Asetaldehit dehidrojenaz - Acetaldehyde dehydrogenase

Asetaldehit dehidrojenaz
(asetilleme)
AcetaldehydeDehydrogenase-1NVM.png
Asetaldehit dehidrojenazın kristalografik yapısı Pseudomonas sp.[1]
Tanımlayıcılar
EC numarası1.2.1.10
CAS numarası9028-91-5
Veritabanları
IntEnzIntEnz görünümü
BRENDABRENDA girişi
ExPASyNiceZyme görünümü
KEGGKEGG girişi
MetaCycmetabolik yol
PRIAMprofil
PDB yapılarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontolojisiAmiGO / QuickGO

Asetaldehit dehidrojenazlar (EC 1.2.1.10 ) dehidrojenaz enzimler dönüşümünü katalize eden asetaldehit içine asetik asit. Asetaldehitin asetata oksidasyonu şu şekilde özetlenebilir:

Asetaldehit + NAD+ + Koenzim A ↔ Asetil-CoA + NADH + H+

İnsanlarda bu enzimatik aktiviteyi kodlayan bilinen üç gen vardır, ALDH1A1, ALDH2 ve daha yakın zamanda keşfedilen ALDH1B1 (Ayrıca şöyle bilinir ALDH5 ). Bu enzimler daha büyük sınıfın üyeleridir. aldehit dehidrojenazlar.

CAS numarası bu tip enzim için [9028-91-5] 'dir.

Yapısı

Sistein -302, üç ardışık Cys kalıntısından biridir ve enzim için çok önemlidir. katalitik işlevi. Kalıntı şu şekilde alkillenir: iyodoasetamid hem sitosolik hem de mitokondriyal izozimlerde, Cys-302'ye yapılan modifikasyonlar, diğer kalıntılarla katalitik aktivitenin göstergesi. Ayrıca, önceki Gln-Gly-Gln-Cys dizisi her ikisinde de korunur. izozimler hem insan hem de at için bu, Cys-302'nin katalitik işlev için çok önemli olmasıyla tutarlıdır.[2]

Tarafından keşfedildiği gibi Bölgeye yönelik mutagenez, glutamat -268, karaciğer asetaldehit dehidrojenazın önemli bir bileşenidir ve ayrıca katalitik aktivite için kritiktir. Mutantlardaki aktivite, genel bazların eklenmesiyle geri yüklenemediğinden, kalıntının, temel Cys-302 kalıntısının aktivasyonu için genel bir baz olarak işlev gördüğü öne sürülmüştür.[3]

Bakterilerde, asetaldehit dehidrojenazın açillenmesi, metale bağımlı iki işlevli bir heterodimer oluşturur. 4-hidroksi-2-ketovalerat aldolaz. Toksik aromatik bileşiklerin bakteriyel degradasyonunda kullanılan enzimin kristal yapısı, ara ürünlerin doğrudan aktif bölgeler arasında bir hidrofobik ara kanal, reaktif asetaldehit ara ürününü aldolaz aktif bölgeden asetaldehit dehidrojenaz aktif bölgeye hareket ettirmek için reaktif olmayan bir ortam sağlar. Proteinler arasındaki bu tür bir iletişim, bir aktif bölgeden diğerine verimli transfer substratlarına izin verir.[1]

Evrim

İki izozim (ALDH1 ve ALDH2) ortak bir alt birimi paylaşmasa da, homoloji insan ALDH1 ve ALDH2 proteinleri arasında kodlamada% 66 nükleotid düzeyinde ve% 69'u amino asit insan ALDH1 ve at ALDH1 arasındaki% 91 homolojiden daha düşük olduğu bulunan düzey. Böyle bir bulgu, aralarında erken evrimsel farklılığı gösteren kanıtlarla tutarlıdır. sitosolik ve mitokondriyal izozimler, domuz mitokondriyal ve sitozolik asparatat aminotransferazlar arasındaki% 50 homolojide görüldüğü gibi.[4]

Alkol metabolizmasındaki rolü

İçinde karaciğer, etanol zararsız hale getirilir asetik asit (içindeki ana asit sirke ) iki aşamalı bir süreçle. İlk adımda, etanol, asetaldehite dönüştürülür. alkol dehidrojenaz. İkinci aşamada, asetaldehit, asetaldehit dehidrojenaz ile asetik aside dönüştürülür. Asetaldehit daha fazlasıdır toksik alkolden ve birçok kişiden sorumludur akşamdan kalma semptomlar.[5]

Kuzeydoğu Asya kökenli insanların yaklaşık% 50'si baskın mutasyon asetaldehit dehidrojenazlarında gen,[6] bu enzimi daha az etkili hale getiriyor. Benzer bir mutasyon, Kuzey Avrupa kökenli sarı saçlı mavi gözlü insanların yaklaşık% 5-10'unda bulunur.[7] Bu insanlarda, asetaldehit alkol içtikten sonra birikerek, cildin karakteristik kızarması ve artan kalp ve solunum hızları dahil olmak üzere asetaldehit zehirlenmesi semptomlarına yol açar.[7] Diğer semptomlar arasında şiddetli karın ve idrar yolu krampları, sıcak ve soğuk basmaları, aşırı terleme ve şiddetli halsizlik.[7] Yetersiz asetaldehit dehidrojenaz aktivitesine sahip bireylerin alkolikler ancak asetaldehide aşırı maruz kalmaya bağlı olarak karaciğer hasarı, alkole bağlı astım ve oro-farenks ve özofagusun kasılma kanserleri açısından daha büyük bir risk altında görünmektedir.[7]

Asetaldehit dehidrojenaz reaksiyon diyagramı

Bu, etanolün toksik etkilerinin çoğunun asetaldehit metaboliti aracılığıyla gerçekleştiğini ve bu nedenle aşağıdaki gibi maddeler tarafından hafifletilebileceğini gösterir. fomepizole bu, etanolün asetaldehite dönüşüm oranını etkili bir şekilde azaltır in vivo.

Daha düşük bir K'ye sahip olan ALDH2M ALDH1'e göre asetaldehitler için ve ağırlıklı olarak mitokondriyal matrikste etki eder, asetaldehit metabolizmasındaki ana enzimdir ve üç genotipe sahiptir. ALDH2 geninin ekson 12'sindeki tek nokta mutasyonu (G → A), 487 tortusunda glutaminin lizin ile yer değiştirmesine neden olarak ALDH2K enzimi ile sonuçlanır.[8] ALDH2K artmış K'ye sahiptirM NAD için+, NAD'nin hücresel konsantrasyonlarında neredeyse etkisiz hale getirir+.[6] ALDH2 rastgele bir tetramer olduğu için, hetero-mutasyona uğramış genotip, yabani tipe kıyasla sadece% 6 aktiviteye düşürülürken, homo-mutasyona uğramış genotipler neredeyse sıfır enzim aktivitesine sahiptir.[9] ALDH2 eksikliği olan alt birim, melezleşme vahşi tip bir alt birim ile, katalitik aktiviteye müdahale ederek ve ciroyu artırarak izozimin inaktivasyonuyla sonuçlanır.[10] ALDH2 genetik varyasyonu ile yakından ilişkilidir alkol bağımlılığı vahşi tip homozigotlara kıyasla daha düşük risk altında heterozigotlar ve ALDH2 eksikliği için çok düşük bir alkolizm riski altında olan bireysel homozigotlar.[11]

Uyuşturucu disülfiram (Antabuse), asetaldehidin asetik aside oksidasyonunu önler ve alkolizm tedavisinde kullanılır. ALDH1, disülfiram tarafından kuvvetle inhibe edilirken, ALDH2 etkisine dirençlidir. ALDH1'de 302'de ve ALDH2'de 200'de bulunan sistein kalıntısı, enzim üzerinde bir disülfiram bağlanma bölgesi olarak rol oynar ve disfulfiram duyarlı bir tiyol bölgesi olarak hizmet eder.[12] Kovalent disülfiramın tiyole bağlanması, sistein kalıntılarından birinin iyodoasetamid ile bağlanmasını bloke eder, böylece enzimi inaktive eder ve katalitik aktiviteyi önemli ölçüde düşürür. Aktivite, aşağıdakilerle tedavi edilerek geri kazanılabilir: 2-merkaptoetanol ile olmasa da glutatyon.[13]

Metronidazol Bazı parazitik enfeksiyonların yanı sıra psödomembranöz kolitin tedavisinde kullanılan (Flagyl), disülfirama benzer etkilere neden olur. Coprine (belirli bir yerde bulunan bir amino asittir koprinoid mantarlar) in vivo olarak 1-aminosiklopropanole metabolize olur ve bu da benzer etkilere neden olur.

Yağ metabolizmasında rol

ALDH1, A Vitamini metabolizmasında rol oynar. Hayvan modelleri, genin yokluğunun viseral yağlanmaya karşı koruma ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir (PMC  2233696 ).

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b PDB: 1NVM​; Manjasetty BA, Powlowski J, Vrielink A (Haziran 2003). "İki işlevli bir aldolaz-dehidrojenazın kristal yapısı: reaktif ve uçucu bir ara maddeyi ayırmak". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 100 (12): 6992–7. doi:10.1073 / pnas.1236794100. PMC  165818. PMID  12764229.
  2. ^ Hempel J, Kaiser R, Jörnvall H (Kasım 1985). "İnsan karaciğerinden mitokondriyal aldehit dehidrojenaz. Birincil yapı, sitozolik enzimle ilgili farklılıklar ve fonksiyonel korelasyonlar". Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS. 153 (1): 13–28. doi:10.1111 / j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID  4065146.
  3. ^ Wang X, Weiner H (Ocak 1995). "Bölgeye yönelik mutagenez ile incelenen insan karaciğeri mitokondriyal (sınıf 2) aldehit dehidrojenazın aktif bölgesinde glutamat 268'in katılımı". Biyokimya. 34 (1): 237–43. doi:10.1021 / bi00001a028. PMID  7819202.
  4. ^ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (Haziran 1985). "İnsan aldehit dehidrojenazlar 1 ve 2 için cDNA'ların klonlanması". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 82 (11): 3771–5. doi:10.1073 / pnas.82.11.3771. PMC  397869. PMID  2987944.
  5. ^ Swift R, Davidson D. "Alkol Akşamdan Kalma: Mekanizmalar ve Aracılar" (PDF). Ulusal Alkol Suistimali ve Alkolizm Enstitüsü. Alındı 26 Mart 2017.
  6. ^ a b Xiao Q, Weiner H, Crabb DW (Kasım 1996). "Alkole bağlı kızarmadan sorumlu mitokondriyal aldehit dehidrojenaz (ALDH2) genindeki mutasyon, baskın bir şekilde enzim tetramerlerinin dönüşümünü artırır". Klinik Araştırma Dergisi. 98 (9): 2027–32. doi:10.1172 / JCI119007. PMC  507646. PMID  8903321.
  7. ^ a b c d Macgregor S., Lind P. A., Bucholz K. K., Hansell N. K., Madden P.A.F, Richter M. M., Montgomery G. W., Martin N.G., Heath A. C., Whitfield J. B. (2008.) "Associations of ADH ve ALDH2 kişisel rapor alkol reaksiyonları, tüketimi ve bağımlılığı ile gen varyasyonu: entegre bir analiz ", İnsan Moleküler Genetiği, 18(3):580-93.
  8. ^ Crabb D, Xiao Q (Haziran 1998). "Genetiği değiştirilmiş HeLa hücrelerinde aldehit dehidrojenaz-2'nin enzimolojisi üzerine çalışmalar". Alkolizm: Klinik ve Deneysel Araştırma. 22 (4): 780–1. doi:10.1111 / j.1530-0277.1998.tb03867.x. PMID  9660300.
  9. ^ Lu Y, Morimoto K (Temmuz 2009). "Alışılmış alkol tüketimi, ALDH2 eksikliği olan erkek Japonlardan gelen periferik kan lökositlerinde elektroforetik DNA göçünün azalmasıyla ilişkili midir?". Mutagenez. 24 (4): 303–8. doi:10.1093 / mutage / gep008. PMID  19286920.
  10. ^ Macgregor S, Lind PA, Bucholz KK, Hansell NK, Madden PA, Richter MM, Montgomery GW, Martin NG, Heath AC, Whitfield JB (Şubat 2009). "ADH ve ALDH2 gen varyasyonunun kendi kendine bildirilen alkol reaksiyonları, tüketimi ve bağımlılığı ile ilişkilendirilmesi: entegre bir analiz". İnsan Moleküler Genetiği. 18 (3): 580–93. doi:10.1093 / hmg / ddn372. PMC  2722191. PMID  18996923.
  11. ^ Lind PA, Eriksson CJ, Wilhelmsen KC (Eyl 2008). "Aldehit dehidrojenaz-1 (ALDH1A1) polimorfizmlerinin Fin popülasyonunda zararlı alkol tüketimindeki rolü". İnsan Genomiği. 3 (1): 24–35. doi:10.1186/1479-7364-3-1-24. PMC  3525184. PMID  19129088.
  12. ^ Hempel J, von Bahr-Lindström H, Jörnvall H (Mayıs 1984). "İnsan karaciğerinden aldehit dehidrojenaz. Sitoplazmik izoenzimin birincil yapısı". Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS. 141 (1): 21–35. doi:10.1111 / j.1432-1033.1984.tb08150.x. PMID  6723659.
  13. ^ Vallari RC, Pietruszko R (Mayıs 1982). "İnsan aldehit dehidrojenaz: disülfiramın inhibisyon mekanizması". Bilim. 216 (4546): 637–9. doi:10.1126 / science.7071604. PMID  7071604.

Dış bağlantılar