Ekstremite tomurcuğu - Limb bud

Uzuv Bud
Detaylar
Öncüyanal plaka mezoderm
Tanımlayıcılar
LatinceGemmae membrorum
MeSHD018878
TEE5.0.3.0.0.0.5
Anatomik terminoloji

uzuv tomurcuk erken oluşan bir yapıdır omurgalı uzuv gelişimi. Arasındaki etkileşimlerin bir sonucu olarak ektoderm ve altında yatan mezoderm, oluşum kabaca gelişimin dördüncü haftasında gerçekleşir.[1] İçinde insan embriyosunun gelişimi üst ekstremite tomurcuğu üçüncü haftada ve alt ekstremite tomurcuğu dört gün sonra ortaya çıkar.[2]

Uzuv tomurcuğu, ektoderm ile kaplanmış farklılaşmamış mezoderm hücrelerinden oluşur.[3] Ektoderm ile altta yatan mezoderm hücreler arasındaki hücre sinyal etkileşimlerinin bir sonucu olarak, gelişen uzuv tomurcuğunun oluşumu Mezenkimal hücreler -den yanal plaka mezoderm ve Somitler Yukarıdaki ektodermal hücrelerin altında bir çıkıntı oluşturdukları noktaya kadar çoğalmaya başlarlar.[4] Yanal plaka mezoderminden gelen uzuv tomurcuğundaki mezoderm hücreleri, sonunda gelişmekte olan uzuvun bağ dokularına farklılaşacaktır. kıkırdak, kemik, ve tendon.[3] Dahası, mezoderm hücreler Somitler sonunda farklılaşacak miyojenik hücreler uzuv kaslar.[3]

Uzuv tomurcuğu, yaratılışı teşvik ettiği için uzuv gelişiminin çoğu boyunca aktif kalır ve olumlu geribildirim iki sinyal bölgesinin tutulması: apikal ektodermal sırt (AER) ve polarizasyon aktivitesi bölgesi (ZPA) mezenkimal hücreler ile.[3] Bu sinyal merkezleri, gelişmekte olan organizmadaki karşılık gelen eksenel polaritesi ile doğru şekilde yönlendirilen bir uzvun doğru oluşumu için çok önemlidir. Araştırma, uzuv tomurcuğu içindeki AER sinyal bölgesinin, uzuvun proksimal-distal eksen oluşumunu kullanarak belirlediğini belirledi. FGF sinyalleri.[5] ZPA sinyalleşme kullanarak uzuvun ön-arka eksen oluşumunu kurar Shh sinyalleri.[6] Ek olarak, AER gibi belirli bir sinyalleme bölgesi olarak bilinmemekle birlikte ve ZPA dorsal-ventral eksen, rekabetçi tarafından ekstremite tomurcuğunda oluşturulur. Wnt7a ve BMP sinyalleri sırasıyla dorsal ektoderm ve ventral ektoderm kullandığı.[7][8] Tüm bu sinyalleme sistemleri karşılıklı olarak birbirlerinin faaliyetlerini sürdürdükleri için, uzuv gelişimi, bu sinyalleme bölgeleri oluşturulduktan sonra esasen özerktir.[3]

Pozisyon ve oluşum

Hox genleri gelişmekte olan bir organizmanın ön-arka ekseni boyunca özellikleri tanımlayan, uzuv tomurcuklarının eksen boyunca hangi noktalarda oluşacağını belirler.[9] Uzuvlar, farklı türlerde farklı yerlerde ortaya çıksalar da, konumları her zaman ön-arka eksen boyunca Hox gen ekspresyonu seviyesiyle ilişkilidir.[9] Tüm uzuv tomurcukları, ön ayakları veya arka uzuv kimliklerini elde etmek için diğer sinyalleme faktörlerine de güvenmelidir; Hox gen ifadesi ifadesini etkiler T-box proteinleri bu da belirli organizmalar için uzuv kimliğini belirler.[3]

Buna karşılık, T-box proteininin aktivasyonu, aşağıdakileri içeren sinyal kaskadlarını aktive eder. Wnt sinyal yolu ve FGF sinyalleri.[3] Uzuv gelişimi başlamadan önce, T-box proteinleri başlar FGF10 ifade çoğalan ekstremite tomurcuk mezodermini oluşturan lateral plaka mezoderminin mezenkimal hücreleri.[3] WNT2B ve WNT8C bunu dengelemek FGF10 sırasıyla ön ayak ve arka bacaktaki ifade.[10][11] Bu FGF10 ifade uyarır WNT3 Yukarıdaki ektodermal hücrelerde ekspresyon - apikal ektodermal sırtın oluşumuna ve ayrıca indüklenmesine neden olur. FGF8 ifade.[12] FGF8 AER tarafından salgılanan uzuv hücrelerini tutmaya yarar mezenkim mitotik olarak aktif bir durumda ve üretimini sürdürür FGF10.[12] olumlu geribildirim Ekstremite mezenkimal hücreleri ile AER arasındaki döngü, tüm uzvun sürekli büyümesini ve gelişimini sürdürür.[13]

Uzuv büyümesine ek olarak, çok önemli bir sinyalleşme merkezinin oluşumu, polarizasyon aktivitesi bölgesi (ZPA), uzuv tomurcuğunun küçük bir arka kısmında, proteinin salgılanması yoluyla uzuvda ön-arka polarite oluşturmaya yardımcı olur. Sonik kirpi (Şşş).[3] ZPA ayrıca başlangıçta rakam kimliğini belirlemede önemli bir rol oynar ve daha sonra uygun AER morfolojisini korur ve devam eder FGF8 salgı - altındaki ekstremite tomurcuk mezenşiminin uygun mitotik aktivitesini sağlamak için.[3]

Tavuklarda Tbx4 arka ayak durumunu belirtirken Tbx5 ön ayak durumunu belirtir.[13] Bununla birlikte, farelerde, hem arka ayaklar hem de ön ayaklar her ikisinin de varlığında gelişebilir. Tbx4 veya Tbx5.[14] Aslında, Pitx1 ve Pitx2 Gelişmekte olan arka ekstremitenin spesifikasyonu için gerekli görünen genler, yoklukları ise ön ayak gelişimiyle sonuçlanır.[15]Tbx4 ve Tbx5 özellikle farelerde uzuv büyümesi için önemli görünmektedir.[14]

Hox gen ekspresyonu ve uzuv modellemesi arasındaki ilişki

Ekstremite tomurcuğu içinde, spesifik ifade Hox genleri ön-arka eksen boyunca pozisyonun bir fonksiyonu olarak değişir. Hox genleri dört kromozomal kümede birbirine bağlıdır: Hoxa, Hoxb, Hoxc ve Hoxd.[9] Fiziksel pozisyonları kromozom ifade zamanı ve yeri ile ilişkilidir. Bu ifade şu bilgiyle desteklenmektedir: Hox geni ifade sırasında başlatılır gastrulasyon içinde ilkel somitik mezoderm organizma sırasındaki eksenel konumlarına bağlı olarak ilkel somitik mezoderm hücrelerini farklı zamanlarda etkileyen FGF sinyali ile gelişme —Ve diğer ön-arka eksen sinyalleri (örneğin retinoik asit ).[3] Rol için ek kanıtlar Hox genleri oynamak uzuv gelişimi araştırmacılar etkilendiğinde bulundu Hox geni ifadeler zebra balığı toplayarak retinoik asit sırasında gastrulasyon; Bu deney uzuvların kopyalanmasıyla sonuçlandı.[16] Fazla retinoik asit, Shh ekspresyonunu ektopik olarak aktive ederek uzuv modelini değiştirebilse de, farelerde retinoik asit sentezini ortadan kaldıran genetik çalışmalar, RA'nın uzuv modellemesi için gerekli olmadığını göstermiştir.[17]

Tavuk gelişimi bu özgüllüğün harika bir örneğidir. Hox geni uzuv gelişimi ile ilgili ifade. En çok 3 ’Hoxc genleri (HOXC4, HOXC5 ) tavuklarda yalnızca ön uzuvlarda ifade edilirken, daha fazla 5 'geni (HOXC9, HOXC10, HOXC11 ) sadece arka uzuvlarda ifade edilir.[9] Ara genler (HOXC6, HOXC8 ) tavuklarda hem üst hem de alt ekstremitelerde ifade edilir.[9]

Daha önce belirtildiği gibi, uzuv gelişimi, sinyalleme merkezlerinden (AER) sonra esasen özerktir ve ZPA ) kurulmuştur. Ancak bunu bilmek önemlidir Hox genleri AER'den sonra bile uzuv gelişiminin dinamik düzenlemesine katılmaya devam edin ve ZPA ekstremite tomurcuğunda kurulmuştur. Karmaşık iletişim AER tarafından salgılanırken ortaya çıkar FGF sinyalleri ve ZPA gizli Shh sinyalleri gelişmekte olan uzuv tomurcuğunda Hox gen ekspresyonunu başlatır ve düzenler.[18] Daha ince ayrıntıların birçoğu çözülmeyi beklemesine rağmen, Hox gen ekspresyonu ile uzuv gelişimi üzerindeki etki arasında bir dizi önemli bağlantı keşfedilmiştir.

Kalıbı Hox geni Ekstremite tomurcuğu gelişimi boyunca ekspresyon, proksimal-distalde üç anahtar sınıra karşılık gelen üç faza bölünebilir. uzuv gelişimi. İlk aşamadan ikinci aşamaya geçiş, Shh sinyalleri -den ZPA.[19] Üçüncü aşamaya geçiş daha sonra uzuv tomurcuk mezenkimal hücrelerinin nasıl tepki verdiğindeki değişikliklerle işaretlenir. Shh sinyalleri.[19] Bu, her ne kadar Shh sinyali Mezoderm farklı şekilde yanıt vermek üzere hazırlandığı için etkileri zamanla değişir.[19] Düzenlemenin bu üç aşaması, Doğal seçilim üç uzuv segmentinin her birini bağımsız olarak değiştirebilir - stilopod, Zeugopod, ve otopod.[19]

İlgili deneyler

FGF10 uzuv oluşumunu tetikleyebilir, ancak T-box proteinleri, Pitx1 ve Hox genleri kimliği belirler [1]

Yanal plaka mezoderm hücrelerinin ilk FGF10 salgılarını taklit ederek, uzuv gelişimi başlatılabilir. Uzuv kimliğinin belirlenmesinde diğer sinyal molekülleri rol oynar.

  1. FGF10 içeren boncukların civciv ektodermal hücrelerinin altına yerleştirilmesi, bir uzuv tomurcuğu, AER, ZPA ve daha sonra bütün bir uzuv. Boncuklar ön bölgeye doğru uzuv tomurcukları oluşturduğunda, ön ayak oluşumu ile çakıştı. Tbx5 ifade, arka bacak oluşumu ile çakıştı Tbx4 ifade. Boncuklar, yan dokunun ortasına yerleştirildiğinde, ön kısım Tbx5 ve ön ayak özelliklerini ifade ederken, uzuvun arka kısmı Tbx4 ve arka bacak özelliklerini ifade etti.
  2. Civciv embriyoları yapısal olarak ifade edecek şekilde tasarlandığında Tbx4 (viral transfeksiyon yoluyla) yan dokuları boyunca, büyüdükleri her uzuv, ön bölgede oluşan ve normalde kanat haline gelenler bile bir bacaktı. Bu, rolünü doğrular T-box proteinleri gelişen uzuv tipinde.
  3. Nakavt Tbx4 veya Tbx5 nakavt engeller FGF10 farelerde yanal plaka mezoderminde ifade.
  4. Hox yol Tbx ifadesini etkiler ve bu da FGF10 ifade.[3]
  5. Ne zaman Pitx1 fare ön ayaklarında, arka bacakla ilişkili birkaç gen (Tbx4, HOXC10 ) açıldı ve kaslar, kemikler ve tendonlardaki sert değişiklikler fenotipi bir arka ayağın fenotipine doğru kaydırdı. Bu şunu gösterir Pitx1 -vasıtasıyla Tbx4 - arka ekstremite özelliklerinin ortaya çıkmasında rol oynar.
HOXD11 ifadesi, Shh sinyallerinin salgılanmasıyla ilişkilidir[20]

HOXD11, en yüksek seviyelerin bulunduğu ZPA yakınında posterior olarak ifade edilir. Shh sinyali ifade oluşur.

  1. Ne zaman retinoik asit indüklemek için uygulanır Shh sinyali ifade, bir ZPA nakledilir veya ektopik ifadesi Shh sinyali HOXD11 ifadesi uyarılır.
Sağ üst ekstremitenin deri innervasyonu.
Mezenkimal hücreler uzuv kimliğini belirler, ancak AER uzuv büyümesini sürdürür. FGF sinyali salgı[1]

Bu deneyler, uzuv mezenşiminin uzuv kimliğiyle ilgili gerekli bilgileri içerdiğini, ancak mezenşimi kaderine (bir kol, bacak vb.) Doğru yaşaması için uyarmak için AER'nin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.

  1. AER çıkarıldığında, uzuv gelişimi durur. Eğer bir FGF -AER'in yerine boncuk eklenir, normal uzuv gelişimi devam eder.
  2. Fazladan bir AER eklendiğinde, iki uzuv oluşur.
  3. Ön ayak mezenşimi, arka bacak mezenşimi ile değiştirildiğinde, bir arka ekstremite büyür.
  4. Ön ayak mezenşimi, uzuv dışı mezenkim ile değiştirildiğinde, AER geriler ve uzuv gelişimi durur.
ZPA'nın kutuplaşma ve daha fazla uzuv gelişimindeki rolü[21]

ZPA ilk önce ön-arka polariteyi belirtir (ve rakam kimliğini belirler) ve daha sonra AER aktivitesini sürdürerek beş basamaklı bir uzvun normal oluşumu için gerekli hücre çoğalmasının gerçekleşmesini sağlar.

  1. Shh sinyalleri normalde ZPA engellenir (kullanım yoluyla tamoksifen veya Shh -null mutantlar) AER morfolojisi, özellikle ön boyutu bozulmuştur ve FGF8 sinyal azaldı. Sonucunda Shh Ekstremite tomurcuk genişlemesi sırasında aşağı regülasyon, basamak sayısı azaltıldı, ancak oluşan basamakların kimlikleri değiştirilmedi.

İlgili moleküller

İlişkili moleküller şunları içerir:[1]

  • FGF10 - Başlangıçta, Tbx proteinleri, lateral plaka mezodermindeki hücreler tarafından FGF10'un salgılanmasını indükler. Sonra, FGF10 ifade gelişmekte olan uzuvla sınırlıdır mezenkim, WNT8C tarafından stabilize edildiği veya WNT2B. FGF10 ifade salgılanmasını etkinleştirir WNT3A AER üzerinde hareket eden ve uyaran FGF8 ifade. Mezenşim aracılığıyla FGF10 salgılama, AER ile pozitif bir geri bildirim döngüsüne katılır. FGF8 salgı.
  • FGF8 - AER hücreleri tarafından salgılanır. Proliferatif durumlarını korumak için mezenkimal hücreler üzerinde hareket eder. Ayrıca mezenkimal hücrelerin salgılanmasına neden olur FGF10 aracılığıyla hareket eden WNT3A AER’in ifadesini sürdürmek FGF8.
  • WNT3A - Bir orta adam olarak davranır olumlu geribildirim AER ve ekstremite mezenşimi arasındaki döngü. Etkinleştiren FGF10 ifade, etkinleştirir FGF8 ifade.
  • Sonik kirpi[20] Uzuv tomurcuk mezenşiminde ZPA tarafından salgılanır. Beş farklı basamağın oluşumunu belirleyen konsantrasyon gradyanı oluşturur. Basamak 5 (serçe parmağı) yüksek maruziyetten kaynaklanır Shh spektrumun diğer ucundaki 1 rakamı (başparmak) düşük konsantrasyonlara yanıt olarak gelişirken Shh. Shh ifade, birçok durumda gösterildi, ancak tüm koşullarda değil, Hox geni ifade. Shh ayrıca (aracılığıyla Gremlin ) bloklar kemik morfojenik proteini (BMP) etkinliği. Engelleyerek BMP AER'deki FGF ifadesi korunur.
  • Tbx4, Tbx5 - Ön ayaklara karşı arka ekstremite gelişimiyle ilgilidir. Civcivlerde uzuv kimliğiyle ilgili birincil faktörler gibi görünse de, farelerde görünen o ki Tbx4 sadece arka ayak oluşturan talimatlarını uygulayan aşağı yönlü bir haberci Pitx1. Olsun Pitx1 sadece olası bir ön ayağı bu yoldan bir arka ekstremite olmak için saptırırsa veya Tbx5 başka bir Pitx1 benzeri haberci tarafından etkinleştirildi, bilinmiyor.
  • Pitx1 - Arka bacak ile ilişkili bir fenotipin geliştirilmesinden sorumludur. Tbx4 aşağı havza hedeflerinden biridir.
  • Hox genleri - Bir organizmanın ön-arka eksenini dikte etmekten sorumludur ve gelişmekte olan uzvun modellemesinde karmaşık bir şekilde yer alır. Shh. Aktivitesini etkiler T-box proteinleri ve FGF sinyalleri (ve muhtemelen Pitx1 ) proteinler. Uzuv tomurcuklarının nerede oluşacağını ve orada hangi uzuvların gelişeceğini belirler.

Referanslar

  1. ^ a b c d Scott F. Gilbert (2010). Gelişimsel Biyoloji. Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-564-2.
  2. ^ Larsen, William J. (2001). İnsan embriyolojisi (3. baskı). Philadelphia, Pa.: Churchill Livingstone. s. 317. ISBN  0-443-06583-7.
  3. ^ a b c d e f g h ben j k l Tickle C (Ekim 2015). "Embriyo nasıl bir uzuv yapar: kararlılık, kutupluluk ve kimlik". J. Anat. 227 (4): 418–30. doi:10.1111 / joa.12361. PMC  4580101. PMID  26249743.
  4. ^ Gros J, Tabin CJ (Mart 2014). "Omurgalı uzuv tomurcuğu oluşumu, lokalize epitelden mezenkimal geçişle başlatılır". Bilim. 343 (6176): 1253–6. doi:10.1126 / science.1248228. PMC  4097009. PMID  24626928.
  5. ^ Martin GR (Haziran 1998). "Omurgalı uzuvlarının erken gelişiminde FGF'lerin rolleri". Genes Dev. 12 (11): 1571–86. doi:10.1101 / gad.12.11.1571. PMID  9620845.
  6. ^ Riddle RD, Johnson RL, Laufer E, Tabin C (Aralık 1993). "Sonik dikenli protein, ZPA'nın polarizasyon aktivitesine aracılık eder". Hücre. 75 (7): 1401–16. doi:10.1016/0092-8674(93)90626-2. PMID  8269518. S2CID  4973500.
  7. ^ Parr BA, McMahon AP (Mart 1995). "Fare uzvunun D-V ve A-P eksenlerinin normal polaritesi için gerekli dorsalizasyon sinyali Wnt-7a". Doğa. 374 (6520): 350–3. doi:10.1038 / 374350a0. PMID  7885472. S2CID  4254409.
  8. ^ Pizette S, Abate-Shen C, Niswander L (Kasım 2001). "BMP, apikal ektodermal sırtın indüksiyonu ve omurgalı uzuvda dorsoventral modelleme yoluyla proksimodistal büyümeyi kontrol eder". Geliştirme. 128 (22): 4463–74. PMID  11714672.
  9. ^ a b c d e Iimura T, Pourquié O (Mayıs 2007). "Omurgalı vücut oluşumu sırasında zaman ve mekandaki Hox genleri". Dev. Farklı Büyüme. 49 (4): 265–75. doi:10.1111 / j.1440-169X.2007.00928.x. PMID  17501904. S2CID  38557151.
  10. ^ Ng JK, Kawakami Y, Büscher D, Raya A, Itoh T, Koth CM, Rodríguez Esteban C, Rodríguez-León J, Garrity DM, Fishman MC, Izpisúa Belmonte JC (Kasım 2002). "Ekstremite özdeşlik geni Tbx5, Wnt2b ve Fgf10 ile etkileşime girerek uzuv başlangıcını destekler". Geliştirme. 129 (22): 5161–70. PMID  12399308.
  11. ^ Kawakami Y, Capdevila J, Büscher D, Itoh T, Rodríguez Esteban C, Izpisúa Belmonte JC (Mart 2001). "WNT sinyalleri, civciv embriyosunda FGF'ye bağlı uzuv başlangıcı ve AER indüksiyonunu kontrol eder". Hücre. 104 (6): 891–900. doi:10.1016 / s0092-8674 (01) 00285-9. PMID  11290326. S2CID  17613595.
  12. ^ a b Ohuchi H, Nakagawa T, Yamamoto A, Araga A, Ohata T, Ishimaru Y, Yoshioka H, ​​Kuwana T, Nohno T, Yamasaki M, Itoh N, Noji S (Haziran 1997). "Mezenkimal faktör, FGF10, apikal bir ektodermal faktör olan FGF8 ile etkileşim yoluyla civciv uzuv tomurcuğunun büyümesini başlatır ve sürdürür". Geliştirme. 124 (11): 2235–44. PMID  9187149.
  13. ^ a b Rodriguez-Esteban C, Tsukui T, Yonei S, Magallon J, Tamura K, Izpisua Belmonte JC (Nisan 1999). "T-box genleri Tbx4 ve Tbx5, uzuv büyümesini ve kimliğini düzenler". Doğa. 398 (6730): 814–8. doi:10.1038/19769. PMID  10235264. S2CID  4330287.
  14. ^ a b Minguillon C, Del Buono J, Logan MP (Ocak 2005). "Tbx5 ve Tbx4 uzuvlara özgü morfolojileri belirlemek için yeterli değildir, ancak uzuv büyümesini başlatmada ortak rollere sahiptir". Dev. Hücre. 8 (1): 75–84. doi:10.1016 / j.devcel.2004.11.013. PMID  15621531.
  15. ^ Marcil A, Dumontier E, Chamberland M, Camper SA, Drouin J (Ocak 2003). "Arka bacak tomurcuklarının gelişimi için Pitx1 ve Pitx2 gereklidir". Geliştirme. 130 (1): 45–55. doi:10.1242 / dev.00192. PMID  12441290.
  16. ^ Grandel H, Brand M (Mayıs 2011). "Zebra balığı uzuv gelişimi, gastrulasyon sırasında bir retinoik asit sinyali ile tetiklenir". Dev. Dyn. 240 (5): 1116–26. doi:10.1002 / dvdy.22461. PMID  21509893. S2CID  12858721.
  17. ^ Cunningham, T.J .; Duester, G. (2015). "Retinoik asit sinyal mekanizmaları ve organ ve uzuv gelişimindeki rolleri". Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 16 (2): 110–123. doi:10.1038 / nrm3932. PMC  4636111. PMID  25560970.
  18. ^ Sheth R, Grégoire D, Dumouchel A, Scotti M, Pham JM, Nemec S, Bastida MF, Ros MA, Kmita M (Mayıs 2013). "Uzuv gelişiminde Hox ve Shh'nin işlevini ayırmak, uzuv büyümesinde Hox genlerinin birden çok girdisini ortaya çıkarır". Geliştirme. 140 (10): 2130–8. doi:10.1242 / dev.089409. PMID  23633510.
  19. ^ a b c d Nelson CE, Morgan BA, Burke AC, Laufer E, DiMambro E, Murtaugh LC, Gonzales E, Tessarollo L, Parada LF, Tabin C (Mayıs 1996). "Civciv uzuv tomurcuğunda Hox gen ifadesinin analizi". Geliştirme. 122 (5): 1449–66. PMID  8625833.
  20. ^ a b Rodrigues AR, Yakushiji-Kaminatsui N, Atsuta Y, Andrey G, Schorderet P, Duboule D, Tabin CJ (Mart 2017). "Kültürlenmiş uzuv hücrelerinde Hox gen ekspresyonunun kontrol edilmesinde Shh ve Fgf sinyallemesinin entegrasyonu". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 114 (12): 3139–3144. doi:10.1073 / pnas.1620767114. PMC  5373353. PMID  28270602.
  21. ^ Zhu J, Nakamura E, Nguyen MT, Bao X, Akiyama H, Mackem S (Nisan 2008). "Gelişmekte olan uzuv tomurcuğunun patern ve genişlemesinin ayrılması Sonic kirpi kontrolü". Dev. Hücre. 14 (4): 624–32. doi:10.1016 / j.devcel.2008.01.008. PMID  18410737.