Aldehit dehidrojenaz 18 ailesi, üye A1 - Aldehyde dehydrogenase 18 family, member A1
Delta-1-pirolin-5-karboksilat sentetaz (P5CS) bir enzim insanlarda kodlanır ALDH18A1 gen.[5][6]Bu gen, aldehit dehidrojenaz aile ve iki işlevli bir ATP - ve NADPH bağımlı mitokondriyal enzim hem gama-glutamil ile kinaz ve gama-glutamil fosfat redüktaz faaliyetler. Kodlanmış protein katalizler azaltılması glutamat delta1-pirrolin-5-karboksilat için kritik bir adım de novo biyosentez nın-nin prolin, ornitin ve arginin. Mutasyonlar bu gende yol açar hiperamonyemi hipoornitinemi, hipositrülinemi, hipoargininemi ve hipoprolinemi ve aşağıdakilerle ilişkili olabilir: nörodejenerasyon, katarakt ve bağ dokusu hastalıkları. Alternatif olarak eklenmiş Transcript varyantlar, farklı kodlama izoformlar, bu gen için tarif edilmiştir.[6]
Yapısı
P5CS, iki alandan oluşur: gama-glutamil kinaz ve gama-glutamil fosfat redüktaz, her biri ornitin ve prolin oluşturmak için iki adımı tamamlamak için kullanılır. Gama-glutamil kinaz alanı bir 367-kalıntı katlanan zincir N terminali sorumlu amino asit kinaz alanı kataliz ve prolin inhibisyonu ve bir C terminali PUA RNA bağlama alanı. Bu enzim aynı zamanda bir tetramer ikiden oluşan dimerler, ve monomerler ve dimerler, amino asit kinaz aktif ceplerinin alternatif olarak tetramere yönlendirilmesine izin verecek şekilde birleştirilir.[7] PC5S'nin kısa versiyonu (P5CS.short) ve uzun versiyonu (P5CS.long), bu enzimin, uzun formda iki amino asit ilavesiyle ve bp + 711'in ardından ekstra 6-bp eki ile farklılık gösteren iki izoformudur . Bu küçük fark, engelleme ornitin.[8] ALDH18A1 gen 15 kb, 10q24.3'te eşleştirilmiştir ve bir ekson 18 saymak.[6][9]
Fonksiyon
P5CS, fosforilasyon - ve indirgeme - glutamatın Delta-1-pirolin-5-karboksilata (P5C) dönüştürülmesi. Bu, glutamatın gama-glutamil kinaz alanında gama-glutamil fosfata dönüştürüldüğü ve daha sonra gama-glutamil fosfatın gama-glutamil fosfat redüktaz alanında gama-glutamik yarı-aldehite dönüştürüldüğü bir işlemle gerçekleşir. Gama-glutamik yarı aldehit, tatomerik denge P5C ile ve zorunludur orta düzey prolin, ornitin ve glutamatın karşılıklı dönüşümlerinde.[9] İki izoformun (PC5S.short ve PC5S.long) her ikisi de farklı aktivitelerde yer alır. Kısa versiyon, bağırsakta yüksek aktiviteye sahiptir ve ana katılımcıdır. biyosentez arginin. PC5S'nin uzun versiyonu çeşitli dokularda ifade edilir ve glutamattan prolin sentezleme kabiliyeti açısından önemlidir. Ayrıca, kısa versiyon ornitin tarafından inhibe edilirken, uzun versiyon amino aside duyarsızdır.[10]
Klinik önemi
Ornitin ve / veya arginin sentezi için anahtar ara maddelerdir üre, kreatin, nitrik oksit, poliaminler, ve protein; prolin, bağ doku proteinlerinin önemli bir bileşeniyken, kolajen ve Elastin. Bu amino asitlerin üçü de çok önemli süreçlerin bir parçası olduğu için, P5CS'nin varlığı önemli bir düzenleyici haline gelir ve bu üçünün hiçbirinin eksik kalmamasını sağlar.[11] Bu nedenle, P5CS eksikliği, ALDH18A1 gen, genellikle nörodejenerasyona yol açar, eklem gevşekliği, cilt hiperelastisite, iki taraflı alt kapsüler katarakt ve bozulmuş prolin ve ornitin sentezi ile ilişkili diğer birçok komplikasyon.[10]
Etkileşimler
P5CS'nin aşağıdakilerle etkileşime girdiği görülmüştür:[açıklama gerekli ]
Referanslar
- ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000059573 - Topluluk, Mayıs 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000025007 - Topluluk, Mayıs 2017
- ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- ^ Liu G, Maunoury C, Kamoun P, Aral B (Ekim 1996). "Delta 1-pirolin-5-karboksilat sentetazı (P5CS) kodlayan insan geninin in situ hibridizasyon ile 10q24.3'e atanması". Genomik. 37 (1): 145–6. doi:10.1006 / geno.1996.0535. PMID 8921385.
- ^ a b c "Entrez Geni: ALDH18A1 aldehit dehidrojenaz 18 ailesi, üye A1".
- ^ Pérez-Arellano I, Carmona-Álvarez F, Gallego J, Cervera J (Aralık 2010). "Glutamat kinaz aktivitesini modüle eden moleküler mekanizmalar. Prolin geri besleme inhibitörü bağlanma bölgesinin belirlenmesi". Moleküler Biyoloji Dergisi. 404 (5): 890–901. doi:10.1016 / j.jmb.2010.10.019. PMID 20970428.
- ^ Hu CA, Lin WW, Obie C, Valle D (Mart 1999). "Memeli Delta1-pirolin-5-karboksilat sentazın moleküler enzimolojisi. Alternatif bağlayıcı donör kullanımı, ornitin inhibisyonuna karşı farklı duyarlılığa sahip izoformlar oluşturur". Biyolojik Kimya Dergisi. 274 (10): 6754–62. doi:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID 10037775.
- ^ a b Hu CA, Khalil S, Zhaorigetu S, Liu Z, Tyler M, Wan G, Valle D (Kasım 2008). "İnsan Delta1-pirolin-5-karboksilat sentaz: fonksiyon ve düzenleme". Amino asitler. 35 (4): 665–72. doi:10.1007 / s00726-008-0075-0. PMC 2707934. PMID 18401542.
- ^ a b Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (Kasım 2000). "Azaltılmış ornitin, sitrülin, arginin ve prolin ile hiperamonyemi: delta (1) -pirrolin-5-karboksilat sentazı kodlayan gendeki bir mutasyonun neden olduğu yeni bir doğuştan hata". İnsan Moleküler Genetiği. 9 (19): 2853–8. doi:10.1093 / hmg / 9.19.2853. PMID 11092761.
- ^ Martinelli D, Häberle J, Rubio V, Giunta C, Hausser I, Carrozzo R, Gougeard N, Marco-Marín C, Goffredo BM, Meschini MC, Bevivino E, Boenzi S, Colafati GS, Brancati F, Baumgartner MR, Dionisi-Vici C (Eylül 2012). "Pirolin-5-karboksilat sentetaz eksikliğinin anlaşılması: klinik, moleküler, fonksiyonel ve ekspresyon çalışmaları, yapı bazlı analiz ve arginin ile yeni tedavi". Kalıtsal Metabolik Hastalık Dergisi. 35 (5): 761–76. doi:10.1007 / s10545-011-9411-8. PMID 22170564. S2CID 6881255.
Dış bağlantılar
- İnsan ALDH18A1 genom konumu ve ALDH18A1 gen ayrıntıları sayfası UCSC Genom Tarayıcısı.
daha fazla okuma
- Maruyama K, Sugano S (Ocak 1994). "Oligo kapaklama: ökaryotik mRNA'ların kapak yapısını oligoribonükleotidlerle değiştirmek için basit bir yöntem". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Aral B, Schlenzig JS, Liu G, Kamoun P (Mart 1996). "Veri tabanı klonlama insan delta 1-pirolin-5-karboksilat sentetaz (P5CS) cDNA: prolin biyosentezindeki ilk 2 adımı katalize eden iki işlevli bir enzim". Rendus de l'Académie des Sciences, Série III'ü birleştirir. 319 (3): 171–8. PMID 8761662.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Ekim 1997). "Tam uzunlukta zenginleştirilmiş ve 5'-uçta zenginleştirilmiş bir cDNA kitaplığının yapımı ve karakterizasyonu". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Hu CA, Lin WW, Obie C, Valle D (Mart 1999). "Memeli Delta1-pirolin-5-karboksilat sentazın moleküler enzimolojisi. Alternatif bağlayıcı donör kullanımı, ornitin inhibisyonuna karşı farklı duyarlılığa sahip izoformlar oluşturur". Biyolojik Kimya Dergisi. 274 (10): 6754–62. doi:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID 10037775.
- Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (Kasım 2000). "Azaltılmış ornitin, sitrülin, arginin ve prolin ile hiperamonyemi: delta (1) -pirrolin-5-karboksilat sentazı kodlayan gendeki bir mutasyonun neden olduğu yeni bir doğuştan hata". İnsan Moleküler Genetiği. 9 (19): 2853–8. doi:10.1093 / hmg / 9.19.2853. PMID 11092761.
- Baumgartner MR, Rabier D, Nassogne MC, Dufier JL, Padovani JP, Kamoun P, Valle D, Saudubray JM (Ocak 2005). "Delta1-pirrolin-5-karboksilat sentaz eksikliği: nörodejenerasyon, katarakt ve hiperamonemi ve indirgenmiş ornitin, sitrülin, arginin ve prolin ile birlikte bağ dokusu tezahürleri". Avrupa Pediatri Dergisi. 164 (1): 31–6. doi:10.1007 / s00431-004-1545-3. PMID 15517380. S2CID 10423867.
PDB galerisi | |
|---|---|
|
