Depresyonun epigenetiği - Epigenetics of depression

Major depresif bozukluk çevresel ve genetik faktörlerden büyük ölçüde etkilenir. Bu faktörler şunları içerir: epigenetik Kalıcı bir değişikliğin olduğu genomun modifikasyonu gen ifadesi gerçek DNA dizisinde bir değişiklik olmadan. Genetik ve çevresel faktörler genomu bir yaşam boyunca etkileyebilir; ancak, bir birey en çok çocukluk döneminde duyarlıdır.[1] Büyük depresif bozukluğa yol açabilecek erken yaşam stresleri arasında periyodik anne ayrılığı, çocuk istismarı, boşanma ve kayıp yer alır.[2][3] Bu faktörler, gen ekspresyonunu değiştirebilen ve hipokampus gibi önemli beyin bölgelerinin gelişimini etkileyebilen epigenetik işaretlerle sonuçlanabilir.[4][2] Epigenetik faktörler, örneğin metilasyon, belirli antidepresan tedavilerinin etkililiği için belirleyiciler olarak hizmet edebilir.[3] Şu anda antidepresanlar, ruh halini dengelemek ve küresel DNA metilasyon düzeylerini azaltmak için kullanılabilir, ancak aynı zamanda epigenetik değişikliklerin neden olduğu depresyon riskini belirlemek için de kullanılabilirler.[5] Değişen ekspresyonlu genin belirlenmesi, yeni antidepresan tedavilerle sonuçlanabilir.[3]

Depresyonda epigenetik değişiklikler

Histon deasetilazlar

Histon deasetilazlar (HDAC'ler) bir enzim sınıfıdır. asetil gruplarını histonlardan çıkarın. Farklı HDAC'ler depresyona yanıt olarak farklı roller oynarlar ve bu etkiler genellikle vücudun farklı bölgelerinde değişiklik gösterir. İçinde çekirdek ödül (NaC), genellikle H3K14 asetilasyonunun kronik stresten sonra azaldığı bulunmuştur (kemirgen model sistemlerinde depresyon benzeri bir durum oluşturmak için kullanılır). Bununla birlikte, bir süre sonra, bu asetilasyon tekrar artmaya başlar ve aktivitede ve üretimde azalma ile ilişkilidir. HDAC2.[6] HDAC2i (bir HDAC2 inhibitörü ) hayvan modeli sistemlerinde depresyon semptomlarının iyileşmesine yol açar.[4] Ayrıca, bir baskın olumsuz HDAC2 enzimatik aktivitesini baskılayan HDAC2 mutasyonu, genellikle bu baskın negatif mutasyona sahip olmayan farelere göre daha az depresif davranış gösterir.[7] HDAC5 NaC'deki ters eğilimi gösterir. HDAC5 eksikliği, depresif davranışlarda artışa neden olur. Bunun, HDAC2 hedeflerinin antidepresan özelliklere sahipken, HDAC5 hedeflerinin depresan özelliklere sahip olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.[4]

İçinde hipokamp, azalmış arasında bir korelasyon vardır asetilasyon ve strese yanıt olarak depresif davranış. Örneğin, H3K14 ve H4K12 asetilasyonunun, genel asetilasyonun yanı sıra azaldığı bulundu. histonlar H2B ve H3.[8][9][10] Başka bir çalışma şunu buldu HDAC3 depresyona dirençli bireylerde azaldı. Hipokampusta, artmış depresif davranışla birlikte artmış HDAC5 bulunmuştur (akümbens çekirdeğinin aksine).[4][10][11]

Histon metiltransferazlar

HDAC'ler gibi, histon metiltransferazlar (HMT'ler) histonları değiştirir, ancak bu enzimler, metil grupları histonlara arginin ve lizin kalıntılar. Kronik stresin, bir dizi HMT'nin seviyelerini düşürdüğü bulunmuştur. G9a duyarlı farelerin NAc'sinde.[12] Tersine, esnek farelerde, bu HMT'ler artan aktiviteye sahiptir. H3K9 ve H3K27, depresif davranış görüldüğünde daha az metilasyona sahiptir. Hipokampus ayrıca bir dizi histon metilasyon değişikliği yaşar: H3K27-trimetilasyon strese yanıt olarak hipometillenirken, H3K9-trimetilasyon ve H3K4-trimetilasyon kısa süreli strese yanıt olarak hipermetilasyona uğrar. Bununla birlikte, H3K9-trimetilasyon ve H3K4-trimetilasyon da kronik, uzun süreli strese yanıt olarak hipometilatlanabilir. Genel olarak, depresyona yol açan stres, metilasyondaki azalma ve HMT'lerin aktivitesinde bir azalma ile ilişkilidir.[kaynak belirtilmeli ]

Beyinden türetilen nörotrofik faktör

Beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) nörotrofik bir Büyüme faktörü hafıza, öğrenme ve yüksek düşünmede önemli bir rol oynar. BDNF'nin plazma Depresyondan muzdarip bireylerde düzeyleri ve hipokampal hacim azalır.[6] BDNF'nin ekspresyonu farklı epigenetik modifikasyonlardan ve BDNF'den etkilenebilir. destekçiler farklı epigenetik değişikliklerle ayrı ayrı düzenlenebilir. MeCP2 gibi davranabilir baskılayıcı ve etkinleştirildiğinde BDNF'yi düzenlediği gösterilmiştir. Depolarizasyon Kalsiyum artışına neden olan nöronların fosforilasyon MeCP2'nin BDNF promoterine bağlanmasında bir azalmaya neden olan MeCP2'nin IV.[13] MeCP2 artık BDNF promoterine bağlanamadığı ve transkripsiyonu baskılayamadığı için, BDNF seviyeleri artar ve nöronal gelişim gelişir. BDNF promotörünün doğrudan metilasyonu olduğunda, BDNF'nin transkripsiyonu bastırılır. Stresli durumların, MeCP2 bağlanmasında bir artışa ve sonuç olarak hipokampta ve depresif davranışta BDNF'nin aktivitesinde azalmaya neden olan BDNF promoter IV'ün metilasyonunun artmasına neden olduğu gösterilmiştir. BDNF, hipokampustaki nöronların hayatta kalmasını sağlar ve düşük seviyeler hipokampa neden olabilir. atrofi. Ayrıca, BDNF bölgesi IV CpG'lerinde metilasyonun arttığı bulunmuştur. Wernicke alanı intihara meyilli bireylerde beyin[13] BDNF ve MeCP2'nin etkileşimi karmaşıktır ve MeCP2'nin bastırmak yerine BDNF düzeylerinde artışa neden olabileceği durumlar vardır. Önceki çalışmalar, MeCP2 nakavt farelerinde, BDNF'nin nöronlar içinde salınmasının ve trafiğinin hipokampta önemli ölçüde azaldığını bulmuştur.[14] BDNF promoterlerinin bir başka epigenetik modifikasyonu, nöron kısıtlayıcı susturma faktörüdür (REST veya NRSF ) epigenetik olarak BDNF promoter I düzenleyen ve MeCP2 tarafından bastırılan. MeCP2 gibi, REST'in de BDNF transkripsiyonunu inhibe ettiği bulunmuştur.

Hipotalamik-pituiter-adrenal eksen

HPA eksen diyagramı

İçinde Hipotalamik-pituiter-adrenal eksen (HPA Ekseni), kortikotropin salıcı faktör (CRF) strese ve diğer normal vücut süreçlerine yanıt olarak hipotalamus tarafından salgılanır. CRH daha sonra Ön hipofiz bezi ve salgılanmasına neden olur Adrenokortikotropik hormon (ACTH). ACTH, adrenal korteks salgılamak kortizol gibi davranan olumsuz geribildirim yolun göstergesi. Bir kişi stresli durumlara maruz kaldığında, HPA ekseni sempatik sinir sistemi ve ayrıca CRF, ACTH ve kortizol üretimini arttırır ve bu da artar kan şekeri seviyeleri ve bağışıklık sistemini baskılar. CRF'nin artan ekspresyonu, Beyin omurilik sıvısı depresif maymunlarda ve sıçanlarda ve ayrıca depresyonlu bireylerde. Depresyondaki bireylerin hipotalamusunda da CRF seviyelerinde artış görülmüştür.[15] Kronik strese maruz kalan erken gebelik evresindeki gebe farelerin, hipotalamus alanında CRF promotörünün metilasyonunun azaldığı yavrular ürettikleri bulundu.[16] Bu azalmış metilasyon, CRF ekspresyonunun artmasına ve dolayısıyla HPA ekseninin artan aktivitesine neden olacaktır. Kronik strese yanıt olarak HPA ekseninin daha yüksek seviyeleri, beynin hipokampus bölgesine de zarar verebilir. Artmış kortizol seviyeleri, genellikle depresif kişilerde görülen hipokampal hacimde bir azalmaya neden olabilir.

Glial hücre çizgisinden türetilmiş nörotrofik faktör

Glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF), hayatta kalma ve farklılaşmaya yardımcı olan bir proteindir. dopaminerjik nöronlar. Akümbens çekirdeğindeki ifade düzeylerine bakıldığında, depresyona duyarlı fare suşlarında GDNF ekspresyonunun azaldığı görülmektedir.[4] Ayrıca, GDNF ifadesinin arttığı da gösterilmiştir. ventral tegmental alan duyarlı olmayan farelerde bulunur sosyal yenilgi stresi nöronların hayatta kalmasını teşvik ederek.[17][18] Ventral tegmental alan ve nükleus akümbens ağı mezolimbik dopamin sisteminin, kronik strese (depresif davranışa yol açan) direnç ve yatkınlıkta rol oynadığı düşünülmektedir. Böylece GDNF'nin mezolimbik yolun nöronlarını koruyarak depresif davranışa karşı korumaya yardımcı olduğu görülmektedir.[19] Kronik stresten sonra, ödül çekirdeğindeki GDNF seviyelerinin azalmasına neden olan bir dizi değişiklik vardır. Bu azalma, azalmış H3 asetilasyonu ve azalmış H3K4-trimetilasyonunun yanı sıra özellikle artan miktarda DNA metilasyonu ile ilişkilidir. CpG GDNF destekleyicisindeki siteler.[19] Bu DNA metilasyonu histon deasetilaz 2 ile ilişkilidir ve metil CpG bağlayıcı protein 2 GDNF destekleyicisine (MeCP2) katılımı.[19] HDAC, H3'te azalmış asetilasyona neden olduğundan, HDAC aktivitesinin artması, GDNF ekspresyonunun azalmasına neden olur. Alternatif olarak, HDAC'leri devre dışı bırakma (HDAC aracılığıyla girişim ) GDNF seviyelerinin normalleşmesine ve sonuç olarak, duyarlı fare türlerinde bile depresyon benzeri davranışta azalma ile sonuçlanır.[20] Döngüsel AMP yanıt elemanı bağlayıcı protein GDNF düzenlemesinde yer aldığı düşünülen (CREB), yukarıda bahsedilen MeCP2 ile birleşir ve GDNF promoterindeki metillenmiş CpG sitelerine kompleksler.[21][22] CREB'in bu görevlendirilmesi, ödül merkezlerinde GDNF'nin baskılanmasında rol oynar. DNA metilasyonunun depresif davranışta rol oynadığına dair daha fazla kanıt olarak, DNA metiltransferaz inhibitörleri depresyon benzeri davranışların tersine dönmesiyle sonuçlanır.

GDNF'nin DNA metilasyonunun destekleyici bölge MeCP2 ve HDAC'lerin toplanmasıyla sonuçlanarak histon işaretlerinde epigenetik değişiklik meydana gelir. Bu, depresyon benzeri davranışta bir artışla bağlantılıdır.

Glukokortikoid reseptörü

Glukokortikoid reseptörleri (GR), kortizolün (ve diğer glukokortikoidler ) bağla. Bağlı reseptör, gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde rol oynar.[4][23] GR geni promoter bölgesi, transkripsiyon faktörü ile bağlanmaya izin veren bir diziye sahiptir. sinir büyüme faktörü kaynaklı protein A (NGFI-A), nöronal plastisite. Sıçanlarda, depresif davranışa daha az duyarlı olan bireylerin, NGFI-A'nın, özellikle hipokampusta GR geninin promoter bölgesine bağlanmasını arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, hipokampal GR ekspresyonunun her ikisi de transkripsiyonunda artmış miktarda vardır. mRNA ve genel protein seviyesi.

Bu, GR promoter bölgesinde H3K9'un asetilasyonundaki bir artışla ilişkilidir. Metilasyonu CpG adaları GR'nin promoter bölgesinde NGFI-A'nın GR promoter bölgesine bağlanma kabiliyetinde bir azalmaya yol açar. Ayrıca deneysel olarak CpG bölgelerinin metilasyonunun güçlendirici bölge NGFI-A tarafından bağlanma, NGFI-A'nın promoter bölgesine bağlanma kabiliyetine zarar verir.[24] Ayrıca, promoter bölgenin metilasyonu, rekrutman alımında bir azalmaya neden olur. CREB bağlayıcı protein, hangisi histon asetiltransferaz kabiliyet. Bu, histonların daha az asetilasyonu ile sonuçlanır ve bu, depresyona daha az duyarlı olan bireylerde meydana gelen bir değişiklik olduğu gösterilmiştir.[24]

Çevresel faktörlere bağlı olarak, GR geninin promoter bölgesinin metilasyonunda bir azalma vardır, bu daha sonra NGFI-A proteininin artan bağlanmasına izin verir ve sonuç olarak GR geninin ekspresyonunda bir artışa izin verir. Bu, depresif davranışta azalma ile sonuçlanır.

Tedavi

Antidepresanlar

Hesaplamalı metodoloji yoluyla, epigenetiğin duygudurum bozukluğu yatkınlığında ve gelişiminde kritik bir rol oynadığı bulunmuştur ve ayrıca SSRI ilaçlarına verilen tedaviye yanıt vermeye aracılık ettiği gösterilmiştir. Fluoksetin, paroksetin ve essitalopram dahil SSRI ilaçları, majör depresyon hastalarında görülen çok sayıda beyin bölgesinde metilasyon ve asetilasyon yollarıyla ilişkili gen ekspresyonunu ve enzimatik aktiviteyi azaltır.[25]

Farmakogenetik araştırmalar, nöropsikiyatrik hastalıklar için bir biyobelirteç olan BDNF ile ilgili epigenetik faktörlere odaklanmıştır. BDNF'nin, stresin uzun süreli etkilerine (depresif fenotiplerin ortak bir risk faktörü), BDNF promoterlerinde ve ekleme varyantlarında epigenetik modifikasyonlar (öncelikle histon metilasyonu) ile duyarlı olduğu gösterilmiştir. Gen ekleme ve bastırılmış hipokampal BDNF ekspresyonundaki bu tür bir varyasyon, majör depresif bozukluk ile ilişkiliyken, bu bölgedeki artan ekspresyon, başarılı antidepresan tedavisi ile ilişkilidir.[25] Majör depresyon ve bipolar bozukluktan muzdarip hastalar, BDNF promoterlerinde artmış metilasyon ve beyinde ve kan monositlerinde azalmış BDNF mRNA seviyeleri gösterirken, depresyon hastalarında SSRI tedavisi azalmış histon metilasyonu ve artmış BDNF seviyeleri ile sonuçlanır.[25]

BDNF genine ek olarak, mikro RNA'lar (miRNA'lar) duygudurum bozukluklarında rol oynar ve SSRI tedavi etkinliğinde transkript seviyeleri önerilmektedir. Diğer psikiyatrik hastalıkların yanı sıra majör depresif bozukluğu olan hastalarda yapılan otopsi çalışmaları, miRNA'ların sinaptik esneklik ve nörogenez yoluyla beyin yapısının düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir.[25] Hipokampal nöral gelişimin artması, antidepresan tedavinin etkinliğinde rol oynar, bu tür gelişimdeki azalma nöropsikiyatrik bozukluklarla ilgilidir.[25] Özellikle miRNA MIR-16, duygudurum bozukluğu olan bireylerde bu süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Artan hipokampal MIR-16, SSRI terapötiklerinin hedefi olan serotonin taşıyıcısı (SERT) dahil olmak üzere nörojenezi destekleyen proteinleri inhibe eder.[25] MIR-16, insanlarda SERT ekspresyonunu düşürerek serotonin taşıyıcılarının sayısını azaltır.[25] MIR-16'nın inhibisyonu bu nedenle SERT üretimini teşvik eder ve SSRI terapötikleri için bir hedef görevi görür.[25] SSRI ilaçları, MIR-16'daki azalmalarla hipokampustaki nörojenezi artırır, böylece nöropsikiyatrik bozukluklardan muzdarip hastalarda tedaviyi takiben hipokampal nöronal aktiviteyi eski haline getirir.[25] Majör depresif bozukluğu olan hastalarda, SSRI ilaçları ile tedavi, yarısı nöronal yapının modüle edilmesinde rol oynayan ve / veya psikiyatrik bozukluklarda rol oynayan 30 miRNA'nın farklı ifadesine yol açar.[25]

Anahtar beyin bölgelerinde nöropsikiyatrik bozukluklardan muzdarip hastaların epigenetik profillerinin anlaşılması, SSRI tedavisini takiben hasta sonuçları hakkında daha fazla bilgi edinilmesine yol açmıştır. Genom çapında ilişki çalışmaları, depresif fenotiplerde yer alan genlerdeki bireysel polimorfizmleri değerlendirmeye ve farmakogenetik çalışmaların etkinliğine yardımcı olmaya çalışır.[26] 5-HT (2A) geninin tek nükleotid polimorfizmleri, majör depresyonu olan bir grup yaşlı hastada yan etkilere bağlı olarak paroksetinin kesilmesiyle ilişkiliydi, ancak mirtazapinin (SSRI olmayan bir antidepresan) kesilmesiyle ilişkili değildi. Ek olarak, SERT promotörünün hipometilasyonu, kötü hasta sonuçları ve 6 haftalık essitalopram tedavisini takiben tedavi başarısı ile korelasyon gösterdi.[25] Çevrede metilasyon modellerini ele alan bu tür çalışmalar, beyin dokusundaki metilasyon modelleriyle karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir ve özel farmakogenetik yaklaşımlara izin veren bilgiler sağlar.[25]

Serotonin modülatörü olarak BDNF

Azalan beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) depresyon ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Araştırmalar, artan BDNF'nin bazı depresyon semptomlarını tersine çevirebileceğini göstermektedir. Örneğin, artan BDNF sinyali, hayvan depresyon modellerinde gözlemlenen azalmış hipokampal beyin sinyalini tersine çevirebilir. BDNF, serotonin üzerindeki etkileriyle depresyonda rol oynar. BDNF'nin serotonerjik nöronların gelişimini, işlevini ve ekspresyonunu desteklediği gösterilmiştir.[27] Daha aktif serotonin daha olumlu bir ruh hali ile sonuçlandığından, antidepresanlar serotonin seviyelerini yükseltmek için çalışır. Trisiklik antidepresanlar genellikle bloke ederek çalışır serotonin taşıyıcıları serotonini hala aktif olduğu sinaptik aralıkta tutmak için. Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar, serotonin reseptörlerini antagonize eder. Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar (NaSSA'lar ) gibi miratzapin ve trisiklik antidepresanlar gibi imapramin sıçanların hem beyin kortekslerinde hem de hipokamplarında BDNF'yi artırdı.[28] Uzun süreli miratzapin kullanımı ile BDNF mRNA seviyeleri arttığı için, depresif davranışlarda iyileşme için BDNF gen ekspresyonunun arttırılması gerekli olabilir. Bu aynı zamanda nöronal plastisite potansiyelini de artırır.[29] Genel olarak, bu antidepresanlar, serotonini modüle ettiği bilinen BDNF promoterlerinde metilasyonu azaltarak periferal BDNF seviyelerini yükseltir.[30] BDNF ifadesi arttıkça H3K27me3 antidepresan tedavi ile azalır, BDNF serotonin modülasyonu üzerindeki etkisini artırır.[31] Aşağı regüle ederek serotonini modüle eder. G proteinine bağlı reseptör, 5-HT2A reseptörü hipokampustaki protein seviyeleri.[32] Bu artan BDNF, presinaptik serotonin alımının inhibisyonunu arttırır ve bu da daha az depresyon semptomu ile sonuçlanır.

Antidepresanların glukokortikoid reseptörleri üzerindeki etkileri

Artan NGFI-A bağlanması ve sonuçta ortaya çıkan glukokortikoid reseptör (GR) ekspresyonundaki artış, depresyon benzeri davranışta bir azalmaya yol açar. Antidepresanlar, depresif semptomları baskılayarak etkilenen hastalarda GR düzeylerini artırmak için çalışabilir. Elektrik şok tedavisi, genellikle depresyondan muzdarip hastaları tedavi etmek için kullanılır. Bu tedavi biçiminin NGFI-A ekspresyon seviyelerinde bir artışa neden olduğu bulunmuştur.[33] Elektrik şok tedavisi depolarize eder beyindeki bir dizi nöron, bir dizi hücre içi yolun artan aktivitesi ile sonuçlanır. Bu, cAMP yolunu içerir[33] bu, aşağı yönde etkiler yoluyla, NGFI-A'nın ekspresyonuyla sonuçlanır. Antidepresan ilaçlar Tranilsipromin ve İmipramin benzer bir etkiye sahip olduğu bulundu; bu ilaçlarla tedavi, NGFI-A ekspresyonunda artışlara ve ardından GR ekspresyonuna yol açtı.[33] Bu iki ilacın, 5-HT'nin sinaptik seviyelerini değiştirdiği ve daha sonra cAMP yolunun aktivite seviyesini değiştirdiği düşünülmektedir. Artmış glukokortikoid reseptör ekspresyonunun, negatif geri beslemeyi artırarak HPA yolunu modüle ettiği de bilinmektedir.[33] Ekspresyondaki bu artış, azalmış metilasyon, artan asetilasyon ve HGFI-A transkripsiyon faktörünün bağlanmasından kaynaklanır.[23] Bu, depresyonlularda görülenden daha ılımlı bir HPA tepkisini teşvik eder ve bu da stresle ilişkili hormon seviyelerini azaltır.[24] Başka bir antidepresan, Desipramin hipokampusta GR yoğunluğunu ve GR mRNA ekspresyonunu arttırdığı bulunmuştur.[34] Bunun, GR'nin yanıt elemanı ile asetiltransferaz, CREB Bağlayıcı Protein arasındaki bir etkileşim nedeniyle meydana geldiği düşünülmektedir. Bu nedenle, bu antidepresan, asetilasyonu artırarak, HPA yanıtını azaltmak için çalışır ve sonuç olarak depresif semptomları azaltır.

HDAC inhibitörleri antidepresanlar olarak

HDAC inhibitörlerinin hayvanlarda antidepresan benzeri etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Araştırmalar, antidepresanların gen transkripsiyonunda epigenetik değişiklikler yaptığını ve dolayısıyla sinyali değiştirdiğini gösteriyor. Bu gen ekspresyon değişiklikleri BDNF, CRF, GDNF ve GR genlerinde görülür (yukarıdaki bölümlere bakın). Histon modifikasyonlarının, depresyon sırasında asetil gruplarının çıkarılmasıyla kromatin yapısını değiştirdiği ve bunu tersine çevirmek için HDAC inhibitörlerinin, histonlar üzerindeki asetil gruplarının çıkarılmasına karşı koyarak çalıştığı sürekli olarak bildirilmektedir. HDAC inhibitörleri, depresyonun bir özelliği olarak artan hipokamp ve prefrontal kortekste gen transkripsiyonunu azaltabilir. Depresyonla ilgili hayvan çalışmalarında, HDAC inhibitörlerinin kısa süreli uygulanması farelerde korku tepkisini azalttı ve kronik uygulama antidepresan benzeri etkiler üretti. Bu, HDAC inhibitörlerinin uzun süreli tedavisinin depresyon tedavisinde yardımcı olduğunu göstermektedir. Bazı çalışmalar, HDAC inhibitörlerinin uygulamasının, Vorinostat ve Romidepsin hematolojik kanser ilaçları, diğer antidepresanların etkisini artırabilir. Bu HDAC inhibitörleri gelecekte antidepresanlar haline gelebilir, ancak klinik araştırmalar, insanlarda etkinliklerini daha fazla değerlendirmelidir.[35]

Referanslar

  1. ^ Heim C, Binder EB (Ocak 2012). "Erken yaşam stresi ve depresyonda güncel araştırma eğilimleri: hassas dönemler, gen-çevre etkileşimleri ve epigenetik üzerine insan çalışmalarının gözden geçirilmesi". Deneysel Nöroloji. 233 (1): 102–11. doi:10.1016 / j.expneurol.2011.10.032. PMID  22101006. S2CID  42993795.
  2. ^ a b Toyokawa S, Uddin M, Koenen KC, Galea S (Ocak 2012). "Sosyal çevre nasıl 'zihne girer'? Sosyal ve psikiyatrik epidemiyolojinin kesişme noktasında epigenetik". Sosyal Bilimler ve Tıp. 74 (1): 67–74. doi:10.1016 / j.socscimed.2011.09.036. PMC  3246041. PMID  22119520.
  3. ^ a b c Vialou V, Feng J, Robison AJ, Nestler EJ (2013). "Depresyonun epigenetik mekanizmaları ve antidepresan etki". Farmakoloji ve Toksikoloji Yıllık İncelemesi. 53: 59–87. doi:10.1146 / annurev-Pharmtox-010611-134540. PMC  3711377. PMID  23020296.
  4. ^ a b c d e f Sun H, Kennedy PJ, Nestler EJ (Ocak 2013). "Depresif beynin epigenetiği: histon asetilasyonunun ve metilasyonun rolü". Nöropsikofarmakoloji. 38 (1): 124–37. doi:10.1038 / npp.2012.73. PMC  3521990. PMID  22692567.
  5. ^ Menke A, Binder EB (Eylül 2014). "Depresyon ve antidepresan tedavide epigenetik değişiklikler". Klinik Sinirbilimde Diyaloglar. 16 (3): 395–404. PMC  4214180. PMID  25364288.
  6. ^ a b Covington HE, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, ve diğerleri. (Eylül 2009). "Histon deasetilaz inhibitörlerinin antidepresan etkileri". Nörobilim Dergisi. 29 (37): 11451–60. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009. PMC  2775805. PMID  19759294.
  7. ^ Uchida S, Hara K, Kobayashi A, Otsuki K, Yamagata H, Hobara T, Suzuki T, Miyata N, Watanabe Y (Ocak 2011). "Gdnf'nin ventral striatumdaki epigenetik durumu, günlük stresli olaylara duyarlılığı ve uyumu belirler". Nöron. 69 (2): 359–72. doi:10.1016 / j.neuron.2010.12.023. PMID  21262472.
  8. ^ Covington HE, Vialou VF, LaPlant Q, Ohnishi YN, Nestler EJ (Nisan 2011). "Histon deasetilaz inhibisyonunun hipokampal bağımlı antidepresan benzeri aktivitesi". Sinirbilim Mektupları. 493 (3): 122–6. doi:10.1016 / j.neulet.2011.02.022. PMC  3074929. PMID  21335060.
  9. ^ Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M (Mart 2011). "Toplumsal yenilginin sıçan hipokampusundaki anhedoni ve histon asetilasyonu üzerindeki etkisindeki bireysel farklılıklar". Hormonlar ve Davranış. 59 (3): 331–7. doi:10.1016 / j.yhbeh.2010.09.005. PMC  3037445. PMID  20851702.
  10. ^ a b Tsankova NM, Kumar A, Nestler EJ (Haziran 2004). "Akut ve kronik elektrokonvülsif nöbetlerden sonra sıçan hipokampusundaki gen promoter bölgelerinde histon modifikasyonları". Nörobilim Dergisi. 24 (24): 5603–10. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0589-04.2004. PMC  6729334. PMID  15201333.
  11. ^ Ferland CL, Schrader LA (Şubat 2011). "Kronik olarak stresli sıçanların hipokampusundaki histon asetilasyonunun düzenlenmesi: sirtuinlerin potansiyel bir rolü". Sinirbilim. 174: 104–14. doi:10.1016 / j.neuroscience.2010.10.077. PMC  3020273. PMID  21056634.
  12. ^ Covington HE, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, vd. (Ağustos 2011). "Kokainin neden olduğu strese karşı savunmasızlıkta baskılayıcı histon metilasyonunun rolü". Nöron. 71 (4): 656–70. doi:10.1016 / j.neuron.2011.06.007. PMC  3163060. PMID  21867882.
  13. ^ a b Karpova NN (Ocak 2014). "Aktiviteye bağlı nöronal plastisitede BDNF epigenetiğinin rolü". Nörofarmakoloji. 76 Pt C: 709–18. doi:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.002. PMID  23587647.
  14. ^ Xu X, Kozikowski AP, Pozzo-Miller L (2014). "Seçici bir histon deasetilaz-6 inhibitörü, Mecp2 knockout farelerden hipokampal nöronlarda BDNF trafiğini iyileştirir: Rett sendromunun etkileri". Hücresel Sinirbilimde Sınırlar. 8: 68. doi:10.3389 / fncel.2014.00068. PMC  3945638. PMID  24639629.
  15. ^ Bağlayıcı EB, Nemeroff CB (2010). "İnsan genetik araştırmalarından CRF sistemi, stres, depresyon ve anksiyete içgörüleri". Moleküler Psikiyatri. 15 (6): 574–88. doi:10.1038 / mp.2009.141. PMC  3666571. PMID  20010888.
  16. ^ Murgatroyd C, Spengler D (2011). "Erken çocuk gelişiminin epigenetiği". Ön Psikiyatri. 2: 16. doi:10.3389 / fpsyt.2011.00016. PMC  3102328. PMID  21647402.
  17. ^ Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, ve diğerleri. (Ekim 2007). "Beyin ödül bölgelerinde sosyal yenilgiye karşı duyarlılığın ve direncin altında yatan moleküler adaptasyonlar". Hücre. 131 (2): 391–404. doi:10.1016 / j.cell.2007.09.018. PMID  17956738. S2CID  15260992.
  18. ^ Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F (Mayıs 1993). "GDNF: orta beyin dopaminerjik nöronlar için glial hücre çizgisinden türetilmiş bir nörotrofik faktör". Bilim. 260 (5111): 1130–2. Bibcode:1993Sci ... 260.1130L. doi:10.1126 / science.8493557. PMID  8493557.
  19. ^ a b c LaPlant Q, Vialou V, Covington HE, Dumitriu D, Feng J, Warren BL, ve diğerleri. (Eylül 2010). "Dnmt3a, ödül merkezindeki duygusal davranışı ve omurga plastisitesini düzenler". Doğa Sinirbilim. 13 (9): 1137–43. doi:10.1038 / nn.2619. PMC  2928863. PMID  20729844.
  20. ^ Miller CA (Ocak 2011). "Stresli ve depresif mi? Epigenetik baskı için GDNF'nizi kontrol edin". Nöron. 69 (2): 188–90. doi:10.1016 / j.neuron.2011.01.006. PMC  3785080. PMID  21262458.
  21. ^ Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong ST, Qin J, Zoghbi HY (Mayıs 2008). "Nörolojik hastalığa önemli katkıda bulunan MeCP2, transkripsiyonu etkinleştirir ve bastırır". Bilim. 320 (5880): 1224–9. Bibcode:2008Sci ... 320.1224C. doi:10.1126 / science.1153252. PMC  2443785. PMID  18511691.
  22. ^ Cen X, Nitta A, Ohya S, Zhao Y, Ozawa N, Mouri A, vd. (Mart 2006). "FK506'nın dipeptit benzeri bir yapısının bir analoğu, ısı şok proteini 90 / Akt sinyal yolu ile aktive edilen cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein yoluyla glial hücre çizgisinden türetilen nörotrofik faktör ekspresyonunu artırır". Nörobilim Dergisi. 26 (12): 3335–44. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5010-05.2006. PMC  6674092. PMID  16554484.
  23. ^ a b Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ (Ağustos 2004). "Anne davranışıyla epigenetik programlama" (PDF). Doğa Sinirbilim. 7 (8): 847–54. doi:10.1038 / nn1276. PMID  15220929. S2CID  1649281.
  24. ^ a b c Weaver IC, D'Alessio AC, Brown SE, Hellstrom IC, Dymov S, Sharma S, Szyf M, Meaney MJ (2007). "Transkripsiyon Faktörü Sinir Büyüme Faktörü-İndüklenebilir Protein A, Epigenetik Programlamaya Aracılık Yapar: Epigenetik İşaretleri Hemen Erken Genler Tarafından Değiştirmek". J Neurosci. 27 (7): 1756–68. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4164-06.2007. PMC  2951014. PMID  17301183.
  25. ^ a b c d e f g h ben j k l Pina G (2015). Fluoksetin: Farmakoloji, Etki Mekanizması ve Olası yan etkiler. s. 125–167. ISBN  978-1-63482-077-6.
  26. ^ Fabbri C, Minarini A, Niitsu T, Serretti A (Ağustos 2014). "Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin farmakogenetiğini anlamak". İlaç Metabolizması ve Toksikoloji Üzerine Uzman Görüşü. 10 (8): 1093–118. doi:10.1517/17425255.2014.928693. PMID  24930681. S2CID  10514401.
  27. ^ Martinowich K, Lu B (2008). "BDNF ve serotonin arasındaki etkileşim: duygudurum bozukluklarında rolü". Nöropsikofarmakoloji. 33 (1): 73–83. doi:10.1038 / sj.npp.1301571. PMID  17882234.
  28. ^ Rogóz Z, Skuza G, Legutko B (Aralık 2005). "Mirtazepin ile tekrarlanan tedavi, sıçanlarda beyinden türetilen nörotrofik faktör gen ekspresyonunu indükler". Fizyoloji ve Farmakoloji Dergisi. 56 (4): 661–71. PMID  16391422.
  29. ^ Zobel A, Maier W (Ağustos 2010). "Antidepresif tedavinin farmakogenetiği". Avrupa Psikiyatri ve Klinik Sinirbilim Arşivi. 260 (5): 407–17. doi:10.1007 / s00406-009-0091-4. PMID  20047055. S2CID  1045752.
  30. ^ Menke A, Binder EB (Eylül 2014). "Depresyon ve antidepresan tedavide epigenetik değişiklikler". Klinik Sinirbilimde Diyaloglar. 16 (3): 395–404. PMC  4214180. PMID  25364288.
  31. ^ Duclot F, Kabbaj M (2015). "Beyinden türetilen nörotrofik faktörün depresyondaki rolü ve antidepresanlara yanıtın altında yatan epigenetik mekanizmalar". Deneysel Biyoloji Dergisi. 218 (Pt 1): 21–31. doi:10.1242 / jeb.107086. PMC  4286703. PMID  25568448.
  32. ^ Trajkovska V, Santini MA, Marcussen AB, Thomsen MS, Hansen HH, Mikkelsen JD, Arneberg L, Kokaia M, Knudsen GM, Aznar S (Aralık 2009). "BDNF, hipokampal kültürlerde 5-HT (2A) reseptör protein seviyelerini düşürür". Nörokimya Uluslararası. 55 (7): 697–702. doi:10.1016 / j.neuint.2009.06.013. PMID  19563850. S2CID  2557641.
  33. ^ a b c d Morinobu S, Strausbaugh H, Terwilliger R, Duman RS (1997). "C-Fos ve NGF1-A'nın antidepresan tedavilerle düzenlenmesi". Sinaps. 25 (4): 313–20. doi:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199704) 25: 4 <313 :: AID-SYN1> 3.0.CO; 2-D. PMID  9097389.
  34. ^ Frechilla D, Otano A, Del Río J (1998). "Kronik antidepresan tedavisinin sıçan hipokampus ve frontal kortekste transkripsiyon faktörü bağlama aktivitesi üzerindeki etkisi". Nöro-psikofarmakoloji ve Biyolojik Psikiyatride İlerleme. 22 (5): 787–802. doi:10.1016 / S0278-5846 (98) 00040-2. PMID  9723120. S2CID  25888764.
  35. ^ Fuchikami M, Yamamoto S, Morinobu S, Okada S, Yamawaki Y, Yamawaki S (2016). "Histon deasetilaz inhibitörlerinin depresyon tedavisinde potansiyel kullanımı". Nöro-psikofarmakoloji ve Biyolojik Psikiyatride İlerleme. 64: 320–4. doi:10.1016 / j.pnpbp.2015.03.010. PMID  25818247.