Meldonium - Meldonium

İle karıştırılmaması gereken medronat veya minodronat.
Benzer şekilde adlandırılmış kamış organı bazen "melodeum" olarak anılır, bkz. Melodeon (organ).
Meldonium
Meldonium.svg
Klinik veriler
Ticari isimlerMildronate, Mildronāts
Diğer isimlerTHP, MET-8 Mildronāts veya Quaterine
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
  • BİZE: Planlanmamış
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
ECHA Bilgi Kartı100.110.108 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC6H14N2Ö2
Molar kütle146.190 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
sudaki çözünürlük> 40 mg / mL mg / mL (20 ° C)

Meldonium (HAN; ticari unvan Mildronate, diğerleri arasında), 1970 yılında Ivars Kalviņš -de SSCB Letonya Organik Sentez Enstitüsü, ve şimdi Letonya ilaç şirketi tarafından üretiliyor Grindeks ve birkaç jenerik üretici. Öncelikle Doğu Avrupa ülkelerinde bir anti-iskemi ilaç tedavisi.[1]

1 Ocak 2016'dan beri Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) sporcular tarafından kullanımı yasaklanan maddelerin listesi.[2] Bununla birlikte, atletik bir performans arttırıcı olarak kullanımı konusunda tartışmalar var. Bazı sporcuların yasaklanmadan önce kullandığı biliniyor.[3] Şu anda planlanmamış Birleşik Devletlerde.

Tıbbi kullanım

Meldonium tedavi etmek için kullanılabilir koroner arter hastalığı.[4][5] Bu kalp sorunları bazen vücuttaki organlara, özellikle de kalbe çok az kan aktığı bir durum olan iskemiye yol açabilir. Bu ilacın atardamarları genişlettiği düşünüldüğü için vücuttaki oksijen akışını artırmanın yanı sıra kan akışının artmasına da yardımcı olur.[6]Meldonyumun ayrıca, alfa 2-adrenerjik reseptörleri ve ayrıca nitrik okside bağımlı mekanizmaları içeren antikonvülsan ve antihipnotik etkileri indüklediği bulunmuştur. Özetle bu, akut dozlarda verilen meldonyumun nöbetler ve alkol zehirlenmesinin tedavisi için faydalı olabileceğini göstermektedir.[7] Ayrıca şu durumlarda kullanılır serebral iskemi, oküler iskemik sendrom ve arteriyel dolaşımın neden olduğu diğer oküler hastalıklar ve ayrıca kronik alkol kullanımının kesilmesinin neden olduğu yoksunluk semptomlarının şiddetini azaltmada bazı etkileri olabilir.

Fizyofarmakoloji

Karnitin sentezi

Sürekli bir enerji tedariki garantisini sağlamak için vücut, glikozla birlikte önemli miktarda yağı okside eder. Karnitin uzun zincirli yağ asitlerini (FA) aktif hale getirir. sitozol hücrenin mitokondriye dönüşmesi ve bu nedenle yağ asidi oksidasyonu için gereklidir ( beta oksidasyon ). Karnitin esas olarak diyetten emilir, ancak biyosentez yoluyla oluşturulabilir. Karnitin üretmek için, lizin kalıntılar metillenir trimetillisin. Trimetililizinin ve ara formlarının karnitinin nihai ürününe dönüştürülmesinde dört enzim rol oynar. Bu 4 enzimin sonuncusu gama-butirobetain dioksijenaz (GBB), butirobetain'i karnitine hidroksile eder.

Ana kardiyoprotektif etkilere GBB enziminin inhibisyonu aracılık eder. Daha sonra engelleyerek karnitin biyosentezi, yağ asidi taşınması azaltılır ve sitotoksik ara ürünlerin birikmesi yağ asidi beta oksidasyonu İskemik dokularda enerji üretilmesi engellenmekte, dolayısıyla bu yüksek oksijen tüketen süreç bloke edilmektedir.[4] Meldonium ile tedavi bu nedenle miyokardiyal enerji metabolizmasını yağ asidi oksidasyonundan daha uygun glikoz oksidasyonuna kaydırır veya glikoliz iskemik koşullar altında. Ayrıca oluşumunu da azaltır trimetilamin N-oksit (TMAO), karnitin yıkımının bir ürünüdür ve patogenezinde rol oynar. ateroskleroz ve konjestif kalp yetmezliği.

Karnitin mekik sistemi. (Kırmızı: açil-CoA, Yeşil: karnitin Kırmızı + yeşil: açilkarnitin CoASH: koenzim A, CPTI: karnitin palmitoiltransferaz I, CPTII: karnitin palmitoiltransferaz II, 1: asil-CoA sintetaz, 2: translocase, Bir: dış mitokondriyal zar, B: Zarlar arası boşluk, C: iç mitokondriyal membran, D: Mitokondriyal matriks)

Yağ asidi (FA) metabolizmasında, sitozoldeki uzun zincirli yağ asitleri, negatif yüklü oldukları için mitokondri zarını geçemezler. Mitokondriye girdikleri sürece karnitin mekiği denir. Uzun zincir FA ilk olarak şu yolla etkinleştirilir: esterleştirme ile koenzim A üretmek için yağ asidi-coA daha sonra dış mitokondriyal sınırı geçebilen kompleks. Co-A daha sonra karnitin ile değiştirilir (enzim yoluyla karnitin palmitoiltransferaz I ) bir yağ asidi-karnitin kompleksi üretmek için. Bu kompleks daha sonra iç mitokondriyal membrandan, adı verilen bir taşıyıcı protein aracılığıyla taşınır. karnitin-asilkarnitin translokaz. İçeri girdikten sonra karnitin serbest bırakılır (enzim tarafından katalize edilir. karnitin palmitoiltransferaz II ) ve tekrar dışarıya taşınır, böylece işlem tekrar gerçekleşebilir. Asilkarnitinler gibi palmitoilkarnitin karnitin mekiğinin ara ürünleri olarak üretilir.

Mitokondride, karnitin mekiğinin etkileri meldonium tarafından azaltılır ve bu da SLC22A5 taşıyıcı. Bu, mitokondride uzun zincirli yağ asitlerinin taşınmasının ve metabolizmasının azalmasına neden olur (bu yük daha çok peroksizomlar ). Nihai etki, yağ asidi oksidasyonundan kaynaklanan mitokondriyal hasar riskinin azalması ve asilkarnitinlerin üretiminin azalmasıdır. insülin direnci.[8][9] L-karnitin biyosentezi üzerindeki inhibe edici etkileri ve müteakip glikolitik etkileri ile asilkarnitin üretiminin azalması nedeniyle, meldonyum diyabetik hastalarda kullanılmak üzere endike edilmiştir. Hayvan modellerinde[10] ve çok küçük bir klinik deney,[11] meldonium'un kan glukoz konsantrasyonlarını düşürdüğü, kalbi koruyucu etkiler sergilediği ve diyabetik komplikasyonların şiddetini önlediği veya azalttığı gösterilmiştir. Uzun süreli tedavinin ayrıca, hastalığın gelişimini zayıflattığı da gösterilmiştir. ateroskleroz kalpte.[kaynak belirtilmeli ]

Vazodilatör etkilerinin, üretimin uyarılmasına bağlı olduğu öngörülmüştür. nitrik oksit içinde vasküler endotel. Meldonyumun, güçlü gama-butirobetain esterlerinin oluşumunu artırabileceği varsayılmaktadır. parasempatomimetik ve etkinleştirebilir eNOS enzimi bu, nitrik oksit üretimine neden olur. M3 muskarinik asetilkolin reseptörü veya spesifik gama-butirobetain ester reseptörleri.[4]

Meldonium'un, fiziksel aktivite olmasa bile kalbi farmakolojik olarak sürekli eğittiğine ve hücresel metabolizmanın ve membran yapılarının (özellikle miyokardiyal hücrelerde mitokondri[12]) iskemik stres koşullarında hayatta kalmak için. Bu, miyokardiyal hücrelerin yağ asidi akışını azaltacak şekilde adapte edilmesi ve glikolizi aktive ederek yapılır; kalp sonunda gerçek hayattaki iskemik koşullar sırasında beta oksidasyonu yerine glikoliz kullanmaya başlar. Bu azaltır oksidatif stres hücrelerde, yağ asidi oksidasyonunun sitotoksik ürünlerinin oluşumu ve ardından hücresel hasar. Bu, meldonium'u olası bir farmakolojik ajan haline getirmiştir. iskemik ön koşullandırma.[13]

Meldonium'un merkezi sinir sistemi etkilerinin altında yatan mekanizmalar belirsizdir. Transgenik fare modelinde yapılan bir çalışmada Alzheimer hastalığı, meldonium azaltarak biliş ve zihinsel performansı artırdı amiloid beta depozito hipokamp.[14]

Farmakoloji

Meldonium ve 250 mg kapsülleri gösteren çeşitli ambalaj şekilleri ve% 10 5 ml enjeksiyon

İlk raporlar meldonium'un bir rekabetçi olmayan ve gama-butirobetainin hidroksile olmayan analoğu;[15] Daha ileri çalışmalar, meldonyumun bir substrat olduğunu belirlemiştir. gama-butirobetain dioksijenaz.[16][17][18] X-ışını kristalografik ve laboratuvar ortamında biyokimyasal çalışmalar, meldonyumun γ-butirobetain hidroksilazın substrat cebine bağlandığını ve alternatif olarak hareket ettiğini göstermektedir. substrat ve bu nedenle a rekabetçi engelleyici.[19] Normal olarak, bu enzimin substratları γ-butirobetain ve 2-oksoglutarat üzerindeki etkisi, diğer oksijen substratının varlığında, L-karnitin, süksinat ve karbon dioksit ürünlerini verir; bu alternatif substratın varlığında, reaksiyon malonik asit semialdehit verir, formaldehit (histonun hareketine benzer demetilazlar ), dimetilamin ve (1-metilimidazolidin-4-il) asetik asit, "muhtemelen alışılmadık bir radikal mekanizma yoluyla oksidatif yeniden düzenlemeye bağlanan N-demetilasyondan kaynaklanan ilave bir karbon-karbon bağına sahip beklenmedik bir ürün".[19][18] Olağandışı mekanizmanın muhtemelen bir Steven'ın tipinin yeniden düzenlenmesi.[17]

Meldonium'un γ-butirobetain hidroksilaz inhibisyonu, yarı maksimum inhibitör konsantrasyon (IC50) 62 mikromolar değer, diğer çalışma yazarlarının "güçlü" olarak tanımladıkları.[20] Meldonium, peptidil olmayan bir substrat taklidi olarak işlev gören bir inhibitör örneğidir.[21]

Kimya

Meldonium yapısı

Meldonyumun kimyasal adı 3- (2,2,2-trimetilhidrazinyumil) propiyonattır.[22][23] Yapısal bir analoğudur γ-butirobetain, bir ile amino grubu C-4'ün değiştirilmesi metilen γ-butirobetain. γ-Butyrobetaine, karnitin biyosentezi.[24][daha iyi kaynak gerekli ][25]

Meldonium, 87 ° C (189 ° F) erime noktasına sahip beyaz kristal bir tozdur.[26]

Toplum ve kültür

Doping

Meldonium eklendi Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) sporcular tarafından performansı artırmak amacıyla kullanıldığına dair kanıtlar nedeniyle 1 Ocak 2016'dan itibaren geçerli olmak üzere yasaklanmış maddeler listesi.[2][27] 2015 WADA'nın izlenecek uyuşturucu listesindeydi.[28][29] Sporda sporcular tarafından meldonium kullanımının yüksek yaygınlığı, laboratuar bulguları ile gösterilmiştir. Bakü 2015 Avrupa Oyunları. Bakü Oyunları sırasında 13 madalya veya yarışma galibi meldonium alıyordu. Oyunlar sırasında 21 spor dalının 15'inde yarışan sporcularda meldonium kullanımı tespit edildi. Meldonium alan sporcuların çoğu, kullanımları ile ilgili bilgileri doping kontrol formlarında olması gerektiği gibi ilan etmeyerek anti-doping yetkililerinden sakladı. Test edilen 662 sporcunun yalnızca 23'ü (% 3,5) kişisel meldonium kullandığını beyan etti. Bununla birlikte, Oyunlar sırasında ve yarışma öncesi analiz edilen toplam 762 atlet idrar örneğinden 66'sı (% 8,7) meldonium için pozitif olarak test edildi.[30]

WADA, ilacı olduğu gibi metabolik modülatör olarak sınıflandırır insülin.[31] Metabolik modülatörler, WADA yasaklı maddeler listesine göre S4 maddeler olarak sınıflandırılır. Bu maddeler, bazı hormonların vücuttaki farklı enzimatik reaksiyonları nasıl hızlandırdığını veya yavaşlattığını değiştirme yeteneğine sahiptir. Bu şekilde, bu modülatörler vücudun testosteronu dişiler için gerekli olan östrojene dönüştürmesini engelleyebilir. Bu ilaçların sahip olduğu genel etkilere dayanarak, 2001 yılından beri erkekler yarışmalarında ve 2005 yılından beri kadınlar için yasaklanmıştır.[32]13 Nisan 2016'da, WADA'nın 1 Mart 2016'dan önce yapılan testler için mililitre meldonyum başına 1 mikrogramdan daha azına izin veren güncellenmiş kılavuzlar yayınladığı bildirildi.[33] Kuruluş, "ön testlerin ilacın vücuttan çıkmasının haftalar veya aylar sürebileceğini gösterdiğini" belirtti.

Etkilenen sporcular

7 Mart 2016 tarihinde, eski dünyanın bir numaralı tenisçisi Maria Sharapova Avustralya'da meldonium tespit edilmesi nedeniyle uyuşturucu testinde başarısız olduğunu açıkladı. İlacı on yıldır çeşitli sağlık sorunları nedeniyle aldığını ve yasaklandığını fark etmediğini söyledi.[34][35] 8 Haziran 2016 tarihinde, iki yıl süreyle tenis oynaması askıya alındı. Uluslararası Tenis Federasyonu (ITF).[36][37][38] Aynı yılın başlarında (7 Mart), Rus buz dansçısı Ekaterina Bobrova o da meldonium için pozitif test ettiğini açıkladı 2016 Avrupa Artistik Patinaj Şampiyonası. Bobrova, meldonium'un yasaklılar listesine eklendiğinden haberdar edildiği ve yasaklı maddeler içeren ürünlerden kaçınmaya özen gösterdiği için test sonucunun şok olduğunu söyledi.[39] Mayıs 2016'da Rus profesyonel boksör Alexander Povetkin - eski iki kez Dünya Boks Derneği (WBA) Ağır Siklet Şampiyonu - meldonium için pozitif test edildi. Bu, zorunlu unvan maçından sadece bir hafta önce keşfedildi. Dünya Boks Konseyi (WBC) Ağır Siklet Şampiyonu, Deontay Wilder. Sonuç olarak, Rusya'da yapılması planlanan maç WBC tarafından süresiz olarak ertelendi.[40]

Meldonium kullanmaktan geçici olarak yasaklanan diğer sporcular arasında Etiyopya-İsveç orta mesafe koşucusu var. Abeba Aregawi,[41] Etiyopya uzun mesafe koşucusu Endeshaw Negesse,[42] Rus bisikletçi Eduard Vorganov,[43] ve Ukraynalı biatletler Olga Abramova[44] ve Artem Tyshchenko.[45]

Rusya Buz Hokeyi Federasyonu yerine Rusya 18 yaş altı erkek buz hokeyi milli takımı 17 yaş altı bir ekiple 2016 IIHF Dünya U18 Şampiyonası Orijinal kadrodaki oyuncular meldonium için pozitif test ettikten sonra.[46]

1 Ocak 2016'da neredeyse tamamı Doğu Avrupa ülkelerinden gelen meldonium yasağının getirilmesinden sonra nispeten kısa bir süre içinde sporcular tarafından 170'den fazla başarısız test tespit edildi.[47] İlk vakaların çoğu, sporcuların 2015'te kullanımlarını bıraktıklarını iddia etmeleri üzerine düştü.[47] Pozitif örnekleri olan önemli sporcular şunları içerir:[48]

İsimÜlkeSporNeredeSonuçlarRef.
Maria Sharapova RusyaTenis2016 Avustralya Açık2 yıl süreyle yasaklandı, 26 Ocak 2016 tarihine kadar geri alındı. 15 aya indirildi.[34][35]
Semion Elistratov RusyaKısa pist Sürat PateniHata yok[49]
Pavel Kulizhnikov RusyaHız Pateni2016 Dünya Sprint Hız Pateni ŞampiyonasıHata yok[49]
Ekaterina Bobrova RusyaArtistik patinaj2016 Avrupa Artistik Patinaj ŞampiyonasıHata yok[49]
Olga Abramova UkraynaBiatlonHata yok - ancak 10 Ocak 2016 ile 3 Şubat 2016 arasındaki sonuçları geçersiz kılındı[44]
Artem Tyshchenko UkraynaBiatlon[45]
Abeba Aregawi İsveçAtletizm[41]
Endeshaw Negesse EtiyopyaAtletizm[42]
Yuliya Yefimova RusyaYüzmeİki yarışma dışı test - 15 ve 24 ŞubatBilinmeyen[50]
Nadezhda Kotlyarova RusyaAtletizmTemizleyen RUSADA[51]
Sergei Semenov RusyaGüreşTemizleyen RUSADA[51]
Evgeny Saleev RusyaGüreş[52]
Anastasia Chulkova RusyaBisiklet sürmekTemizleyen RUSADA[51]
Gabriela Petrova BulgaristanAtletizm6 Şubat 2016Askıya alma geçici olarak kaldırıldı[53]
Pavel Kulikov RusyaİskeletAskıya alma geçici olarak kaldırıldı[54]
Andrei Rybakou BelarusAğırlık kaldırma[55]
Nikolai Kuksenkov RusyaArtistik Jimnastik[56]
Elena Mirela Lavric RomanyaAtletizm2016 IAAF Dünya Salon Şampiyonası[57]
Denis Yartsev RusyaJudo[58]
Mikhail Pulyaev RusyaJudo[58]
Natalia Kondratieva RusyaJudo[58]
Igor Mikhalkin RusyaBoks (profesyonel)12 Mart 20162 yıllık yasak[59]
Ruth Kasirye NorveçAğırlık kaldırmaYarışma dışı rutin testler - 25 Ocak 201621 Temmuz 2018 tarihine kadar askıya alındı[60]
Éva Tófalvi RomanyaBiatlon[61]
Anastasiya Mokhnyuk UkraynaAtletizm[62]
İslam Makhachev RusyaKarışık dövüş sanatlarıYarışma dışı rutin testler75 gün sonra geçici askıya alma kaldırıldı[63]
Davit Chakvetadze RusyaGüreşTemizleyen RUSADA[64]
Armantas Vitkauskas LitvanyaFutbol[65]
Martynas Dapkus LitvanyaFutbol[65]
Andrii Kviatkovskyi UkraynaGüreşGeçici olarak askıya alındı[66]
Alen Zasyeyev UkraynaGüreşGeçici olarak askıya alındı[66]
Oksana Herhel UkraynaGüreşGeçici olarak askıya alındı[66]
Varvara Lepchenko Amerika Birleşik DevletleriTenisHata yok[67]
Antonina Skorobogatchenko RusyaHentbol[68]
Mariia Dudina RusyaHentbol[68]
Maxwell Holt Amerika Birleşik DevletleriVoleybol[69]
Tamerlan Tagziev KanadaGüreş4 yıllık yasak[70]
Daniel Omielańczuk PolonyaMMAHata yok[71]
Alexander Krushelnitsky RusyaCurling2018 Kış OlimpiyatlarıBilinmeyen; Karışık Çiftler bronz madalya elendi[47]

Ayrıca beş Gürcü güreşçinin[72] ve bir Alman güreşçi, başka isim verilmemesine rağmen ilaç için pozitif test yapmıştı.[73] 25 Mart 2016'da Fédération Internationale de Sambo Yönetimleri altındaki dört güreşçinin (Rusya'dan iki ve diğer ülkelerden iki) uyuşturucu için pozitif testler kaydettiğini doğruladı.[74]

Tartışmalar

Dergide bir Aralık 2015 çalışması Uyuşturucu Testi ve Analizi meldonium'un "sporcuların dayanıklılık performansında bir artış, egzersiz sonrası iyileştirilmiş rehabilitasyon, strese karşı koruma ve merkezi sinir sistemi (CNS) fonksiyonlarının artmış aktivasyonlarını" gösterdiğini savundu.[75] Bununla birlikte çalışmanın kendisi bu iddia için hiçbir kanıt sunmuyor ve bunun yerine meldonium'un güvenilir bir şekilde tanımlanması için iki yaklaşımı açıklamaya odaklanıyor. Ayrıca meldonium'un, sporcuyu duygusal olarak dengesiz ve kolayca huzursuz hale getirmek yerine, onları yüksek bir zihin durumunda tutması ve duygularını daha mutlu bir durumda tutması anlamında steroidlere karşı olduğuna inanılıyor.[kaynak belirtilmeli ] Merkezi sinir sistemi geliştirmelerine atıfta bulunulduğunda, CNS'deki nöronları daha iyi aktive eder. Bu, vücuttaki mesajlaşma sistemini iyileştirir ve bu nedenle bir sporcunun tepki süresini azaltabilir (iyileştirebilir).[kaynak belirtilmeli ]

Üretici, Grindeks, yaptığı açıklamada, meldonium kullanımının sporcular için yasaklanması gerektiğine inanmadığını söyledi. İlacın temel olarak, karnitinin belirli yan ürünlerinin neden olabileceği hücrelere verilen zararı azaltarak çalıştığını söyledi. Açıklamada, Meldonium "iskemik hücrelerin ölümünü önlemek ve normal hücrelerin performansını artırmak için kullanılmamaktadır" denildi. "Meldonium atletik performansı iyileştiremez, ancak şu durumlarda doku hasarını durdurabilir iskemi ", vücudun bir bölgesine kan akışının olmaması.[76]

İlaç, 1970'lerin ortalarında, Organik Sentez Enstitüsü of Letonya SSR Bilimler Akademisi tarafından Ivars Kalviņš.[77][78][79] Kalviņš, WADA'nın ilacın doping için kullanılabileceğine dair bilimsel kanıt sunmadığını söyleyerek yasağı eleştirdi. Ona göre meldonium atletik performansı hiçbir şekilde artırmıyor ve daha çok sporcular tarafından yüksek yoğunluklu egzersiz sırasında oksijen eksikliğinden kaynaklanan kalp ve kas hasarını önlemek için kullanılıyordu. Sporcuların sağlıklarına dikkat etmelerine izin verilmemesinin insan haklarının ihlali olduğunu ve kararın Doğu Avrupalı ​​sporcuları yarışmalardan ve ilacını ilaç pazarından çıkarmayı amaçladığını iddia etti.[80][81] Letonya spor hekimliği merkezinin anti-doping bölümü başkanı Liene Kozlovska, meldonyumun yüksek dozlarda tehlikeli olduğunu ve tedavi için sadece tıbbi gözetim altında kullanılması gerektiğini söyleyerek, yasağın sporcu haklarını ihlal ettiği iddialarını reddetti. gerçek sağlık koşulları. Ayrıca, Rus sporcuların ilacın askıya alınması nedeniyle ilacın yasaklandığına dair yeterli uyarı almamış olabileceğini tahmin etti. Rusya Anti-Doping Ajansı 2015'in sonlarında.[82]

Forbes anesteziyoloji profesörü olduğunu bildirdi Michael Joyner, şurada Mayo Kliniği içinde Rochester, Minnesota İnsanların egzersiz ve diğer aktiviteler sırasında fiziksel ve zihinsel strese nasıl tepki verdiklerini araştıran, onlara "Atletik performansı artırdığına inanılan birçok bileşenin kanıtı yok. Kullanımı bir tür şehir efsanesi unsuruna sahip ve orada pek fazla şey yok. açıkça bu kadar etkili. Bu maddenin [meldonium] kafein veya kreatinden (takviye olarak alındığında kas kütlesini arttırdığı düşünülen doğal bir madde) daha büyük bir etkiye sahip olması durumunda şok olurdum. "[83] Rehabilitasyon tıbbı konusunda uzmanlaşmış ABD merkezli bir doktor ve bir gazeteci olan Ford Vox, "atletik bir güçlendirici olarak kullanımı için çok fazla bilimsel destek olmadığını" bildirdi.[84]

Don Catlin Uzun süredir anti-doping uzmanı ve Yasaklı Maddeler Kontrol Grubu'nun (BSCG) bilimsel direktörü, "Meldonium'dan herhangi bir performans artışı olduğuna dair hiçbir kanıt yok - yüzde sıfır" dedi.[85]

Onay durumu

Tarafından onaylanmayan Meldonium FDA içinde Amerika Birleşik Devletleri, kayıtlı ve reçete Letonya, Rusya, Ukrayna, Gürcistan, Kazakistan, Azerbaycan, Belarus, Özbekistan, Moldova, Litvanya, Arnavutluk, ve Kırgızistan.[75][86]

Ekonomi

Meldonium tarafından üretilmektedir Grindeks, on üç Doğu Avrupa ülkesinde ofisleri bulunan bir Letonya ilaç şirketi[87] kalp rahatsızlıkları için bir tedavi olarak.[88][89] Şirket bunu ana ürünlerinden biri olarak tanımlar.[90] 2013 yılında 65 milyon euro satış gerçekleştirdi.[79]

Referanslar

  1. ^ "Grindeks: Meldonium'un Sporda Yasaklı Maddeler Listesine Dahil Edilmemesi gerektiğine inanıyoruz". Grindeks. 9 Mart 2016. Arşivlendi orijinal 12 Mart 2016 tarihinde. Alındı 9 Mart 2016.
  2. ^ a b "Yasaklı Liste". Dünya Anti-Doping Ajansı. 14 Kasım 2013. Alındı 9 Mart 2016.
  3. ^ "Sharapova Tarafından Kullanılan Yasaklı İlaç Meldonium Hakkında Her Şey". New York Times. İlişkili basın. 8 Mart 2016. Alındı 8 Mart 2016.
  4. ^ a b c Sjakste, N; Gutcaits, A; Kalvinsh, I (2004). "Mildronate: nörolojik endikasyonlar için antiiskemik bir ilaç". CNS İlaç İncelemeleri. 11 (2): 151–168. doi:10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00267.x. PMC  6741751. PMID  16007237.
  5. ^ Dambrova, M; Makrecka-Kuka, M; Vilskersts, R; Makarova, E; Kuka, J; Liepinsh, E (2 Şubat 2016). "Meldonyumun farmakolojik etkileri: Kardiyometabolik aktivitenin biyokimyasal mekanizmaları ve biyobelirteçleri". Farmakolojik Araştırma. 113 (Pt B): 771–780. doi:10.1016 / j.phrs.2016.01.019. PMID  26850121.
  6. ^ Miyokardiyal iskemi. Mayo Clinic (25 Temmuz 2015). Erişim tarihi: 28 Mayıs 2016.
  7. ^ Zvejniece, L; Svalbe, B; Makrecka, M; Liepinsh, E; Kalvinsh, I; Dambrova, M (2010). "Mildronate, akut antikonvülsan ve antihipnotik etkiler gösterir". Davranışsal Farmakoloji. 21 (5–6): 548–555. doi:10.1097 / FBP.0b013e32833d5a59. PMID  20661137.
  8. ^ Schooneman MG, van Groen T, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR (Ocak 2013). "Asilkarnitinler: İnsülin Direncini Yansıtıyor mu?". Diyabet. 62 (1): 1–8. doi:10.2337 / db12-0466. PMC  3526046. PMID  23258903.
  9. ^ Lippi G, Mattiuzzi C (Haziran 2016). "Metabolik modülatör meldonium'un sporda kötüye kullanılması". Spor ve Sağlık Bilimleri Dergisi. 5 (2): 49–51. doi:10.1016 / j.jshs.2016.06.008. PMC  6188923. PMID  30356593.
  10. ^ Liepinsh E, Vilskersts R, Zvejniece L, Svalbe B, Skapare E, Kuka J, Cirule H, Grinberga S, Kalvinsh I, Dambrova M (Ağustos 2009). "Goto-Kakizaki sıçanlarında deneysel bir tip 2 diyabet modelinde mildronatın koruyucu etkileri". İngiliz Farmakoloji Dergisi. 157 (8): 1549–1556. doi:10.1111 / j.1476-5381.2009.00319.x. PMC  2765322. PMID  19594753.
  11. ^ Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN (2007). "[Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda enfarktüs sonrası kronik kalp yetmezliğinin kombine tedavisinde hafif kronatın kullanımı]". Klin Med (Moskova). 85 (7): 39–42. PMID  17882808.
  12. ^ Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, Dambrova M, Liepinsh E (Haziran 2012). "Mildronatın kalp koruyucu etkisi, L-karnitin ile birlikte tedaviden sonra azalır". Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 17 (2): 215–222. doi:10.1177/1074248411419502. PMID  21903968.
  13. ^ Dambrova, Liepinsh E, Kalvinsh I (Ağustos 2002). "Mildronate: Karnitin düşürücü etki yoluyla kardiyoprotektif etki". Kardiyovasküler Tıpta Eğilimler. 12 (6): 275–279. doi:10.1016 / s1050-1738 (02) 00175-5. PMID  12242052.
  14. ^ Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I (Mart 2014). "Mildronate, transgenik Alzheimer hastalığı olan farelerde bilişi geliştirir ve amiloid-β patolojisini azaltır". Sinirbilim Araştırmaları Dergisi. 92 (3): 338–346. doi:10.1002 / jnr.23315. PMC  5586698. PMID  24273007.
  15. ^ Galland, S; Le Borgne, F; Guyonnet, D; Clouet, P; Demarquoy, J (Ocak 1998). "Sıçan karaciğeri gama-butirobetain hidroksilazın saflaştırılması ve karakterizasyonu". Mol. Hücre. Biyokimya. 178 (1–2): 163–168. doi:10.1023 / A: 1006849713407. PMID  9546596.
  16. ^ PDB: 3O2G​
  17. ^ a b Henry L, Leung IK, Claridge TD, Schofield CJ (Ağustos 2012). "p-Butyrobetaine hidroksilaz, Stevens tipi bir yeniden düzenlemeyi katalize eder". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 22 (15): 4975–4978. doi:10.1016 / j.bmcl.2012.06.024. PMID  22765904.
  18. ^ a b Spaniol, M; Brooks, H; Auer, L; Zimmermann, A; Solioz, M; Stieger, B; Krähenbühl, S (Mart 2001). "Karnitin eksikliği hayvan modelinin geliştirilmesi ve karakterizasyonu". Avro. J. Biochem. 268 (6): 1876–1887. doi:10.1046 / j.1432-1327.2001.02065.x. PMID  11248709.
  19. ^ a b Leung, IK; Krojer, TJ; Kochan, GT; Henry, L; von Delft, F; Claridge, TD; Oppermann, U; McDonough, MA; Schofield, CJ (Aralık 2010). "Γ-butirobetain hidroksilaz üzerine yapısal ve mekanik çalışmalar". Kimya ve Biyoloji. 17 (12): 1316–24. doi:10.1016 / j.chembiol.2010.09.016. PMID  21168767.
  20. ^ Tars K, Rumnieks J, Zeltins A, Kazaks A, Kotelovica S, Leonciks A, Sharipo J, Viksna A, Kuka J, Liepinsh E, Dambrova M (Ağustos 2010). "İnsan gama-butirobetain hidroksilazın kristal yapısı". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi. 398 (4): 634–639. doi:10.1016 / j.bbrc.2010.06.121. PMID  20599753.
  21. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (2011). "2-Oksoglutarat Bağımlı Oksijenazların İnhibisyonu". Chemical Society Yorumları. 40 (8 Ağustos): 4364–4397. doi:10.1039 / c0cs00203h. PMID  21390379.
  22. ^ Pubchem. "Mildronate". nih.gov. Alındı 9 Mart 2016.
  23. ^ Simkhovich BZ, Shutenko ZV, Meirena DV, Khagi KB, Mezapuķe RJ, Molodchina TN, Kalviņs ​​IJ, Lukevics E (Ocak 1988). "3- (2,2,2-Trimetilhidrazinium) propiyonat (THP) - kardiyoprotektif özelliklere sahip yeni bir gama-butirobetain hidroksilaz inhibitörü". Biyokimyasal Farmakoloji. 37 (2): 195–202. doi:10.1016/0006-2952(88)90717-4. PMID  3342076.
  24. ^ Fraenkel G, Friedman S (1957). Karnitin. Vitamin Hormonları. Vitaminler ve Hormonlar. 15. sayfa 73–118. doi:10.1016 / s0083-6729 (08) 60508-7. ISBN  9780127098159. PMID  13530702.
  25. ^ Paul HS, Sekas G, Adibi SA (Şubat 1992). "Hepatik peroksizomlarda karnitin biyosentezi. Gama-butirobetain hidroksilaz aktivitesinin gösterilmesi". Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS. 203 (3): 599–605. doi:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16589.x. PMID  1735445.
  26. ^ Meldonium | C6H14N2O2. ChemSpider. Erişim tarihi: 28 Mayıs 2016.
  27. ^ "2016 Yasaklılar Listesi, Önemli Değişikliklerin Özeti ve Açıklayıcı Notlar" (PDF). Dünya Anti-Doping Ajansı. 16 Eylül 2015.
  28. ^ "WADA yasaklı maddelerin listesini günceller". Bugün Amerika. İlişkili basın. 30 Eylül 2015. Alındı 7 Mart 2016.
  29. ^ "WADA 2015 İzleme Programı" (PDF). wada-ama.org. WADA. 1 Ocak 2016.
  30. ^ "Bakü 2015 Avrupa Oyunlarında sporcular tarafından meldonium kullanımı". bmj.com. 8 Mart 2016. Alındı 8 Mart 2016.
  31. ^ "Yasaklı Liste" (PDF). Dünya Anti-Doping Ajansı. Ocak 2016. S4: 5.3. Alındı 11 Mart 2016.
  32. ^ S4 Hormon ve metabolik modülatörler. Antidoping İsviçre.
  33. ^ Reevell, Patrick (13 Nisan 2016). "WADA, Meldonium için Pozitif Test Yapan Sporcular İçin Kapı Açıyor". New York Times.
  34. ^ a b "Maria Sharapova, uyuşturucu testinin başarısız olduğunu kabul ediyor, geçici olarak yasaklanacak". CNN. 7 Mart 2016.
  35. ^ a b "Sharapova uyuşturucu skandalı: Meldonium nedir". Haberler. 7 Mart 2016. Alındı 9 Mart 2016.
  36. ^ "Maria Sharapova Avustralya Açık'ta uyuşturucu testinde başarısız oldu". BBC. 8 Mart 2016.
  37. ^ "Basın bülteni: Maria Sharapova ile ilgili Tenis Dopingle Mücadele Programı açıklaması". Uluslararası Tenis Federasyonu. 7 Mart 2016. Alındı 15 Mart 2016.
  38. ^ "Maria Sharapova, başarısız uyuşturucu testi nedeniyle iki yıl süreyle yasaklandı, ancak itiraz edecek". BBC. 8 Haziran 2016.
  39. ^ "En iyi Rus buz dansçısı Bobrova doping testinde başarısız oldu - rapor". Büyük Hikaye. 7 Mart 2016. Arşivlendi orijinal 7 Mart 2016 tarihinde. Alındı 7 Mart 2016.
  40. ^ Rafael, Dan (16 Mayıs 2016). "Wilder-Povetkin, başarısız ilaç testinden sonra iptal edildi". ESPN.com.
  41. ^ a b "Bir kan fälla Aregawi için hazırlanın". Spor. Dagens Nyheter (isveççe). 29 Şubat 2016.
  42. ^ a b Butler, Nick (2 Mart 2016). "Etiyopyalı Tokyo Maratonu galibi Negesse bildirildi Meldonium için uyuşturucu testinde başarısız oldu". oyunların içinde.
  43. ^ Rogers, Neal (6 Şubat 2016). "12 ayda ikinci pozitif test, Katusha'nın 45 güne kadar kenara çekildiğini görebilirdi". Cyclingtips.com.
  44. ^ a b "Ukraynalı biatloncu Abramova doping davasından uzaklaştırıldı". oyunların içinde. 10 Şubat 2016.
  45. ^ a b "Tyshchenko, 2016 yılında doping testinde başarısız olan ikinci Ukraynalı biatloncu seçildi". oyunların içinde. 27 Şubat 2016.
  46. ^ "Rusya, uyuşturucu skandalından sonra tüm genç hokey takımının yerini aldı". Yahoo!. 13 Nisan 2016.
  47. ^ a b c Ellingworth, James (19 Şubat 2018). "Soru-Cevap: Meldonium, Rusya'nın Olimpik doping davasındaki uyuşturucu". Associated Press. Alındı 19 Şubat 2018.
  48. ^ Cambers, Simon (10 Mart 2016). "Maria Sharapova neden meldonium alıyordu? Avukatı cevap veriyor". theguardian.com. Londra.
  49. ^ a b c "ISU Beyanı". ISU. Alındı 2 Ağustos 2016.
  50. ^ Craig Lord (21 Mart 2016). "Yuliya Efimova Rusya'ya" Masum Olduğumu Anlatıyor "2016 Yılında İki Meldonium Pozitifliğine Rağmen". SwimVortex.
  51. ^ a b c TASS: Spor - RUSADA, yedi sporcunun meldonyum aldığı için diskalifiye edilmesine karar verdi. Tass.ru (19 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  52. ^ "Два российских борца попались на мельдонии".
  53. ^ "Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка!". Topsport.bg. 27 Mart 2016. Alındı 1 Nisan 2016.
  54. ^ Pavel Kulikov ve 30 ° positività al meldonium dal caso di Maria Sharapova - Neve İtalya. Neveitalia.it (1 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  55. ^ Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии - 01.04.2016 - Другие видонии - @. Sport.ru. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  56. ^ Karma, büyük ölçüde, üst üste, sıraya koyma, sıraya koyma - Büyük çaplar - Sırlar - Sıra kemiği korseler СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  57. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный попинг-тест на мельдоний | Легкая атлетика | Р-Спорт. Все главные новости спорта. Rsport.ru. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  58. ^ a b c Quatre judokas russes positifs au meldonium. ICI.Radio-Canada.ca (4 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  59. ^ Euro şampiyonu Igor Mikhalkin yasaklı uyuşturucu Meldonium'u aldığını itiraf etti. World Boxing News (11 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  60. ^ "Dopingtatte Ruth Kasirye, års utestengelse'ye kadar". 12 Haziran 2017.
  61. ^ Eva Tofalvi des Dopings mit Meldonium überführt | Biatlon. Sport1.de. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  62. ^ Украинская легкоатлетка Sharon Мохнюк попалась в допинге - Новости спорта - Семиборка принимала препарат ронат по назначениев врача себебеча себебеча | СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua (14 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  63. ^ "İslam Makhachev hakkında UFC Bildirisi". UFC.com.
  64. ^ Meldonium endişeleri arttıkça 14 sporcunun doping süspansiyonu kaldırıldı | Spor. Gardiyan. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  65. ^ a b LFF nenustatė žaidėjų kaltės dėl antidopingo taisyklių pažeidimo. Futbolas.lt (19 Nisan 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  66. ^ a b c У Украины отобрали три олимпийские лицензии - ОИ Рио 2016 - Ön ve arka arkaya konulacak Arşivlendi 13 Mayıs 2016 Wayback Makinesi. Sport.segodnya.ua (12 Mayıs 2016). Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016.
  67. ^ Rothenberg, Ben (20 Eylül 2016). "Varvara Lepchenko, Meldonium Soruşturmasında Temizlendi". New York Times. Alındı 27 Nisan 2017.
  68. ^ a b "Rusya Hentbol Federasyonu'na karşı EHF süreci, üç genç oyuncunun pozitif doping testi nedeniyle". Hentbol-Gezegen. 13 Eylül 2017. Alındı 18 Kasım 2017.
  69. ^ "Max Holt Testleri Meldonium İçin Pozitif". flovolleyball.tv. 14 Temmuz 2016.
  70. ^ "Kanadalı Güreşçi, Rus Sporcular Tarafından Kullanılan Popüler İlaç İçin Pozitif Test Yaptıktan Sonra 4 Yıl Yasaklandı". vice.com. 30 Ağustos 2016. Alındı 18 Kasım 2017.
  71. ^ "UFC'den Daniel Omielanczuk, meldonium için pozitif çıktı, geçici olarak askıya alınmayacak". mmafighting.com. 1 Temmuz 2016.
  72. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (ispanyolca'da). El Dia.es. 15 Şubat 2015. Alındı 20 Mart 2016.
  73. ^ "Bir Alman güreşçi meldonyum testinden pozitif çıktı". nzherald.co.nz. 17 Mart 2016. Alındı 20 Mart 2016.
  74. ^ "İki Rus Sambo güreşçisi yasaklanmış meldonium ilacı için pozitif test yaptı - yönetici". TASS. 25 Mart 2016.
  75. ^ a b Görgens, Christian; Guddat, Sven; Dib, Josef; Geyer, Hans; Schänzer, Wilhelm; Thevis, Mario (2015). "Profesyonel sporlarda Mildronate (Meldonium) - hidrofilik etkileşim sıvı kromatografisi kullanarak doping kontrol idrar numunelerini izleme - yüksek çözünürlüklü / yüksek doğruluklu kütle spektrometresi". Uyuşturucu Testi ve Analizi. 7 (11–12): 973–979. doi:10.1002 / dta.1788. PMC  5066279. PMID  25847280.
  76. ^ "Meldonium Yasağı Rus Sporculara Sert Vuruyor". Nytimes.com. Alındı 9 Mart 2016.
  77. ^ "Bilim Kurulu". osi.lv. Alındı 9 Mart 2016.
  78. ^ "Ivars Kalvins: Yeni nesil ilaçlara öncülük eden, doğal bileşiklere dayalı geniş bir ilaç yelpazesi". Avrupa Mucit Ödülleri. Yaşam Boyu Başarı kategorisindeki adaylar. Avrupa Patent Ofisi. Alındı 9 Mart 2016.
  79. ^ a b Niiler, Eric. "Meldonium'un İlginç Tarihi". Kablolu. Alındı 9 Mart 2016.
  80. ^ "İstisnasız" [Meldonium mucidi, WADA kararı için iki neden belirtmiştir]. vesti.ru (Rusça). Rusya. Alındı 9 Mart 2016.
  81. ^ Kristīna, Hudenko (8 Mart 2016). "Mildronāta radītājs Ivars Kalviņš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums" (Letonca). Delfi. Alındı 10 Mart 2016.
  82. ^ "Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā" (Letonca). Diena. 8 Mart 2016. Alındı 10 Mart 2016.
  83. ^ Rita Rubin. "Sharapova'nın aldığı yasaklı ilaç, performansı artırdığına dair çok az kanıt olmasına rağmen, çalışma gösteriyor". Forbes. Alındı 9 Mart 2016.
  84. ^ Ford Vox. "Sharapova'nın askıya alınması: doping ajansının haksız 'yakaladım' oyunu?". CNN. Alındı 14 Mart 2016.
  85. ^ "Uzmanlar, meldoniumun performansı artırdığına dair çok az kanıt olduğunu söylüyor". Bugün Amerika. Alındı 8 Nisan 2016.
  86. ^ "Sharapova'nın Aldığı Yasaklı İlaç, Performansı Artırdığına Dair Küçük Kanıta Rağmen, Çalışma Gösterileri. Forbes.
  87. ^ "Şubeler ve Temsilcilikler". Grindeks. Arşivlenen orijinal 10 Mart 2016 tarihinde. Alındı 9 Mart 2016.
  88. ^ "GİBİ" Grindeks "ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs" (Letonca). Grindeks. Alındı 9 Mart 2016.
  89. ^ Niiler, Eric (9 Mart 2016). "Sharapova'nın Yasaklı İlacının Orijinal Kullanıcıları mı? Sovyet Süper Askerleri". Kablolu. Alındı 9 Mart 2016.
  90. ^ "Mildronate". Grindeks. 9 Mart 2016. Arşivlendi orijinal 12 Mart 2016.