Nörodejenerasyon - Neurodegeneration

Tıp dergisi için bkz. Deneysel Nöroloji.
Nörodejenerasyon
Beyin hasarı öncesi iyi huylu ailesel makrosefali hastasında insan başının parasagital MRI (ANİMASYONLU) .gif
İyi huylu ailesel bir hastada başın para-sagital MRG'si makrosefali
UzmanlıkNöroloji, Psikiyatri

Nörodejenerasyon aşamalı yapı veya işlev kaybıdır. nöronlar nöronların ölümü dahil. Birçok nörodejeneratif hastalık - dahil Amyotrofik Lateral skleroz, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, ve prion hastalıkları - nörodejeneratif süreçlerin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu tür hastalıklar tedavi edilemez ve ilerleyici dejenerasyona ve / veya nöronların ölümüne neden olur.[1] Araştırma ilerledikçe, bu hastalıkları birbirleriyle ilişkilendiren birçok benzerlik ortaya çıkıyor. hücrealtı seviyesi. Bu benzerlikleri keşfetmek, tedavi edici birçok hastalığı aynı anda iyileştirebilecek gelişmeler. Atipik protein toplulukları ve indüklenmiş hücre ölümü dahil olmak üzere farklı nörodejeneratif bozukluklar arasında birçok paralellik vardır.[2][3] Nörodejenerasyon, molekülerden sisteme kadar birçok farklı nöronal devre seviyesinde bulunabilir.

Spesifik bozukluklar

Alzheimer hastalığı

Sağlıklı birey ile Alzheimer hastası arasında beyin dokusunun karşılaştırılması, nöronal ölümün kapsamını gösterir
Ana makale: Alzheimer hastalığı

Alzheimer hastalığı (AD), kronik nörodejeneratif bir hastalıktır ve nöronlar ve sinapslar içinde beyin zarı ve bazı subkortikal yapılar, brüt atrofi of Temporal lob, parietal lob ve bölümleri ön korteks ve singulat girus.[4]

AD patolojisi öncelikle yaşlılık plakları ve nörofibrillerin. Plaketler küçükten yapılmıştır peptidler, tipik olarak 39-43 amino asit uzunluğunda, adı verilen beta-amiloid (ayrıca A-beta veya Aβ olarak yazılır). Beta-amiloid, adı verilen daha büyük bir proteinin bir parçasıdır. amiloid öncü protein (APP), a transmembran protein bu nöron zarından geçer. APP normal nöron büyümesinde, hayatta kalmada ve yaralanma sonrası onarımda rol oynuyor gibi görünüyor.[5][6] APP yarılmış tarafından daha küçük parçalara enzimler gibi gama sırrı ve beta sırrı.[7] Bu parçalardan biri, yaşlılık plakları veya amiloid plakları olarak bilinen yoğun hücre dışı birikintiler halinde kendi kendine birleşebilen beta-amiloid fibrillerine yol açar.[8][9]

Parkinson hastalığı

Ana makale: Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı (PD) ikinci en yaygın nörodejeneratif bozukluktur.[10] Genellikle şu şekilde kendini gösterir bradikinezi sertlik, istirahat titremesi ve duruş dengesizliği. PD'nin kaba yaygınlık oranının 100.000'de 15 ile 100.000'de 12.500 arasında değiştiği ve PD'nin görülme sıklığının 100.000'de 15'ten 328'e kadar değiştiği ve hastalık Asya ülkelerinde daha az yaygın olduğu bildirilmiştir.

PD öncelikle dopaminerjik nöronlar Substantia nigra, bir bölge orta beyin. Bu seçici hücre ölümünün nedeni bilinmemektedir. Özellikle, alfa-sinüklein -Ubikitin kompleksler ve agregaların içinde biriktiği gözlenir. Lewy cisimleri etkilenen nöronlar içinde. Protein taşıma makineleri ve regülasyonundaki kusurların, örneğin RAB1, bu hastalık mekanizmasında rol oynayabilir.[11] Alfa-sinükleinin bozulmuş aksonal taşınması da Lewy cisimciklerinde birikmesine neden olabilir. Deneyler, kültürlenmiş nöronların aksonları yoluyla hem vahşi tip hem de ailesel iki Parkinson hastalığı ile ilişkili mutant alfa-sinükleinin taşıma oranlarının azaldığını ortaya çıkarmıştır.[12] Alfa sinükleinin neden olduğu zar hasarı, başka bir Parkinson hastalığı mekanizması olabilir.[13]

Bilinen ana risk faktörü yaştır. Α-sinüklein (SNCA) gibi genlerdeki mutasyonlar, lösin açısından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2), glukoserebrosidaz (GBA) ve tau proteini (MAPT) ayrıca kalıtsal PD'ye neden olabilir veya PD riskini artırabilir.[14]

Huntington hastalığı

Ana makale: Huntington hastalığı

Huntington hastalığı (HD) nadir görülen bir otozomal dominant mutasyonların neden olduğu nörodejeneratif bozukluk Huntingtin gen. HD kaybı ile karakterizedir orta dikenli nöronlar ve astroglioz.[15][16][17] Önemli ölçüde etkilenen ilk beyin bölgesi, striatum ardından dajenerasyon önden ve geçici korteksler.[18] Striatum subtalamik çekirdekler kontrol sinyallerini gönder Globus pallidus, hareketi başlatan ve değiştiren. Subtalamik çekirdeklerden gelen zayıf sinyaller, hareketin daha az başlatılmasına ve modülasyonuna neden olarak, bozukluğun karakteristik hareketlerine neden olur, özellikle kore.[19]

HD'nin nedeni poliglutamin yolu genişleme Huntingtin gen, kümelenmeye eğilimli mutant Huntingtin (mHtt) ile sonuçlanır. mHtt agregaları doğrudan toksik olabilir. Ek olarak, moleküler motorlara ve mikrotübüllere zarar vererek normal aksonal taşıma önemli yüklerin taşınmasının bozulmasına yol açar. BDNF.[12]

Amyotrofik lateral skleroz (ALS)

Ana makale: Amyotrofik Lateral skleroz

Amyotrofik lateral skleroz (ALS veya Lou Gehrig hastalığı), motor nöronların dejenerasyon için seçici olarak hedeflendiği bir hastalıktır. 1993'te, antioksidan enzim Cu / Zn süperoksit dismutaz 1'i kodlayan gendeki yanlış mutasyonlarSOD1 ) ailesel ALS'li hastaların bir alt grubunda keşfedildi. Bu keşif, araştırmacıları SOD1 aracılı hastalıklar için mekanizmaların kilidini açmaya odaklanmaya yönlendirdi. Bununla birlikte, SOD1 mutant toksisitesinin altında yatan patojenik mekanizma henüz çözülmemiştir. Son zamanlarda, TDP-43 ve FUS bazı hastalık vakalarında protein kümeleri ve kromozom 9'da bir mutasyon (C9orf72 ) sporadik ALS'nin en yaygın bilinen nedeni olduğu düşünülmektedir.

Nagai ve ark. Tarafından yapılan son bağımsız araştırma.[20] ve Di Giorgio vd.[21] sağlamak laboratuvar ortamında SOD1 mutasyonlarının etki ettiği birincil hücresel bölgelerin astrositler üzerinde bulunduğuna dair kanıt. Astrositler daha sonra toksik etkilere neden olur. motor nöronlar. Spesifik toksisite mekanizmasının hala araştırılması gerekiyor, ancak bulgular önemlidir çünkü nörodejenerasyonda nöron hücreleri dışındaki hücreleri etkilemektedirler.[22]

Batten hastalığı

Ana makale: Batten hastalığı

Batten hastalığı, doğumda başlayan nadir ve ölümcül resesif nörodejeneratif bir hastalıktır.

Risk faktörü

Nörodejeneratif hastalıklar için en büyük risk faktörü yaşlanma. Mitokondriyal DNA mutasyonları Hem de oksidatif stres her ikisi de yaşlanmaya katkıda bulunur.[23] Bu hastalıkların çoğu geç başlangıçlıdır, yani her hastalık için kişi yaşlandıkça değişen bazı faktörler vardır.[2] Sabit bir faktör, her hastalıkta, hastalık yaşla birlikte ilerledikçe nöronların kademeli olarak işlevini kaybetmesidir. Önerildi DNA hasarı birikim arasındaki temel nedensel bağı sağlar yaşlanma ve nörodejeneratif hastalık.[24][25] 60 ila 78 yaş arasındaki sağlıklı insanların yaklaşık% 20-40'ı, çalışma, uzamsal ve dönemsel bellek ve işlem hızı dahil olmak üzere çeşitli alanlarda bilişsel performansta fark edilebilir düşüşler yaşıyor.[26]

Mekanizmalar

Genetik

Ayrıca bakınız: Trinükleotid tekrar bozukluğu ve Nörodejeneratif hastalıkların epigenetiği

Birçok nörodejeneratif hastalığa neden olur genetik mutasyonlar çoğu tamamen ilgisiz genlerde bulunur. Farklı hastalıkların çoğunda, mutasyona uğramış genin ortak bir özelliği vardır: CAG nükleotid üçlüsünün tekrarı. Amino asit için CAG kodları glutamin. Bir CAG tekrarı, poliglutamin (polyQ) yolu. Bu tür mutasyonlarla ilişkili hastalıklar şu şekilde bilinir: trinükleotid tekrar bozuklukları.[27][28]

Poliglutamin tekrarları tipik olarak dominant patogeneze neden olur. Ekstra glutamin kalıntıları, düzensiz protein katlanması ve bozunma yolları, değiştirilmiş hücre altı lokalizasyonu ve diğer hücresel proteinlerle anormal etkileşimler dahil olmak üzere çeşitli yollarla toksik özellikler kazanabilir.[27] PolyQ çalışmaları genellikle çeşitli hayvan modellerini kullanır, çünkü bu kadar açıkça tanımlanmış bir tetikleyici - tekrar genişlemesi vardır. Kullanılarak kapsamlı araştırma yapılmıştır. modeller nın-nin nematod (C. elegans) ve meyve sineği (Meyve sineği), fareler ve insan olmayan primatlar.[28][29]

Dokuz kalıtsal nörodejeneratif hastalık, CAG trinükleotid ve polyQ yolunun genişlemesinden kaynaklanır. Huntington hastalığı ve spinoserebellar ataksiler.[30]

Protein yanlış katlanması

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar şu şekilde sınıflandırılır: proteopatiler ile ilişkili oldukları için toplama nın-nin yanlış katlanmış proteinler.

Hücre içi mekanizmalar

Protein yıkım yolları

Parkinson hastalık ve Huntington's hastalık hem geç başlangıçlıdır hem de hücre içi toksik proteinlerin birikimi ile ilişkilidir. Proteinlerin toplanmasının neden olduğu hastalıklar şu şekilde bilinir: proteinopatiler ve temel olarak aşağıdaki yapılardaki toplamalardan kaynaklanır:[2]

  • sitozol, ör. Parkinson & Huntington's
  • çekirdek, ör. Spinoserebellar ataksi tip 1 (SCA1)
  • endoplazmik retikulum (ER), (nöroserpin inklüzyon cisimcikleri ile ailesel ensefalopatiye neden olan nöroşerpin mutasyonlarında görüldüğü gibi)
  • Alzheimer hastalığında hücre dışı olarak atılan proteinler, amiloid-β

Ökaryotik hücrelerin zahmetli proteinleri veya organelleri çıkarmak için kullandığı iki ana yol vardır:

  • ubikitin-proteazom: protein Ubikitin enzimlerle birlikte polyQ genişlemeleri ve alfa-sinükleinler dahil olmak üzere proteinopatilere neden olan birçok proteinin parçalanması için anahtardır. Araştırmalar, proteazom enzimlerinin bu düzensiz proteinleri doğru şekilde parçalayamayabileceğini, bunun da muhtemelen daha toksik türlerle sonuçlanabileceğini gösteriyor. Bu, hücrelerin proteinleri parçalamak için kullandığı birincil yoldur.[2]
    • Azalan proteazom aktivitesi, hücre içi protein kümelerinin oluştuğu modellerle tutarlıdır. Bu agregaların nörodejenerasyonun bir nedeni mi yoksa bir sonucu mu olduğu hala bilinmemektedir.[2]
  • otofaji-lizozom yolları: bir çeşit Programlanmış hücre ölümü (PCD), bu, bir proteinin kümeleşmeye eğilimli olması, zayıf bir proteazom substratı olduğu anlamına gelir. Bu, iki otofajiye ayrılabilir: makrootofaji ve şaperon aracılı otofaji (CMA).[2]
    • makrootofaji açlık, belirli apoptotik yollar altında makromoleküllerin besin geri dönüşümü ile ilgilidir ve yoksa, ubikinatlı kapanımların oluşumuna yol açar. Nöronal olarak sınırlı makrootofaji gen knockout'ları olan farelerde yapılan deneyler, nörodejenerasyona yol açan intranöronal agregalar geliştirir.[2]
    • şaperon aracılı otofaji kusurlar ayrıca nörodejenerasyona yol açabilir. Araştırmalar, mutant proteinlerin lizozomal membran üzerindeki CMA-yolağı reseptörlerine bağlandığını ve bunu yaparken kendi bozulmalarını ve diğer substratların bozunmasını engellediğini göstermiştir.[2]

Membran hasarı

Monomerik veya oligomerik proteinler tarafından organel zarlarına verilen hasar da bu hastalıklara katkıda bulunabilir. Alfa-sinüklein, zar eğriliğini indükleyerek zarlara zarar verebilir,[13] ve yapay fosfolipid veziküllerle inkübe edildiğinde aşırı tübülasyon ve vezikülasyona neden olur.[13]Bu lipid veziküllerden oluşturulan tüpler hem misel hem de çift katmanlı tüplerden oluşur. Membran eğriliğinin kapsamlı indüksiyonu hücre için zararlıdır ve sonunda hücre ölümüne yol açacaktır.Tübüler yapıların yanı sıra, alfa-sinüklein ayrıca apolipoproteinlere benzer lipoprotein nanopartikülleri oluşturabilir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nörodejenerasyondaki en yaygın hücre ölümü, içsel mitokondriyal apoptotik yoldan geçer. Bu yol, kaspaz-9'un salınımını düzenleyerek aktivasyonunu kontrol eder. sitokrom c -den mitokondriyal zarlar arası boşluk. Reaktif oksijen türleri (ROS), mitokondriyal solunum zinciri aktivitesinin normal yan ürünleridir. ROS konsantrasyonuna manganez süperoksit dismutaz (SOD2) gibi mitokondriyal antioksidanlar aracılık eder ve Glutatyon peroksidazı. Aşırı ROS üretimi (oksidatif stres ) tüm nörodejeneratif bozuklukların merkezi bir özelliğidir. ROS'un oluşumuna ek olarak, mitokondri ayrıca kalsiyum homeostazı, PCD gibi yaşamı sürdüren işlevlerle de ilgilidir. mitokondriyal bölünme ve füzyon mitokondriyal zarların lipit konsantrasyonu ve mitokondriyal geçirgenlik geçişi. Mitokondriyal hastalık Nörodejenerasyona yol açmanın, en azından bir düzeyde, tüm bu işlevleri içermesi muhtemeldir.[31]

Mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stresin, nörodejeneratif hastalık patogenezinde nedensel bir rol oynadığına dair güçlü kanıtlar vardır, bunlara daha iyi bilinen hastalıkların dördü de dahildir. Alzheimer, Parkinson, Huntington's, ve Amyotrofik Lateral skleroz.[23]

Nöronlar özellikle savunmasız oksidatif hasar yüksek ile ilişkili güçlü metabolik aktiviteleri nedeniyle transkripsiyon seviyeleri, yüksek oksijen tüketimi ve zayıf antioksidan savunma.[32][33]

DNA hasarı

Beyin, tüketilen oksijenin beşte biri kadarını metabolize eder ve Reaktif oksijen türleri oksidatif metabolizma tarafından üretilen önemli bir kaynaktır DNA hasarı içinde beyin. Bir hücrenin hasar görmesi DNA DNA özellikle zararlıdır, çünkü DNA, protein üretiminin planıdır ve diğer moleküllerin aksine, basitçe yeniden sentezle değiştirilemez. Post-mitotik nöronların DNA hasarına karşı savunmasızlığı (oksidatif lezyonlar veya belirli DNA ipliği kırılmaları gibi), aktivitelerindeki kademeli bir düşüşle birlikte onarım mekanizmaları yaşla birlikte DNA hasarının birikmesine yol açabilir ve beyin yaşlanmasına ve nörodejenerasyona katkıda bulunabilir.[34] DNA tek iplikli kırılmalar yaygındır ve nörodejeneratif hastalık ataksi ile ilişkilidir.okülomotor apraksi.[35][33] Beyindeki artmış oksidatif DNA hasarı, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı.[35] Arızalı DNA onarımı, nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Alzheimer hastalığı, Amyotrofik Lateral skleroz, ataksi telenjiektazi, Cockayne sendromu, Parkinson hastalığı ve kseroderma pigmentosum.[35][34]

Aksonal taşıma

Ana makale: Aksonal taşıma

Aksonal şişme ve aksonal sferoidler birçok farklı nörodejeneratif hastalıkta gözlenmiştir. Bu, kusurlu aksonların sadece hastalıklı nöronlarda mevcut olmadığını, aynı zamanda organellerin birikmesi nedeniyle bazı patolojik hakaretlere neden olabileceğini düşündürmektedir. Aksonal taşıma aşağıdakiler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar tarafından kesintiye uğratılabilir: Kinesin ve sitoplazmik dynein, mikrotübüller kargolar ve mitokondri.[12] Aksonal taşıma ciddi şekilde bozulduğunda dejeneratif bir yol Wallerian benzeri dejenerasyon genellikle tetiklenir.[36]

Programlanmış hücre ölümü

Programlanmış hücre ölümü (PCD) bir hücre herhangi bir biçimde, hücre içi bir program aracılığıyla.[37] Bu süreç, Parkinson hastalığı, amitrofik lateral skleroz, Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda etkinleştirilebilir.[38] Nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen PCD, doğrudan patojenik olabilir; alternatif olarak, diğer yaralanma veya hastalık süreçlerine yanıt olarak PCD meydana gelebilir.[3]

Apoptoz (tip I)

Apoptoz çok hücreli organizmalarda programlanmış hücre ölümü şeklidir. Başlıca türlerinden biridir Programlanmış hücre ölümü (PCD) ve karakteristik bir hücre morfolojisi ve ölümüne yol açan bir dizi biyokimyasal olayı içerir.

  • Ekstrinsik apoptotik yollar: Hücre dışındaki faktörler, hücre yüzeyi ölüm reseptörlerini (örneğin, Fas) aktive ettiğinde ortaya çıkar. kaspazlar -8 veya -10.[3]
  • İçsel apoptotik yollar: Mitokondriyal salınımın sonucu sitokrom c veya endoplazmik retikulum arızaları, her biri kaspaz-9'un aktivasyonuna yol açar. çekirdek ve Golgi cihazı Hücreleri apoptotik yollardan aşağıya götürebilen hasar sensörlerine sahip diğer organellerdir.[3][39]

Kaspazlar (sistein-aspartik asit proteazlar) çok spesifik amino asit kalıntılar. İki tür kaspaz vardır: başlatıcılar ve efektörler. Başlatıcı kaspazları, efektör kaspazların inaktif formlarını ayırır. Bu, diğer proteinleri parçalayan ve apoptotik başlama ile sonuçlanan efektörleri aktive eder.[3]

Otofajik (tip II)

Otofaji bir hücre içi şeklidir fagositoz bir hücrenin, zarar görmüş organelleri veya yanlış katlanmış proteinleri bir otofagozom Otofagozomun içeriğini yok etmek için bir lizozomla birleşen. Pek çok nörodejeneratif hastalık alışılmadık protein kümeleri gösterdiğinden, otofajideki kusurların ortak bir nörodejenerasyon mekanizması olabileceği varsayılmaktadır.[3]

Sitoplazmik (tip III)

PCD, aynı zamanda Tip III veya sitoplazmik hücre ölümü olarak da bilinen apoptotik olmayan süreçlerle de ortaya çıkabilir. Örneğin, tip III PCD'ye trofotoksisite veya trofik faktör reseptörlerinin hiperaktivasyonu neden olabilir. PCD'yi indükleyen sitotoksinler neden olabilir nekroz düşük konsantrasyonlarda veya daha yüksek konsantrasyonlarda aponekroz (apoptoz ve nekroz kombinasyonu). Apoptoz, apoptoz dışı ve nekrozun hangi kombinasyonunun farklı tipte aponekroza neden olduğu tam olarak belirsizdir.[3]

Transglütaminaz

Transglütaminazlar insan enzimler her yerde insan vücudunda ve özellikle beyinde bulunur.[40]

Ana işlevi transglutaminazlar dır-dir bağlamak proteinler ve peptidler moleküller arası ve moleküller arası olarak, bir tür kovalent bağlar adı verilen izopeptit bağları olarak adlandırılan bir reaksiyonda transamidasyon veya çapraz bağlama.[40]

Transglütaminaz bağlayıcı Bu protein ve peptidlerin bir kısmı onları bir araya toplar. Ortaya çıkan yapılar, kimyasal ve mekanik bozulmaya son derece dayanıklı hale getirilir.[40]

İlgili insan nörodejeneratif hastalıklarının çoğu, sahip olma özelliğini paylaşır. protein ve peptidlerden oluşan anormal yapılar.[40]

Bu nörodejeneratif hastalıkların her biri, bir (veya birkaç) spesifik ana proteine ​​veya peptide sahiptir. İçinde Alzheimer hastalığı, bunlar amiloid-beta ve tau. İçinde Parkinson hastalık, öyle alfa-sinüklein. İçinde Huntington's hastalık, öyle Huntingtin.[40]

Transglütaminaz substratlar:Amiloid-beta, tau, alfa-sinüklein ve Huntingtin olduğu kanıtlandı substratlar nın-nin transglutaminazlar in vitro veya in vivo, yani olabilirler bağlı trasglutaminases tarafından kovalent bağlar birbirlerine ve potansiyel olarak beyindeki herhangi bir başka transglütaminaz substratına.[40]

Transglütaminaz artırılmış ifade:Bu nörodejeneratif hastalıklarda (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı) ifade of transglutaminaz enzim artırılır.[40]

Varlığı izopeptit bağları bu yapılarda:Varlığı izopeptit bağları (sonucu transglutaminaz reaksiyon) tespit edildi bu nörodejeneratif hastalıkların özelliği olan anormal yapılar.[40]

Ortak yerelleştirme:Transglutaminazın aracılık ettiği ortak lokalizasyon izopeptit bağları bunlarla anormal yapılar Bu hastalıklara sahip hastaların beyinlerinin otopsisinde tespit edilmiştir.[40]

Yönetim

Nörodejenerasyon süreci tam olarak anlaşılamadığından, bundan kaynaklanan hastalıkların henüz bir tedavisi yoktur.

Araştırmada hayvan modelleri

Etkili tedavi arayışında ( palyatif bakım ), araştırmacılar istihdam hayvan modelleri potansiyel terapötik ajanları test etmek için hastalık. Model organizmalar, iki ana işlevi yerine getirmek için ucuz ve nispeten hızlı bir yol sağlar: hedef tanımlama ve hedef doğrulama. Bunlar birlikte, hastalığın ciddiyetini iyileştirmeye çalışırken herhangi bir spesifik terapötik stratejinin ve ilacın değerini göstermeye yardımcı olur. Bir örnek ilaçtır Dimebon Medivation, Inc. tarafından 2009 yılında bu ilaç, Alzheimer hastalığında kullanım için faz III klinik deneylerde ve ayrıca Huntington hastalığında kullanım için faz II klinik deneylerdeydi.[28] Mart 2010'da, klinik araştırma faz III'ün sonuçları açıklandı; araştırma amaçlı Alzheimer hastalığı ilacı Dimebon, hafif-orta hastalığı olan hastaların temel CONNECTION denemesinde başarısız oldu.[41] CONCERT ile, Alzheimer hastalığında Dimebon (latrepirdine) için kalan Pfizer ve Medivation Faz III denemesi 2012'de başarısız oldu ve bu endikasyondaki gelişimi etkili bir şekilde sona erdirdi.[42]

Alzheimer hastalığının bir sıçan modelini kullanan başka bir deneyde, sistemik uygulamanın hipotalamik prolin açısından zengin peptid (PRP) -1 nöroprotektif etkiler sunar ve hipokampusta nörodejenerasyonu önleyebilir amiloid-beta 25–35. Bu, PRP-1'in terapötik değeri olabileceğini düşündürmektedir.[43]

Diğer araştırma yolları

Protein degradasyonu, düzensiz proteinlerin sentezini ve bozulmasını önlemede hem tedavi edici seçenekler sunar. Nörodejenerasyonda rol oynayan protein kümelerini temizlemeye yardımcı olmak için otofajinin yukarı düzenlenmesine de ilgi var. Bu seçeneklerin her ikisi de, daha yeni anlamaya başladığımız çok karmaşık yolları içerir.[2]

Amacı immünoterapi bağışıklık sisteminin özelliklerini güçlendirmektir. Alzheimer hastalığı ve diğer durumlar için hem aktif hem de pasif aşılar önerilmiştir; ancak, insanlarda güvenlik ve etkinliği kanıtlamak için daha fazla araştırma yapılmalıdır.[44]

Alzheimer hastalığının tedavisi için mevcut bir terapötik hedef, proteaz β-sekretazdır.[45][birincil olmayan kaynak gerekli ]beyinde patolojik protein birikimine yol açan amiloidojenik işlem yolağında yer alır. Amiloid öncü proteini (APP) kodlayan gen, α-sekretaz ile birleştirildiğinde[46][birincil olmayan kaynak gerekli ] β-sekretaz yerine toksik protein β amiloid üretilmez. Hedeflenen engelleme[47] β-sekretaz, Alzheimer hastalığının semptomlarından sorumlu olan nöron ölümünü potansiyel olarak önleyebilir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ "Nörodejeneratif Hastalık Nedir?". JPND Araştırma. JPND Araştırma. Alındı 7 Şubat 2015.
  2. ^ a b c d e f g h ben Rubinsztein DC (Ekim 2006). "Nörodejenerasyonda hücre içi protein yıkım yollarının rolü". Doğa. 443 (7113): 780–6. Bibcode:2006Natur.443..780R. doi:10.1038 / nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  3. ^ a b c d e f g Bredesen DE, Rao RV, Mehlen P (Ekim 2006). "Sinir sisteminde hücre ölümü". Doğa. 443 (7113): 796–802. Bibcode:2006Natur.443..796B. doi:10.1038 / nature05293. PMC  3970704. PMID  17051206.
  4. ^ Wenk GL (2003). "Alzheimer hastalığında nöropatolojik değişiklikler". J Clin Psikiyatri. 64 Özel Sayı 9: 7-10. PMID  12934968.
  5. ^ Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (Temmuz 2006). "Sinaps oluşumu ve işlevi, amiloid öncü protein tarafından modüle edilir". J. Neurosci. 26 (27): 7212–21. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1450-06.2006. PMC  6673945. PMID  16822978.
  6. ^ Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (Mayıs 2003). "Sinirsel aktivite, esneklik ve hafızayı düzenlemede amiloid öncü protein ve fragmanlarının rolleri". Prog. Nörobiyol. 70 (1): 1–32. doi:10.1016 / S0301-0082 (03) 00089-3. PMID  12927332. S2CID  25376584.
  7. ^ Hooper NM (Nisan 2005). "Amiloid öncü protein ve prion proteininin işlenmesinde proteoliz ve lipid sallarının rolleri". Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt 2): 335–8. doi:10.1042 / BST0330335. PMID  15787600.
  8. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (Haziran 2004). "Nöritik plakların ve karışıklıkların AD'nin gelişimi ve evrimindeki önemi". Nöroloji. 62 (11): 1984–9. doi:10.1212 / 01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  9. ^ Ohnishi S, Takano K (Mart 2004). "Protein katlanması açısından amiloid fibriller". Hücre. Mol. Hayat Bilimi. 61 (5): 511–24. doi:10.1007 / s00018-003-3264-8. PMID  15004691. S2CID  25739126.
  10. ^ Elbaz A, Carcaillon L, Kab S, Moisan F (2016). "Parkinson hastalığının epidemiyolojisi". Rev Neurol (Paris). 172 (1): 14–26. doi:10.1016 / j.neurol.2015.09.012. PMID  26718594.
  11. ^ "Parkinson Hastalığı Mekanizması Keşfedildi," HHMI Araştırma Haberleri 22 Haziran 2006.
  12. ^ a b c De Vos KJ, Grierson AJ, Ackerley S, Miller CC (2008). "Nörodejeneratif hastalıklarda aksonal taşınmanın rolü". Yıllık Nörobilim İncelemesi. 31: 151–73. doi:10.1146 / annurev.neuro.31.061307.090711. PMID  18558852.
  13. ^ a b c Varkey J, Isas JM, Mizuno N, vd. (Ekim 2010). "Membran eğrilik indüksiyonu ve tübülasyon, sinükleinlerin ve apolipoproteinlerin ortak özellikleridir". Biyolojik Kimya Dergisi. 285 (42): 32486–93. doi:10.1074 / jbc.M110.139576. PMC  2952250. PMID  20693280.
  14. ^ Davis AA, Andruska KM, Benitez BA, Racette BA, Perlmutter JS, Cruchaga C (2016). "GBA, SNCA ve MAPT'deki varyantlar Parkinson hastalığı riskini, başlangıç ​​yaşını ve ilerlemeyi etkiler". Nörobiyol Yaşlanma. 37: 209.e1–209.e7. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2015.09.014. PMC  4688052. PMID  26601739.CS1 bakım: birden çok isim: yazarlar listesi (bağlantı)
  15. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Bazal Gangliyonlar Tarafından Hareket Modülasyonu - Bazal Gangliya Sistemindeki Devreler". Dale Purves (ed.). Sinirbilim (2. baskı). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-742-4.
  16. ^ Estrada Sánchez AM, Mejía-Toiber J, Massieu L (Nisan 2008). "Eksitotoksik nöronal ölüm ve Huntington hastalığının patogenezi". Arch. Med. Res. 39 (3): 265–76. doi:10.1016 / j.arcmed.2007.11.011. PMID  18279698.
  17. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (Kasım 2007). "Hücre dışı otonom nörodejeneratif hastalığın iç bileşenleri olarak glial hücreler". Nat. Neurosci. 10 (11): 1355–60. doi:10.1038 / nn1988. PMC  3110080. PMID  17965655.
  18. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Bazal Ganglia Tarafından Hareket Modülasyonu - Box A. Huntington Hastalığı". Dale Purves (ed.). Sinirbilim (2. baskı). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-742-4.
  19. ^ Crossman AR (Mayıs 2000). "Hareket bozukluklarının fonksiyonel anatomisi" (PDF). J. Anat. 196 (4): 519–25. doi:10.1046 / j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC  1468094. PMID  10923984.[ölü bağlantı ]
  20. ^ Nagai M, Re DB, Nagata T, vd. (Mayıs 2007). "ALS'ye bağlı mutasyona uğramış SOD1 salgılayan astrositler, motor nöronlar için seçici olarak toksik olan faktörleri serbest bırakıyor". Doğa Sinirbilim. 10 (5): 615–22. doi:10.1038 / nn1876. PMC  3799799. PMID  17435755.
  21. ^ Di Giorgio FP, Carrasco MA, Siao MC, Maniatis T, Eggan K (Mayıs 2007). "Embriyonik kök hücre tabanlı bir ALS modelinde glia'nın motor nöronlar üzerindeki hücre dışı otonom etkisi". Doğa Sinirbilim. 10 (5): 608–14. doi:10.1038 / nn1885. PMC  3139463. PMID  17435754.
  22. ^ Julien JP (Mayıs 2007). "ALS: astrositler ölümcül komşular olarak içeri giriyor". Doğa Sinirbilim. 10 (5): 535–7. doi:10.1038 / nn0507-535. PMID  17453052. S2CID  2987257.
  23. ^ a b Lin MT, Beal MF (Ekim 2006). Nörodejeneratif hastalıklarda "Mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres". Doğa. 443 (7113): 787–95. Bibcode:2006Natur.443..787L. doi:10.1038 / nature05292. PMID  17051205. S2CID  4421515.
  24. ^ Bernstein C, Bernstein H. (1991) Yaşlanma, Cinsiyet ve DNA Onarımı. sayfalar 121-139, Academic Press, San Diego. ISBN  0120928604 ISBN  978-0120928606
  25. ^ Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA (Eylül 2015). "DNA Hasarı, DNA Onarımı, Yaşlanma ve Nörodejenerasyon". Cold Spring Harb Perspect Med. 5 (10): a025130. doi:10.1101 / cshperspect.a025130. PMC  4588127. PMID  26385091.
  26. ^ Camandola, S. ve Mattson, M.P. (2017). Sağlık, yaşlanma ve nörodejenerasyonda beyin metabolizması. EMBO Dergisi, 36 (11), 1474-1492.
  27. ^ a b Thompson LM (Nisan 2008). "Nörodejenerasyon: bir denge sorunu". Doğa. 452 (7188): 707–8. Bibcode:2008Natur.452..707T. doi:10.1038 / 452707a. PMID  18401401. S2CID  205037169.
  28. ^ a b c Marsh JL, Lukacsovich T, Thompson LM (Mart 2009). "Poliglutamin Hastalıklarının Hayvan Modelleri ve Terapötik Yaklaşımlar". Biyolojik Kimya Dergisi. 284 (12): 7431–5. doi:10.1074 / jbc.R800065200. PMC  2658038. PMID  18957429.
  29. ^ Orr HT (Mart 2009). "Kararsız Nükleotid Tekrarı Minireview Serisi: Kararsız Tekrarlama Bozukluklarının Moleküler Biyografisi". Biyolojik Kimya Dergisi. 284 (12): 7405. doi:10.1074 / jbc.R800067200. PMC  2658033. PMID  18957428.
  30. ^ Zoghbi HY, Orr HT (Mart 2009). "Poliglutamin aracılı Nörodejeneratif Bir Hastalığın Patojenik Mekanizmaları, Spinoserebellar Ataksi Tip 1". Biyolojik Kimya Dergisi. 284 (12): 7425–9. doi:10.1074 / jbc.R800041200. PMC  2658037. PMID  18957430.
  31. ^ DiMauro S, Schon EA (2008). "Sinir sistemindeki mitokondriyal bozukluklar". Yıllık Nörobilim İncelemesi. 31: 91–123. doi:10.1146 / annurev.neuro.30.051606.094302. PMID  18333761.
  32. ^ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Nörodejeneratif Hastalıklarda Oksidatif Stres: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamalara". Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. doi:10.1155/2017/2525967. PMC  5529664. PMID  28785371.
  33. ^ a b Wang H, Dharmalingam P, Vasquez V, Mitra J, Boldogh I, Rao KS, Kent TA, Mitra S, Hegde ML (Ocak 2017). "Nöronlarda genom onarım eksikliği ile birlikte kronik oksidatif hasar, nörodejenerasyon için çifte sorundur: Hasar yanıtı potansiyel bir terapötik hedefi işaret ediyor mu?". Mech. Yaşlanma Dev. 161 (Pt A): 163–176. doi:10.1016 / j.mad.2016.09.005. PMC  5316312. PMID  27663141.
  34. ^ a b Madabhushi R, Pan L, Tsai LH (Temmuz 2014). "DNA hasarı ve nörodejenerasyona bağlantıları". Nöron. 83 (2): 266–282. doi:10.1016 / j.neuron.2014.06.034. PMC  5564444. PMID  25033177.
  35. ^ a b c Jeppesen DK, Bohr VA, Stevnsner T (Temmuz 2011). "Nörodejenerasyonda DNA onarım eksikliği". Prog. Nörobiyol. 94 (2): 166–200. doi:10.1016 / j.pneurobio.2011.04.013. PMC  3123739. PMID  21550379.
  36. ^ Coleman MP & Freeman MF 'Wallerian dejenerasyonu, WldS ve Nmnat' Nörobilimin Yıllık İncelemesi 2010, 33: 245-67
  37. ^ Engelberg-Kulka H, ​​Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (Ekim 2006). "Bakterilerde Programlanmış Bakteriyel Hücre Ölümü ve Çok Hücreli Davranış". PLOS Genetiği. 2 (10): e135. doi:10.1371 / dergi.pgen.0020135. PMC  1626106. PMID  17069462.
  38. ^ Vila, Miquel; Przedbroski, Serge (Mayıs 2003). "Dejeneratif Hastalıklarda Programlanmış Hücre Ölümünü Hedefleme". Doğa Yorumları Nörobilim. 4 (5): 365–375. doi:10.1038 / nrn1100. PMID  12728264. S2CID  33018251.
  39. ^ Green DR, Kroemer G (Ekim 2005). "Hücre ölümünün farmakolojik manipülasyonu: görünürde klinik uygulamalar?". Klinik Araştırma Dergisi. 115 (10): 2610–7. doi:10.1172 / JCI26321. PMC  1236695. PMID  16200193.
  40. ^ a b c d e f g h ben Caccamo D, vd. (2010). "Nörodejeneratif süreçler sırasında transglütaminazın ve diğer stres proteinlerinin kritik rolü". Amino asitler. 38 (2): 653–8. doi:10.1007 / s00726-009-0428-3. PMID  19960212. S2CID  19739739.
  41. ^ 3. Aşama Denemesinde Dimebon Hayal kırıklıkları
  42. ^ Sweetlove M: Faz III KONSER Latrepirdine Denemesi. Negatif sonuçlar. Pharm Med 2012; 26 (2): 113-115
  43. ^ Galoyan AA, Sarkissian JS, Chavushyan VA, vd. (Eylül 2008). "Alzheimer hastalığının Aβ25–35 modelinde hipotalamik peptid prolinden zengin peptid-1 ile nöroproteksiyon". Alzheimer ve Demans. 4 (5): 332–44. doi:10.1016 / j.jalz.2007.10.019. PMID  18790460. S2CID  39817779.
  44. ^ Brody DL, Holtzman DM (2008). "Nörodejeneratif Bozukluklar için Aktif ve Pasif İmmünoterapi". Yıllık Nörobilim İncelemesi. 31: 175–93. doi:10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125529. PMC  2561172. PMID  18352830.
  45. ^ Pastorino, L; Ikin, A. F; Lamprianou, S; Vacaresse, N; Revelli, J. P; Platt, K; Paganetti, P; Mathews, P. M; Harroch, S; Buxbaum, J.D (2004-04-01). "BACE (β-sekretaz), APLP2'nin in vivo işlenmesini modüle eder". Moleküler ve Hücresel Sinirbilim. 25 (4): 642–649. doi:10.1016 / j.mcn.2003.12.013. ISSN  1044-7431. PMID  15080893. S2CID  54334969.
  46. ^ Esch, F .; Keim, P .; Beattie, E .; Blacher, R .; Culwell, A .; Oltersdorf, T; McClure, D; Ward, P. (1990-06-01). "Ön maddesinin konstitütif işlenmesi sırasında amiloid beta peptidinin bölünmesi". Bilim. 248 (4959): 1122–1124. doi:10.1126 / science.2111583. ISSN  0036-8075. PMID  2111583.
  47. ^ Schenk, D .; Basi, G. S .; Pangalos, M.N. (2012-09-01). "Amiloid-Proteini Hedefleyen Tedavi Stratejileri". Tıpta Cold Spring Harbor Perspektifleri. 2 (9): a006387. doi:10.1101 / cshperspect.a006387. ISSN  2157-1422. PMC  3426815. PMID  22951439.
Sınıflandırma