Oligopeptidaz - Oligopeptidase

Bir peptid ile kompleks haline getirilmiş prolyloligopeptidase[1]

Bir Oligopeptidaz bir enzim bu bölünür peptidler Ama değil proteinler. Bu özellik, yapısından kaynaklanmaktadır: aktif site Bu enzimin sadece peptidlerle ulaşılabilen dar bir boşluğun sonunda bulunur.

Tarih

Arka fon

Proteinler canlı organizmaların temel makromolekülleridir. Yeni proteinlerin sentezinde yeniden kullanılabilen kurucu amino asitlerine sürekli olarak indirgenirler. Her hücresel proteinin kendi yarı ömrü vardır. Örneğin insanlarda, karaciğer ve plazma proteinlerinin% 50'si 10 günde değiştirilirken, kaslarda 180 gün sürer. Ortalama olarak 80 günde bir proteinlerimizin yaklaşık% 50'si tamamen değiştirilir.[2] Protein yıkımının düzenlenmesi, her bir hücre protein konsantrasyonunu optimum seviyede tutmak için sentezleri kadar önemli olsa da, bu alandaki araştırmalar 1970'lerin sonuna kadar kaldı. Bu zamana kadar, lizozomlar, 1950'lerde Belçikalı sitolog tarafından keşfedildi Christian de Duve, lizozomal hidrolitik enzimler tarafından hücre içi ve hücre dışı proteinlerin tamamen sindirilmesinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

1970'ler ve 1980'ler arasında bu görüş büyük ölçüde değişti. Yeni deneysel kanıtlar, fizyolojik koşullar altında, lizozomal olmayan proteazların, ilk olarak 1950'de Linderstᴓm-Lang tarafından tasarlanan bir kavram olan hücre içi ve / veya hücre dışı proteinlerin sınırlı proteolizinden sorumlu olduğunu gösterdi.[3] Endojen veya eksojen proteinler, lizozomal olmayan proteazlar tarafından, disfonksiyonu bir dizi patolojiyi açıklayabilen, gen ve metabolik regülasyon, nörolojik, endokrin ve immünolojik roller sergileyen orta büyüklükte polipeptitlere işlenir. Sonuç olarak, protein bozunması artık proteinlerin biyolojik işlevinin sonunu değil, hücrelerin biyolojisinin henüz keşfedilmemiş bir yanının başlangıcını temsil ediyordu. Bir dizi hücre içi veya hücre dışı proteaz, temel biyolojik aktivitelerle donatılmış protein fragmanlarını serbest bırakır. Bu hidrolitik işlemler, aşağıdaki gibi proteazlar tarafından gerçekleştirilebilir: Proteazomlar Proprotein Konvertazları,[4] Kaspazlar, Rennin ve Kallikreins. Lizozomal olmayan proteazlar tarafından salınan ürünler arasında hormonlar, nöropeptidler ve epitoplar gibi biyoaktif oligopeptidler bulunmaktadır ve bunlar salgılandıktan sonra biyolojik aktivitelerinde biyoaktif maddenin kırpılmasını, dönüştürülmesini ve / veya inaktivasyonunu destekleyen spesifik peptidazlar tarafından modüle edilebilir. oligopeptitler.

Erken çalışma

Oligopeptidazların geçmişi, 1960'ların sonlarında, tavşan beyninin nonapeptidin inaktivasyonuna neden olan enzimleri araştırmasıyla ortaya çıkmaktadır. Bradikinin.[5] 1970'lerin başlarında ve ortalarında, bradikinin inaktivasyonunun% 90'ından fazlasından sorumlu olan iki tiol ile aktive edilmiş endopeptidaz, tavşan beyninin sitozolünden izole edilmiş ve karakterize edilmiştir.[6][7] EOPA'ya (endooligopeptidase A, EC 3.4.22.19) karşılık gelirler ve Prolil endopeptidaz veya Prolyl oligopeptidase (POP) (EC 3.4.21.26). Aktiviteleri oligopeptitlerle (genellikle 8-13 amino asit kalıntısından) sınırlı olduğundan ve proteinleri veya büyük peptitleri (> 30 amino asit kalıntısı) hidrolize etmediğinden, bunlar oligopeptidazlar olarak adlandırıldı.[8] 1980'lerin başında ve ortasında, diğer oligopeptidazlar, çoğunlukla metalopeptidazlar, TOP (thimet oligopeptidase, EC 3.4.24.15) gibi memeli dokularının sitozolünde tanımlandı,[9] ve nörolizin (EC 3.4.24.16).[10] Daha önce, ACE (Anjiyotensin dönüştürücü enzim, EC 3.4.15.1) ve NEP (Neprilisin, EC 3.4.24.11), 1960'ların sonunda,[11] ve 1973'te[12] sırasıyla.

İşlev ve klinik önemi

Kısa 'oligopeptitler uzunluk olarak 30 amino asitten daha küçük olan ', hormonlar gözetiminde patojenler ve nörolojik aktivitelerde. Bu nedenle, bu moleküllerin sürekli olarak, oligopeptidazların rolü olan spesifik olarak üretilmesi ve inaktive edilmesi gerekir. Oligopeptidaz, 1979'da bir alt grubu belirtmek için türetilmiş bir terimdir. endopeptidazlar,[8][13] sindirime veya pankreas enzimleri gibi proteinlerin işlenmesine dahil olmayan, proteazomlar, katepsinler diğerleri arasında. Prolil-oligopeptidaz veya prolil endopeptidaz (POP), bir oligopeptidazın bir oligopeptid ile nasıl etkileşime girdiğine ve onu nasıl metabolize ettiğine dair iyi bir örnektir. Peptit ilk önce 4 Å 8,500Å'ye ulaşmak için enzimin yüzeyinde delik3 aktif sitenin bulunduğu iç boşluk.[1][14] Peptidin boyutu kenetlenmesi için çok önemli olsa da, hem enzimin hem de ligandın esnekliği, bir peptit bağının hidrolize edilip edilmeyeceğini belirlemede önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir.[15][16] Bu, bölünebilir bağ çevresindeki amino asit yan zincirlerinin kimyasal özelliklerinden türetilen proteolitik enzimlerin klasik özgüllüğü ile çelişir.[17] Bir dizi enzimatik çalışma bu sonucu desteklemektedir.[15][18] Bu tuhaf özgüllük, T-hücresi reseptörü ile epitopları arasındaki etkileşimi açıklamak için kullanılan peptitlerin konformasyonel erimesi kavramının,[19] oligopeptidazların enzimatik özgüllüğünü tanımlama olasılığı daha yüksektir. Oligopeptidazların bir başka önemli özelliği, ortamın oksidasyon-indirgeme (redoks) durumuna duyarlılıklarıdır.[6][7] Bir "açma-kapama" anahtarı, peptit bağlama ve / veya bozunma aktivitesinde kalitatif bir değişiklik sağlar. Bununla birlikte, redoks durumu yalnızca sitozolik enzimler üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir (TOP[20][21] nörolizin[22][23] POP[24] ve Ndl-1 oligopeptidaz,[25][26] sitoplazmik membran oligopeptidazlarında (anjiyotensin dönüştürücü enzim ve neprilisin) değil. Bu nedenle, hücre içi ortamın redoks durumu, büyük olasılıkla tiyole duyarlı oligopeptidazların aktivitesini modüle eder, böylece proteazom ürünlerinin kaderinin tanımlanmasına katkıda bulunur, onları hidrolizi tamamlamaya yönlendirir veya alternatif olarak bunları biyoaktif peptitlere dönüştürür. MHC-Sınıf I peptitler.[16][27][28]

Nöropeptidlerin ve peptid hormonlarının merkezi sinir sisteminden keşfedilmesinden bu yana (ACTH, β-MSH, endorfin, oksitosin, vazopressin, LHRH, Enkefalinler, P maddesi ) ve periferik vazoaktif peptidlerin (anjiyotensin, bradikinin) geçen yüzyılın ortalarında, bilinen biyolojik olarak aktif peptitlerin sayısı katlanarak artmıştır. Fizyolojik homeostazdan (nöropeptidler, peptid hormonları, vazoaktif peptidler) immünolojik savunmaya (MHC sınıf I ve II olarak) kadar yaşamın tüm temel yönlerine katılan sinyal molekülleridir. sitokininler ) ve tek bir eylemden fazlasını sergileyen düzenleyici peptitler olarak. Bu peptitler, birkaç işleme enzimi veya proteaz kompleksleri tarafından gerçekleştirilen hücre içi veya hücre dışı protein öncülerinin kısmi proteolizinden kaynaklanır (Rennin, Kallikreinler, kalpainleri prohormon dönüştürücüler, proteazomlar, endozomlar, lizozomlar), biyolojik aktiviteleri olanlar dahil proteinleri peptitlere dönüştürür. Ortaya çıkan çeşitli boyutlardaki protein fragmanları, ya kolaylıkla serbest amino asitlere indirgenir,[29] veya özel bağlanma ve / veya katalitik özellikleri, aktif formlarına yol açan inaktif peptit öncüllerini kırparak fizyolojik rollerini yerine getirmelerine izin veren oligopeptidazlar tarafından yakalanan,[27][11] biyoaktif peptitleri yeni olanlara dönüştürmek,[30] onları etkisiz hale getirmek, böylece spesifik reseptörlerin sürekli aktivasyonunu kısıtlamak,[6][7] veya yeni üretilen biyoaktif peptidin daha fazla bozulmaya karşı korunması, bu da peptit şaperon benzeri bir aktivite olduğunu gösterir.[16][28] Her yerde bulunan bir sitozolik oligopeptidaz olan TOP, bu enzimin kanser hücrelerine karşı bağışıklık savunmasında nasıl önemli bir rol oynayabileceğinin dikkate değer bir örneğidir.[27] Ayrıca, hücrelerin sitozolünden yeni biyoaktif peptitleri yakalamak için bir kanca olarak başarıyla kullanılmıştır.[31]

Peptidlerin hücre-hücre etkileşimlerinde ve nöropsikiyatrik, otoimmün ve nörovejetatif hastalıklarda yer alması peptidomikleri bekliyor[32] ve oligopeptidazlar için ortaya çıkan bir çağda yeni kavramların oluşumunu hızlandıracak gen susturma yaklaşımları.

Oligopeptidazların bir dizi patolojiye katılımı uzun süredir bildirilmiştir. ACE, kardiyovasküler patolojiler ve terapötiklerdeki rolünün daha iyi anlaşılmasına yol açan enzim yapısı ve kataliz mekanizması hakkındaki kapsamlı bilgilerden en çok faydayı almıştır. Buna göre, 30 yıldan fazla bir süredir, insan arteriyel hipertansiyonunun tedavisi, aktif bölgeye yönelik inhibitörler tarafından ACE inhibisyonundan yararlanmıştır. kaptopril, Enalapril, Lisinopril, ve diğerleri.[33] Diğer oligopeptidazlar için, özellikle insan hastalıklarına karışanlar için, mevcut çalışmalar umut vericidir, ancak henüz ACE için olduğu kadar gelişmemiştir. Bazı örnekler şunlardır: a) sinir dokularının KOK'unun, travma sonrası stres, depresyon, mani, sinir bulimi, iştahsızlık ve şizofreni gibi nöropsikiyatrik bozukluklara dahil olduğu öne sürülmüştür.[14] b) NEP kansere karışmıştır;[34] c) UOP tüberküloza karışmışsa[28] ve kanserde;[27] d) EOPA veya NUDEL / EOPA (NDEL1 / EOPA gen ürünü), insan embriyosunda korteks oluşumu (lisensefali) sırasında nöronal göç ve şizofrenide olduğu gibi yetişkinlerde nörit büyümesinde rol oynamıştır.[26][35] Tesadüfen, POP için sinir dokusunun gelişimi ile ilgili bir aktivite önerilmiştir, ancak bunun proteolitik aktivitesini içermemektedir.[36]Bağırsakta bir oligopeptidazın bulunmaması, Acrodermatitis Enteropathica hastalığı olan hastalarda gözlenen azalmış serum çinko düzeylerinden de sorumluydu.[37]

Referanslar

  1. ^ a b Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (1998). "Prolil oligopeptidaz: alışılmadık bir beta pervane alanı proteolizi düzenler". Hücre. 94 (2): 161–170. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81416-6. PMID  9695945. S2CID  17074611.
  2. ^ Bachmair A, Finley D, Varshavsky A (Ekim 1986) "İn vivo bir proteinin yarı ömrü, amino terminal kalıntısının bir fonksiyonudur ", Bilim, 234 (4773): 179–86, doi:10.1126 / science.3018930, PMID  3018930
  3. ^ Linderstrøm-Lang K (1950) "İn vivo bir proteinin yarı ömrü, amino terminal kalıntısının bir fonksiyonudur ", Soğuk Bahar Harb Symp Quant Biol, 14: 117–26, doi:10.1101 / m2.1950.014.01.016, PMID  15442905
  4. ^ Seidah NG (Mart 2011), "Proprotein konvertazlarının önünde neler var?", New York Bilimler Akademisi Yıllıkları, 1220: 149–61, doi:10.1111 / j.1749-6632.2010.05883.x, PMID  21388412
  5. ^ Camargo AC, Graeff F (1969). "Tavşan beyin homojenatlarında bradikinin inaktivasyon sisteminin hücre altı dağılımı ve özellikleri". Biochem Pharmacol. 18 (2): 548–549. doi:10.1016/0006-2952(69)90235-4. PMID  5778163.
  6. ^ a b c Camargo AC, Shapanka R, Greene LJ (Nisan 1973). "Tavşan beyninden bir nötr endopeptidazın hazırlanması, tahlil ve kısmi karakterizasyonu". Biyokimya. 12 (9): 1838–44. doi:10.1021 / bi00733a028. PMID  4699240.
  7. ^ a b c Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (1976). "Beyin endopeptidazlarının izolasyonu: yapısal olarak bradikinin ile ilişkili substratların boyutunun ve sekansının etkisi". Biyokimya. 15 (9): 1967–1974. doi:10.1021 / bi00654a026. PMID  5120.
  8. ^ a b Camargo AC, Caldo H, Reis ML (1979). "Bradikinden türetilen bir peptidin beyin endo-oligopeptidazları ve pankreas proteinazları tarafından hidrolize duyarlılığı". J Biol Kimya. 254 (12): 5304–5307. PMID  447650.
  9. ^ Orlowski M, Michaud C, Chu TG (1983). "Sıçan beyninden çözünür bir metaloendopeptidaz. Enzimin saflaştırılması ve sentetik ve doğal peptidlerle özgüllüğün belirlenmesi". Eur J Biochem. 135 (1): 81–88. doi:10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07620.x. PMID  6349998.
  10. ^ Checler F, Vincent JP, Kitabgi P (Ağustos 1983). "Sıçan beyin sinaptik membranları tarafından nörotensinin bozunması: termolisin benzeri bir metaloendopeptidaz (enkefalinaz), anjiyotensin dönüştürücü enzim ve diğer tanımlanmamış peptidazların katılımı". J. Neurochem. 41 (2): 375–84. doi:10.1111 / j.1471-4159.1983.tb04753.x. PMID  6308159.
  11. ^ a b [1]
  12. ^ Kerr MA, Kenny AJ (1974). "Tavşan böbreği fırça kenarından nötr bir endopeptidazın saflaştırılması ve özgüllüğü". Biyokimya J. 137 (3): 477–488. doi:10.1042 / bj1370477. PMC  1166147. PMID  4423492.
  13. ^ Barrett AJ, Rawlings ND (Temmuz 1992). "Oligopeptidazlar ve prolil oligopeptidaz ailesinin ortaya çıkışı". Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 373 (2): 353–60. doi:10.1515 / bchm3.1992.373.2.353. PMID  1515061.
  14. ^ a b Li M, Chen C, Davies DR, Chiu TK (2010). "Prolil endopeptidaz için uyarılmış uyum mekanizması". J Biol Kimya. 285 (28): 21487–21495. doi:10.1074 / jbc.M109.092692. PMC  2898448. PMID  20444688.
  15. ^ a b Jacchieri SG, Gomes MD, Juliano L, Camargo AC (Haziran 1998). "Timet oligopeptidaz (EC 3.4.24.15) substratlarının karşılaştırmalı bir konformasyonel analizi". J. Pept. Res. 51 (6): 452–9. doi:10.1111 / j.1399-3011.1998.tb00644.x. PMID  9650720.
  16. ^ a b c Portaro F, Gomes MD, Cabrera A, vd. (1999). "Thimet oligopeptidaz ve MHC sınıf I epitoplarının makrofaj sitozolünde stabilitesi". Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (3): 596–601. doi:10.1006 / bbrc.1999.0251. PMID  10049756.
  17. ^ Schechter I, Berger A (1967). "Proteazlar I. Papain'deki aktif bölgenin boyutu hakkında". Biochem Biophys Res Commun. 27 (2): 157–162. doi:10.1016 / s0006-291x (67) 80055-x. PMID  6035483.
  18. ^ Camargo AC, Gomes MD, Reichl AP, Jacchieri SG, Juliano L (1997). "Oligopeptitleri rekombinant endooligopeptidaz 24.15 (EC 3.4.24.15) ile hidrolize duyarlı hale getiren yapısal özellikler". Biyokimya J. 324 (Pt 2): 517–522. doi:10.1042 / bj3240517. PMC  1218460. PMID  9182712.
  19. ^ Destekleyici BM, Scott DR, Blevins SJ, Hawse WF (2012). "T hücresi reseptör özgüllüğünün, çapraz reaktivitenin ve bağlanma mekanizmasının yapısal ve dinamik kontrolü". Imunn Rev. 250 (1): 10–31. doi:10.1111 / j.1600-065X.2012.01165.x. PMID  23046120.
  20. ^ Shrimpton CN, Glucksman MJ, Lew RA, vd. (1997). "Endopeptidazın tiol aktivasyonu (EC 3.4.24.15). Katalitik aktivitenin düzenlenmesi için yeni bir mekanizma". J Biol Kimya. 272 (28): 17395–17399. doi:10.1074 / jbc.272.28.17395. PMID  9211880.
  21. ^ Ray K, Hines CS, Coll-Rodriguez J, Rodgers DW (2004). "İnsan thimet oligopeptidazının kristal yapısı, substrat tanıma, düzenleme ve lokalizasyon hakkında bilgi sağlar". J Biol Kimya. 279 (19): 20480–20489. doi:10.1074 / jbc.M400795200. PMID  14998993.
  22. ^ Kato A, Sugiura N, vd. (1997). "Endopeptidaz 24.16'nın alternatif promoter kullanımı ile farklı hücre altı bölmelerine hedeflenmesi". J Biol Kimya. 272 (24): 15313–15322. doi:10.1074 / jbc.272.24.15313. PMID  9182559.
  23. ^ Santos KL, Vento MA, vd. (2013). "Para-kloromerküribenzoik asit ve farklı oksidatif ve sülfhidril ajanların, nörolizin olarak tanımlanan yeni, AT1 olmayan, AT2 olmayan anjiyotensin bağlanma bölgesi üzerindeki etkileri". Regul Pept. 184: 104–114. doi:10.1016 / j.regpep.2013.03.021. PMC  4152863. PMID  23511333.
  24. ^ Fulöp V, Szeltner Z, Polgár L (2000). "Serin oligopeptidazların katalizi, bir geçit filtresi mekanizması ile kontrol edilir". EMBO Temsilcisi. 1 (3): 277–281. doi:10.1093 / embo-raporlar / kvd048. PMC  1083722. PMID  11256612.
  25. ^ Gomes MD, Juliano L, vd. (1993). "Dinorfinden türetilmiş peptitler, beyin endo-oligopeptidaz A'nın aktivitesi için kritik bir sisteinin varlığını ortaya koymaktadır". Biochem Biophys Res Commun. 197 (2): 501–507. doi:10.1006 / bbrc.1993.2507. PMID  7903528.
  26. ^ a b Hayashi MA, Portaro FC, Bastos MF, ve diğerleri. (2005). "Şizofrenide bozulma nedeniyle NUDEL (nükleer dağıtım elemanı benzeri) -oligopeptidaz aktivitesinin inhibisyonu 1". Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Birleşik Devletleri. 102 (10): 3828–3833. doi:10.1073 / pnas.0500330102. PMC  553309. PMID  15728732.
  27. ^ a b c d Kessier JH, Khan S, Seifert U ve diğerleri. (2011) Nardilisin ve timet oligopeptidaz tarafından antijen işleme, sitotoksik T hücresi epitopları oluşturur. Doğa İmmünolojisi http://www.nature.com/ni/journal/v12/n1/full/ni.1974.html
  28. ^ a b c Silva CL, Portaro FC, Bonato VL, vd. (1999). "Thimet Oligopeptidase (EC.3.4.24.15), MHC sınıf I antijen sunumu yolunda yeni bir proteindir". Biochem Biophys Res Commun. 255 (3): 591–595. doi:10.1006 / bbrc.1999.0250. PMID  10049755.
  29. ^ Goldberg AL (2003). "Protein bozunması ve yanlış katlanmış veya hasar görmüş proteinlere karşı koruma". Doğa. 426 (6968): 895–899. doi:10.1038 / nature02263. PMID  14685250. S2CID  395463.
  30. ^ Camargo AC, Oliveira EB, Toffoletto O, vd. (1997). "Beyin endo-oligopeptidaz A, varsayılan bir enkefalin dönüştürücü enzim". J Neurochem. 48 (4): 1258–1263. doi:10.1111 / j.1471-4159.1987.tb05655.x. PMID  2880931.
  31. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, vd. (2010). "Fare beyninde hemopressinler ve diğer hemoglobin türevi peptidler: beyin, kan ve kalp peptidomunun karşılaştırılması ve Cpefat / yağ farelerinde düzenleme". J. Neurochem. 113 (4): 871–880. doi:10.1111 / j.1471-4159.2010.06653.x. PMC  2867603. PMID  20202081.
  32. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, vd. (2011). "İnsan hücre hatlarının peptidomik analizi". J Proteome Res. 10 (4): 1583–1592. doi:10.1021 / pr100952f. PMC  3070057. PMID  21204522.
  33. ^ [2]
  34. ^ [Maguer-Satta V, Besançon R, Bachelard-Cascale E (2011). Kısa İnceleme: Nötr Endopeptidaz (NEP / CD10): Kök Hücrelerde, Fizyolojik Mekanizmalarda ve Kanserde Çok Yönlü Bir Çevre Aktörü. Stem Cells 7 Ocak; çevrimiçi mevcut destekleyici bilgiler için www.StemCells.com adresine bakın]
  35. ^ Hayashi MA, Guerreiro JR, Charych E, vd. (2010). "Nörit büyümesinde Ndel1'in (nükleer dağılım geni E homolog benzeri-1) endooligopeptidaz aktivitesinin rolünün değerlendirilmesi". Mol Cell Neurosci. 44 (4): 353–361. doi:10.1016 / j.mcn.2010.04.006. PMID  20462516. S2CID  28105773.
  36. ^ Hannula MJ, Männistö PT, Myöhänen TT (2010). "Gelişmekte Olan Sıçan Beyninde Prolil Oligopeptidaz Proteininin Sıralı Ekspresyonu, Aktivitesi ve Nükleer Lokalizasyonu". Dev Neurosci. 33 (1): 38–47. doi:10.1159/000322082. PMID  21160163. S2CID  39094074.
  37. ^ Beigi, Pooya Khan Muhammed; Maverakis, Emanual (2015). "Acrodermatitis Enteropathica: Bir Klinisyen Kılavuzu". Alıntı dergisi gerektirir | günlük = (Yardım)

Dış bağlantılar