbavansin, deri reaksiyonları veya anafilaksi gibi dalbavansine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir ve diğer glikopeptidlere aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar için dikkatli olunması önerilir. Dalbavansin ve vankomisin arasındaki çapraz reaktivite konusunda şu anda veri bulunmamaktadır.[11]

Yan etkiler

Faz II ve Faz III çalışmalarında karşılaşılan en yaygın advers reaksiyonlar mide bulantısı (% 5.5), baş ağrısı (% 4.7) ve diyare (% 4.4), döküntü (% 2.7) ve kaşıntı (% 2.1) idi. Diğer daha az sıklıkta ancak ciddi advers reaksiyonlar arasında hematolojik bozukluklar, hepatotoksisite, Clostridium difficile kolit, bronkospazm, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar dahil Red Man Sendromu ve anafilaktik şok.[11] Çalışmalarda, dalbavansin, karşılaştırma gruplarına kıyasla daha yüksek hemorajik olay oranları ile ilişkilendirilmiştir ve ameliyat geçiren veya antikoagülan alan hastalarda bir önlem olmalıdır.[12] Dalbavansin kullanan hastalar ayrıca, üst normal sınırın 3 katı olan, hatta bazılarının üst normal sınırın 10 katı yüksekliğe sahip olan başlangıç ​​sonrası alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerine sahipti; bununla birlikte, dalbavansin ile tedavi edilen on iki hastadan sekizi, karşılaştırma grubundaki sadece bir hastaya kıyasla, ALT'larını etkileyebilecek komorbid koşullara sahipti.[11] Dalbavancin ile ilişkili ototoksisite kanıtı yoktur.[13]

İlaç etkileşimleri

Dalbavansin ile klinik ilaç-ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır ve dalbavansinin sitokrom P450 substratları, inhibitörleri veya indükleyicileri ile etkileşime girdiği görülmemektedir. Sahip olduğu bulundu laboratuvar ortamında antimikrobiyal oksasilin ile sinerjik etkileşim, ancak bu etkileşimin klinik önemi henüz belirlenmemiştir.[11]

Gebelik ve emzirme

Gebe kadınlarda dalbavansinin kullanımı yeterince araştırılmamıştır ve yalnızca potansiyel yarar fetüsün potansiyel riskinden daha ağır bastığında yapılmalıdır. Hayvan çalışmaları, insan dozunun 1.2 ve 0.7 katı olan dozlarda embriyo veya fetal toksisite göstermedi. Bununla birlikte, insan dozunun 3,5 katı olan bir dozda gecikmiş fetal olgunlaşma gözlenmiştir. Dalbavansin sıçan sütüne geçerken insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde yalnızca potansiyel yarar potansiyel riski aştığında kullanılmalıdır.[11] Hayvanlarda teratojenite olduğuna dair kanıt yoktur.[13]

Üretim ve kompozisyon

Dalbavancin, seçilmiş bir fermantasyonla üretilmiştir. Nonomuraea doğal glikopeptid kompleksi A-40926 oluşturmak için suş. Bu öncü daha sonra şeker yarımının karboksil grubunda seçici olarak esterlenir, peptidil karboksil grubu amide edilir ve N-asilaminoglukuronik asit karboksil grubunun esteri sabunlaştırılır.[15] Sonuç, birbiriyle yakından ilişkili iki yapısal ailenin - A ve B - toplam beş alt tipe bölünebilen bir bileşik karışımıdır (aşağıdaki tabloya bakınız).[1] En az on farklı dalbavancin bileşenleri tanımlanmıştır ki bunlardan B0 bileşen ağırlıkça yaklaşık% 80-98'i oluşturur.[15]

Dalbavancin homologları
Dalbavansinin çekirdek yapısı
HomologAlkil yan zinciri N-asilaminoglukuronik asit (R1)Amino terminal ikame maddesi (R2)
Bir0CH (CH3)2H
Bir1CH2CH2CH3H
B0CH2CH (CH3)2H
B1CH2CH2CH2CH3H
B2CH2CH (CH3)2CH3

Hareket mekanizması

Dalbavancin, vankomisin ile aynı glikopeptid sınıfına ait bir lipoglikopeptiddir. Diğer glikopeptidlere benzer şekilde dalbavansin, hücre duvarı biyosentezini bozarak bakterisidal etkisini gösterir. Büyüyen peptidoglikan zincirleri üzerindeki D-alanil-D-alanil kalıntısına bağlanır ve peptidoglikan uzamasını ve hücre duvarı oluşumunu önleyerek transpeptidasyonun oluşmasını önler. Dalbavancin ayrıca lipofilik bakteri zarında dimerize olur ve kendisini sabitler, böylece hedef ortamdaki stabilitesini ve peptidoglikan için afinitesini artırır.[12]

Antimikrobiyal aktivite, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alanın minimum inhibitör konsantrasyona oranı ile ilişkilidir. Staphylococcus aureus.[11]

Metabolizma

In vitro çalışmalarla değerlendirildiğinde, metabolizma Dalbavansin, insan hepatik CYP450 sisteminden minimum düzeyde etkilenmiştir.[16] Bu enzim sisteminin indükleyicileri veya inhibitörleri ile yapılan diğer araştırmalar, dalbavansinin eliminasyonunda veya klirensinde hiçbir değişiklik göstermedi ve bu CYP sistemlerinin model bileşiklerinin metabolizması dalbavansin tarafından değiştirilmedi. Sadece idrarda tanımlanmış minör bir metabolit olan hidroksi-dalbavansin de bu enzim modelleriyle oluşumunda veya eliminasyonunda değişmedi.[16][17]

Tarih

Dalbavancin, karmaşık cilt enfeksiyonları olan yetişkinler için bir faz-III klinik deneyine tabi tutuldu, ancak Aralık 2007'de FDA onaylanmadan önce daha fazla veriye ihtiyaç olduğunu söyledi.[7] 9 Eylül 2008'de Pfizer, başka bir faz III klinik deney yapmak için tüm pazarlama uygulamalarını geri çekeceğini duyurdu.[18] Durata Terapötikler Aralık 2009'da dalbavansin haklarını aldı ve tedavisi için iki yeni faz-III klinik çalışma başlattı. ABSSSI'ler.[19] 2012'deki ilk sonuçlar umut vericiydi.[20]

ABSSSI'li yaklaşık 1.289 yetişkine rastgele dalbavansin veya vankomisin verildi ve dalbavansinin vankomisin ile karşılaştırılabilir etkinlik sergilediği bulundu.[21]

Mayıs 2014'te dalbavancin, ABD'de MRSA dahil ABSSSI'ler için kullanılmak üzere FDA tarafından onaylandı ve Streptococcus pyogenes enfeksiyonlar.

Referanslar

  1. ^ a b Dalbavancin'in Avrupa İlaç Ajansı (EMA) değerlendirmesi http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002840/WC500183871.pdf
  2. ^ Vicuron Pharmaceuticals, Dalbavancin İçin Yeni İlaç Başvurusunu ABD Gıda ve İlaç İdaresine Gönderdi
  3. ^ Scheinfeld N (Mayıs 2006). "Dalbavancin: dermatologlar için bir inceleme". Dermatoloji Çevrimiçi Dergisi. 12 (4): 6. PMID  17083861.
  4. ^ Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA (Mayıs 2007). "Dalbavancin: yeni bir antimikrobiyal". Uluslararası Klinik Uygulama Dergisi. 61 (5): 853–63. doi:10.1111 / j.1742-1241.2007.01318.x. PMC  1890846. PMID  17362476.
  5. ^ Das B, Sarkar C, Biswas R, Pandey S (Ocak 2008). "İnceleme: dalbavancin - gram pozitif patojenler için yeni bir lipoglikopeptid antimikrobiyal". Pakistan Farmasötik Bilimler Dergisi. 21 (1): 78–87. PMID  18166524.
  6. ^ Dalbavancin: Yeni Bir Lipoglikopeptid Antibakteriyel
  7. ^ a b GÜNCELLEME 1-Pfizer, ABD FDA'nın antibiyotik hakkında daha fazla veri istediğini söylüyor. Aralık 2007
  8. ^ ABD FDA, Dalbavancin içeren ilaç Dalvance'ı onayladı
  9. ^ Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri - Metisiline Dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonları. https://www.cdc.gov/mrsa/
  10. ^ a b Dalbavancin: İlk I.V. akut bakteriyel cilt enfeksiyonları için antibiyotik. http://www.pharmacist.com/dalbavancin-first-iv-antibiotic-acute-bacterial-skin-infections
  11. ^ a b c d e f g h Enjeksiyon için Dalvance (dalbavancin) Tam Reçete Bilgileri. http://content.stockpr.com/duratatherapeutics/files/docs/Dalvance+APPROVED+USPI.PDF
  12. ^ a b c d e Bennet JW, Lewis JS, Ellis MW (2008). "Komplike cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarının tedavisinde Dalbavancin: bir inceleme." Terapötikler ve Klinik Risk Yönetimi 4 (1): 31-40. PMC 2503664.
  13. ^ a b c FDA Brifing Belgesi: Anti-Enfektif İlaçlar Danışma Komitesi Toplantısı. NDA 21-883: Enjeksiyonluk Dalvance (Dalbavancin). https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM390792.pdf
  14. ^ Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW (Haziran 2014). "Cilt enfeksiyonu için günlük geleneksel tedaviye karşı haftada bir dalbavansin". New England Tıp Dergisi. 370 (23): 2169–79. doi:10.1056 / NEJMoa1310480. PMID  24897082.
  15. ^ a b ABD patenti 7119061 
  16. ^ a b Leuthner KD, Buechler KA, Kogan D, Saguros A, Lee HS (Haziran 2016). "Akut bakteriyel deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının (ABSSSI) tedavisinde dalbavansinin klinik etkinliği". Terapötikler ve Klinik Risk Yönetimi. 12: 931–40. doi:10.2147 / TCRM.S86330. PMC  4907732. PMID  27354809.
  17. ^ Buckwalter M, Dowell JA (Kasım 2005). "Yeni bir lipoglikopeptid olan dalbavansinin popülasyon farmakokinetik analizi". Klinik Farmakoloji Dergisi. 45 (11): 1279–87. doi:10.1177/0091270005280378. PMID  16239361. S2CID  42875399.
  18. ^ "Pfizer, Dalbavancin'in Yeni Bir Deneme Başlatması İçin Küresel Pazarlama Uygulamalarını Geri Çekecek" (Basın bülteni). Pfizer Inc. 2008-09-09. Alındı 2008-09-11.
  19. ^ Durata, Dalbavancin Eğitim Kaydına Başladı. İlaç Keşfi ve Geliştirme - 05 Ekim 2011.
  20. ^ Durata Therapeutics, ABSSSI Tedavisinde Dalbavancin için Faz 3 Klinik Deneme Sonuçlarını Açıkladı
  21. ^ Dalvance’in güvenlik ve etkinlik klinik çalışması ABSSSI, Sonuçlar Dalvance'in vankomisin kadar etkili olduğunu gösterdi[ölü bağlantı ]

Dış bağlantılar

  • "Dalbavancin". İlaç Bilgi Portalı. ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.