FGD1 - FGD1

FGD1
Tanımlayıcılar
Takma adlarFGD1, AAS, FGDY, MRXS16, ZFYVE3, FYVE, RhoGEF ve PH alanı içeren 1
Harici kimliklerOMIM: 300546 MGI: 104566 HomoloGene: 3282 GeneCard'lar: FGD1
Gen konumu (İnsan)
X kromozomu (insan)
Chr.X kromozomu (insan)[1]
X kromozomu (insan)
FGD1 için genomik konum
FGD1 için genomik konum
GrupXp11.22Başlat54,445,454 bp[1]
Son54,496,234 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE FGD1 204819, fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

2245

14163

Topluluk

ENSG00000102302

ENSMUSG00000025265

UniProt

P98174

P52734

RefSeq (mRNA)

NM_004463

NM_008001

RefSeq (protein)

NP_004454
NP_004454.2

NP_032027

Konum (UCSC)Chr X: 54.45 - 54.5 MbChr X: 151.05 - 151.09 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

FYVE, RhoGEF ve PH alanı içeren protein 1 (FGD1) olarak da bilinir faciogenital displazi 1 protein (FGDY), çinko parmak FYVE alan içeren protein 3 (ZFYVE3) veya Rho / Rac guanin nükleotid değişim faktörü FGD1 (Rho / Rac GEF) bir protein insanlarda kodlanır FGD1 gen bu X kromozomunda yatıyor.[5] Ortologlar of FGD1 gen köpek, inek, fare, sıçan ve zebra balıklarında ve ayrıca tomurcuklanan maya ve C. elegans.[6] Üyesidir. FYVE, RhoGEF ve PH alanı içeren aile.

FGD1 bir guanin-nükleotid değişim faktörü Rho GTPase'i etkinleştirebilen (GEF) Cdc42. Tercihen yerelleştirilir trans-Golgi ağı Memeli hücrelerinin (TGN) (TGN) ve örneğin kemiğe özgü proteinlerin Golgi kompleksinden salgısal taşınmasını düzenler. Bu nedenle Cdc42 ve FGD1, özellikle insanlarda kemik büyümesi ve mineralizasyon sırasında meydana gelen sekretuar membran trafiğini düzenler.[7] FGD1, tüm hücrelerde hücre polaritesinin kurulmasında kilit bir oyuncu olan GTPase Cdc42 üzerindeki nükleotid değişimini destekler. ökaryotik hücreler. Cdc42'yi aktive eden FGD1'in GEF aktivitesi, DH alanı ve oluşumuna neden olur Filopodia, hücrelerin göç etmesini sağlar. FGD1 ayrıca c-Jun N-terminal kinaz (JNK) sinyal kaskadı, hücre farklılaşması ve apoptozda önemlidir.[8] Ayrıca hücre döngüsü sırasında G1'den geçişi teşvik eder ve NIH'nin tümörjenik dönüşümüne neden olur.3T3 fibroblastlar.[9][10]

FGD1 geni, X kromozomunun kısa kolunda bulunur ve normal memeli embriyonik gelişimi için gereklidir. FGD1 genine deneysel olarak sokulan mutasyonları taşıyan farelerde, kemik boyutunu, kıkırdak büyümesini, omur oluşumunu ve uzak ekstremiteleri etkileyen iskelet anormallikleri vardı.[8] Bu şiddetli fenotipler, aktin hücre iskeletinin organizasyonunun yanı sıra membran trafiğini kontrol ettiği için Cdc42 aktivitesinin eksikliği ile tutarlıdır.[11] Mutasyonlar FGD1 Fonksiyonel olmayan proteinlerin üretimine neden olan gen, X'e bağlı bozukluğun şiddetli fenotipinden sorumludur. faciogenital displazi (FGDY), aynı zamanda Aarskog-Scott sendromu.

Yapısı

Olgun insan proteini, proteinin işlevine dahil olan birkaç karakteristik motif ve alan içerir. 961 amino asit uzunluğundaki proteinin yaklaşık boyutu 106 kDa'dır. N-terminali, amino asit 7-330'dan uzanan, kısmen örtüşen iki src homoloji 3 (SH3) -bağlama alanını kodladığı tahmin edilen, prolin açısından zengin bir streçtir, ardından bir DH alanı GEF enzimatik aktivitesini barındıran ve 373-561 kalıntısı arasında kalan (DBL homoloji alanı), sonra bir ilk PH alanı 590 - 689 kalıntıları arasında, a FYVE çinko parmak etki alanı (bulunduğu dört proteinin adını almıştır. Fab1, YOTB, Vac1, ve EEA1 ) 730 - 790 kalıntıları arasında ve 821 - 921 kalıntıları arasında ikinci bir PH alanı.[12]

DH alanı, Cdc42 üzerinde GTP ile GDP'nin katalitik değişimi yoluyla Cdc42'nin aktivasyonu için gereklidir, bu arada PH alanları membran bağlanmasını sağlar. Prolin açısından zengin alan, kortaktin ve aktin bağlayıcı protein 1 ile etkileşime girer.[7][13] FYVE parmak alanları evrim yoluyla korunur ve genellikle membran trafiğine dahil olur (örneğin, Vac1p, Vps27p, Fab1, Hrs-2). Bu alanlardan bir sınıfın, fosfatidilinositol 3-fosfat. PH alanlarının polifosfoinosititlere spesifik olarak bağlandığı ve bulundukları GEF'in enzimatik aktivitesini etkilediği bilinmektedir.[14]

Fonksiyon

FGD1, GDP için Cdc42'ye bağlı GDP'yi GTP ile değiştirerek Cdc42'yi etkinleştirir ve Cdc42'nin işe alımını düzenler. Golgi zarlar. Hem FGD1 hem de Cdc42 seviyeleri Golgi kompleksinin kendisinde zenginleştirilmiştir ve birbirlerine bağımlılıkları, Golgi'den kargo proteinlerinin taşınmasını düzenler. FGD1 ve Cdc42, trans-Golgi ağı. FGD1 inhibisyonunun Golgi sonrası nakil üzerinde inhibe edici bir etkisi vardır.[7] FGD1'in diğer bir etkileşim ortağı da kortaktin, FGD1'in prolin açısından zengin alanıyla doğrudan bağlanır. Kortaktinin aktin polimerizasyonunu Arp2 / 3 kompleksi, bu etkileşim aktin birleşimini teşvik ediyor gibi görünüyor.[11]

FGD1 aynı zamanda, invazif tümör hücreleri üzerinde zar çıkıntılarının oluşumu ile geçici olarak ilişkilidir ve gereklidir.[13]

Doku dağılımı

İnsan FGD1, ağırlıklı olarak beyin ve böbreğin fetal dokularında eksprese edilir, ancak aynı zamanda kalp ve akciğerde de mevcuttur. Karşılık gelen yetişkin dokularda pek tespit edilemez. FGD1 kemik oluşumu alanlarında ve doğum sonrası iskelet dokusu, perikondriyum, eklem kapsülü fibroblastları ve dinlenme kondrositlerinde ifade edilir.[5][7]

Klinik önemi

FGD1 genindeki mutasyonlar, X'e bağlı resesif olarak iletilen faciogential displazi (FGDY) ile ilişkili fenotiplere neden olur. Aarskog-Scott sendromu, nörolojik problemlerle ortaya çıkabilen bir insan gelişimsel bozukluk.[5]

Hastalık fenotipleri, uygun olmayan kemik oluşumundan kaynaklanır ve şiddeti yaşa bağlı olsa da erkeklerde daha sık görülür. FGD1 genindeki mutasyonlar, protein ürününün tüm alanlarına rasgele dağıtılarak FGD1'in hücre içi lokalizasyonunu ve / veya GEF katalitik aktivitesini değiştirir.[12][15][16][17] 2010 yılına kadar, üç hatalı mutasyon (R402Q; S558W; K748E), dört kesilmiş mutasyon (Y530X; R656X; 806delC; 1620delC), bir çerçeve içi silme (2020_2022delGAG) ve bildirilen ilk ekleme bölgesi mutasyonu dahil olmak üzere yirmi farklı mutasyon bildirilmiştir. (1935þ3A → C).[18]

FGD1'in artan ekspresyonu, prostat ve meme kanserinde tümör agresifliği ile ilişkilidir ve proteini kanser ilerlemesine bağlar.[13]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000102302 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000025265 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ a b c Pasteris NG, Cadle A, Logie LJ, Porteous ME, Schwartz CE, Stevenson RE, Glover TW, Wilroy RS, Gorski JL (Kasım 1994). "Faciogenital displazi (Aarskog-Scott sendromu) geninin izolasyonu ve karakterizasyonu: varsayılan bir Rho / Rac guanin nükleotid değişim faktörü" (PDF). Hücre. 79 (4): 669–78. doi:10.1016/0092-8674(94)90552-5. hdl:2027.42/31188. PMID  7954831.
  6. ^ Gao J, Estrada L, Cho S, Ellis RE, Gorski JL (Aralık 2001). "FGD1'in Caenorhabditis elegans homologu, faciogenital displaziden sorumlu insan Cdc42 GEF geni, boşaltım hücresi morfogenezi için kritiktir". Hum. Mol. Genet. 10 (26): 3049–62. doi:10.1093 / hmg / 10.26.3049. PMID  11751687.
  7. ^ a b c d Egorov MV, Capestrano M, Vorontsova OA, Di Pentima A, Egorova AV, Mariggiò S, Ayala MI, Tetè S, Gorski JL, Luini A, Buccione R, Polishchuk RS (Mayıs 2009). "Faciogenital displazi proteini (FGD1), Cdc42 aktivasyonu yoluyla golgi kompleksinden kargo proteinlerinin ihracatını düzenler". Mol. Biol. Hücre. 20 (9): 2413–27. doi:10.1091 / mbc.E08-11-1136. PMC  2675621. PMID  19261807.
  8. ^ a b Olson MF, Pasteris NG, Gorski JL, Salon A (Aralık 1996). Normal embriyonik gelişim için gerekli olan iki ilgili protein olan "Faciogenital displazi proteini (FGD1) ve Vav, Rho GTPase'lerin yukarı akış düzenleyicileridir". Curr. Biol. 6 (12): 1628–33. doi:10.1016 / S0960-9822 (02) 70786-0. PMID  8994827.
  9. ^ Nagata K, Driessens M, Lamarche N, Gorski JL, Hall A (Haziran 1998). "Değişim faktörü FGD1 ile G1 ilerlemesi, JNK mitojenle aktive olan protein kinaz ve aktin filaman birleşiminin aktivasyonu". J. Biol. Kimya. 273 (25): 15453–7. doi:10.1074 / jbc.273.25.15453. PMID  9624130.
  10. ^ Whitehead IP, Abe K, Gorski JL, Der CJ (Ağustos 1998). "CDC42 ve FGD1, farklı sinyalleşme ve dönüştürme etkinliklerine neden olur". Mol. Hücre. Biol. 18 (8): 4689–97. doi:10.1128 / MCB.18.8.4689. PMC  109055. PMID  9671479.
  11. ^ a b Etienne-Manneville S (Mart 2004). "Cdc42 - kutupluluğun merkezi". J. Cell Sci. 117 (Pt 8): 1291–300. doi:10.1242 / jcs.01115. PMID  15020669.
  12. ^ a b Orrico A, Galli L, Falciani M, Bracci M, Cavaliere ML, Rinaldi MM, Musacchio A, Sorrentino V (Ağustos 2000). "Faciogenital displazili (Aarskog-Scott sendromu) İtalyan bir ailede FGD1 geninin pleckstrin homoloji (PH) alanındaki bir mutasyon". FEBS Lett. 478 (3): 216–20. doi:10.1016 / S0014-5793 (00) 01857-3. PMID  10930571.
  13. ^ a b c Ayala I, Giacchetti G, Caldieri G, Attanasio F, Mariggiò S, Tetè S, Polishchuk R, Castronovo V, Buccione R (Şubat 2009). "Faciogenital displazi proteini Fgd1, invadopodia biyogenezini ve hücre dışı matris bozulmasını düzenler ve prostat ve meme kanserinde yukarı regüle edilir". Kanser Res. 69 (3): 747–52. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1980. PMID  19141649.
  14. ^ Estrada L, Caron E, Gorski JL (Mart 2001). "Faciogenital displaziden sorumlu Cdc42 guanin nükleotid değişim faktörü olan Fgd1, subkortikal aktin hücre iskeleti ve Golgi membranında lokalize edilmiştir". Hum. Mol. Genet. 10 (5): 485–95. doi:10.1093 / hmg / 10.5.485. PMID  11181572.
  15. ^ Bedoyan JK, Friez MJ, DuPont B, Ahmad A (2009). "Aarskog-Scott sendromlu bir hastada faciogenital displazi 1 (FGD1) geninin ilk delesyonu". Eur J Med Genet. 52 (4): 262–4. doi:10.1016 / j.ejmg.2008.12.001. PMID  19110080.
  16. ^ Orrico A, Galli L, Cavaliere ML, Garavelli L, Fryns JP, Crushell E, Rinaldi MM, Medeira A, Sorrentino V (Ocak 2004). "Aarskog-Scott sendromunun fenotipik ve moleküler karakterizasyonu: 46 hastada FGD1 mutasyon analizi ışığında klinik değişkenliğin incelenmesi". EUR. J. Hum. Genet. 12 (1): 16–23. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201081. PMID  14560308.
  17. ^ Schwartz CE, Gillessen-Kaesbach G, May M, Cappa M, Gorski J, Steindl K, Neri G (Kasım 2000). "İki yeni mutasyon, FGD1'in Aarskog sendromundan sorumlu olduğunu doğruladı". EUR. J. Hum. Genet. 8 (11): 869–74. doi:10.1038 / sj.ejhg.5200553. PMID  11093277.
  18. ^ Orrico A, Galli L, Faivre L, Clayton-Smith J, Azzarello-Burri SM, Hertz JM, Jacquemont S, Taurisano R, Arroyo Carrera I, Tarantino E, Devriendt K, Melis D, Thelle T, Meinhardt U, Sorrentino V ( Şubat 2010). "Aarskog-Scott sendromu: klinik güncelleme ve FGD1 geninin dokuz yeni mutasyonunun raporu". Am. J. Med. Genet. Bir. 152A (2): 313–8. doi:10.1002 / ajmg.a.33199. PMID  20082460.