COX-3 - COX-3
COX-3 bir enzim tarafından kodlanan PTGS1 (COX1) gen ancak insanlarda işlevsel değildir. COX-3 üçüncü ve en son keşfedilen siklooksijenaz (COX) izozim diğerleri var COX-1 ve COX-2. COX-3 izozimi, COX-3 ile aynı gen tarafından kodlanır, farkı COX-3'ün bir intron COX-1'de tutulmaz.[1][2]
Diğer iki siklooksijenaz izoziminin dönüştüğü bilinmektedir. dihomo-γ-linolenik asit ve arakidonik asit içine prostaglandinler ve hedefleri steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler).
Transkripsiyon
COX-3, PTGS1 (COX1) gen, ancak ortaya çıkan mRNA dır-dir eklenmiş farklı. İçinde köpekler ortaya çıkan protein diğer iki COX'e benziyor enzimler ama içinde fareler ve insanlar bunu yapmaz, çünkü çerçeve kaydırma mekanizma. Bu mekanizma, splays intronun köpeklerde 93 baza sahip olmasından ve 93: 3 = 31 kaybına neden olmasından kaynaklanmaktadır. amino asitler Görünüşe göre işlevselliğini bozmayan COX-3 dizisinde. İnsanlarda intron 94 baz uzunluğundadır ve COX-1 veya COX-2'ninkilerden tamamen farklı bir amino asit sekansına sahip bir proteine yol açar. Eksprese edilen protein COX aktivitesi göstermez ve prostaglandin aracılı fizyolojik yanıtlarda rol oynaması olası değildir.[kaynak belirtilmeli ]
Keşif
Orijinal COX-1 / COX-2 modeli, bağışıklık tepkilerini tam olarak açıklamadı. ateş ve iltihap. Buna rağmen COX-2 inhibitörleri inflamatuar modellerde geleneksel NSAID'ler kadar aktif olmasına rağmen, hala açıklanamayan bazı sorunlar vardı. Örneğin, yeni nesil COX-2 seçici bileşiklerin yaygın kullanımı, COX-2'nin başka fizyolojik rollere de sahip olduğunu gösterdi, örn. sıvı dengesinin korunmasında böbrekler. Ek olarak, COX-1 / COX-2 modeli, parasetamol (asetaminofen): olmasına rağmen ateş düşürücü (ateş düşürücü) ve analjezik (ağrı giderici) etkileri COX-2'nin inhibisyonu ile açıklanabilir, antiinflamatuar değildir. Daniel L. Simmons grubu, bunun, parasetamol ve ilgili bileşiklere özellikle duyarlı olacak COX-3 olarak adlandırdıkları bir COX-1 varyantının varlığından kaynaklandığını öne sürdü. Bu enzim beyinde özellikle ifade edilmiş olsaydı, bir süredir merkezi olarak etkili olduğu bilinen parasetamolün hem özelliklerini açıklayabilirdi. ateş düşürücü.[1][2]
COX-3 aslında 2002'de keşfedildi ve parasetamol tarafından seçici olarak engellendiği bulundu. fenasetin, antipirin, dipiron ve bazı NSAID'ler kemirgen çalışmaları.[1][2] Asetaminofenin hafif bir analjezik ve ateş düşürücü olduğu düşünülmektedir, en iyi ihtimalle hafif ila orta şiddette ağrı için uygundur. Etki alanı yakın zamanda COX-1 enziminin bir varyantı olan bir COX-3 izoenzimi olarak tanımlanmıştır (Chandrasekharan ve diğerleri, 2002; Schwab ve diğerleri, 2003; Ayoub ve diğerleri, 2004). Bu keşif, siteyi hedefleyen daha güçlü ve seçici ilaçlar geliştirme olasılığını artırıyor.
COX-3 hipotezine karşı sayılan bir dizi argüman: COX-2 seçici inhibitörleri, COX-3 enzimatik bölgesi ile zayıf tepki verir, çünkü bölge COX-1'dekiyle aynıdır, ancak ateşi düşürmede eskisi kadar iyidirler. NSAID'ler. Ateş yanıtı, aynı zamanda, hızlı bir COX-2 ekspresyonu indüksiyonu ve ilişkili bir artışla da açıkça ilişkilendirilmiştir. prostaglandin E2 COX-1 veya bir COX-1 gen ürünü (örneğin, COX-3) için hiçbir rolü olmayan üretim. Son olarak, COX-3 ekspresyon bölgeleri, ateşle ilişkili bölgelere pek uymuyor gibi görünmektedir ve protein, hipotalamus Yerine beyin zarı. Tüm bu düşünceler, COX-3'ün NSAID'lerin ve COX-2-seçici ajanların antipiretik etkilerinin sahası olmasına karşı çıkıyor göründü. Bununla birlikte, sonuçlar, parasetamolün diğer NSAID'lerden farklı bir bölgede hareket ettiğini ve ateş tepkisine birden fazla COX izoformunun katkıda bulunduğunu gösteriyor olarak okunabilir.
Son olarak, çerçeve kaydırma mekanizmasının keşfi, COX-3'ün insanlarda iltihaplanma ve ateşte rol oynamasını oldukça düşük bir ihtimal haline getirdi.
Referanslar
- ^ a b c Botting R (Haziran 2003). "COX-1 ve COX-3 inhibitörleri". Tromb. Res. 110 (5–6): 269–72. doi:10.1016 / S0049-3848 (03) 00411-0. PMID 14592546.
- ^ a b c Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (Ekim 2002). "COX-3, asetaminofen ve diğer analjezik / antipiretik ilaçlar tarafından inhibe edilen bir siklooksijenaz-1 varyantı: klonlama, yapı ve ekspresyon". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 99 (21): 13926–31. doi:10.1073 / pnas.162468699. PMC 129799. PMID 12242329.
 | Bu makale genel bir liste içerir Referanslar, ancak büyük ölçüde doğrulanmamış kalır çünkü yeterli karşılık gelmiyor satır içi alıntılar. (Şubat 2009) (Bu şablon mesajını nasıl ve ne zaman kaldıracağınızı öğrenin) |
daha fazla okuma
- Aronoff DM, Neilson EG (Eylül 2001). "Antipiretikler: ateşin bastırılmasında etki mekanizmaları ve klinik kullanım". Am. J. Med. 111 (4): 304–15. doi:10.1016 / S0002-9343 (01) 00834-8. PMID 11566461..
- Botting R (Aralık 2000). "Parasetamol ile inhibe edilebilir COX-2". J. Physiol. Pharmacol. 51 (4 Pt 1): 609–18. PMID 11192935.
- Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (Mayıs 2002). "Prostaglandin H (2) sentazlarının bir inhibitörü olarak asetaminofenin hücresel özgüllüğünün belirleyicileri". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 99 (10): 7130–5. doi:10.1073 / pnas.102588199. PMC 124540. PMID 12011469.
- Camu F, Beecher T, Recker DP, Verburg KM (2002). "Bir COX-2'ye özgü inhibitör olan valdecoxib, kalça artroplastisi geçiren hastalarda etkili, opioid-koruyucu bir analjeziktir". Am J Ther. 9 (1): 43–51. doi:10.1097/00045391-200201000-00009. PMID 11782819.
- Cao C, Matsumura K, Yamagata K, Watanabe Y (Eylül 1996). "Sıçan beyin damar sisteminin endotel hücreleri, sistemik interlökin-1 beta'ya yanıt olarak siklooksijenaz-2 mRNA'yı ifade eder: ateşten sorumlu olası bir prostaglandin sentezi bölgesi". Beyin Res. 733 (2): 263–72. doi:10.1016/0006-8993(96)00575-6. PMID 8891309.
- Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (Ekim 2002). "COX-3, asetaminofen ve diğer analjezik / antipiretik ilaçlar tarafından inhibe edilen bir siklooksijenaz-1 varyantı: klonlama, yapı ve ekspresyon". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 99 (21): 13926–31. doi:10.1073 / pnas.162468699. PMC 129799. PMID 12242329.–13931.
- Chang DJ, Desjardins PJ, Chen E, Polis AB, McAvoy M, Mockoviak SH, Geba GP (Nisan 2002). "Postoperatif diş ağrısı tedavisinde rofekoksib ve enterik kaplı diklofenak sodyumun analjezik etkinliğinin karşılaştırılması: randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışma". Clin Ther. 24 (4): 490–503. doi:10.1016 / S0149-2918 (02) 85126-8. PMID 12017395.
- Dougados M, Béhier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, Zeidler H, Herman H (Ocak 2001). "Bir siklooksijenaz 2'ye özgü inhibitör olan selekoksibin, ankilozan spondilit tedavisinde etkinliği: plaseboya ve geleneksel bir nonsteroidal antiinflamatuar ilaca karşı karşılaştırmalı altı haftalık kontrollü bir çalışma". Artrit Romatizma. 44 (1): 180–5. doi:10.1002 / 1529-0131 (200101) 44: 1 <180 :: AID-ANR24> 3.0.CO; 2-K. PMID 11212158.
- FitzGerald GA (Mart 2002). "Seçici olmayan steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçların ve coxiblerin kardiyovasküler farmakolojisi: klinik hususlar". Am. J. Cardiol. 89 (6A): 26D – 32D. doi:10.1016 / S0002-9149 (02) 02234-8. PMID 11909558.
- Fletcher BS, Kujubu DA, Perrin DM, Herschman HR (Mart 1992). "Mitojenle indüklenebilir TIS10 geninin yapısı ve TIS10 kodlu proteinin fonksiyonel bir prostaglandin G / H sentaz olduğunun gösterilmesi". J. Biol. Kimya. 267 (7): 4338–44. PMID 1339449.
- Flower RJ, Vane JR (Aralık 1972). "Beyindeki prostaglandin sentetazın inhibisyonu, parasetamolün (4-asetamidofenol) anti-piretik aktivitesini açıklar". Doğa. 240 (5381): 410–1. doi:10.1038 / 240410a0. PMID 4564318.
- Gordon SM, Brahim JS, Rowan J, Kent A, Dionne RA (Ağustos 2002). "Periferal prostanoid seviyeleri ve nonsteroidal anti-enflamatuar ilaç analjezi: bir doku yaralanması modelinde klinik deneylerin kopyasını yapın". Clin. Pharmacol. Orada. 72 (2): 175–83. doi:10.1067 / mcp.2002.126501. PMID 12189364.
- Grèen K, Drvota V, Vesterqvist O (Mart 1989). "Asetaminofen (parasetamol) ile insanlarda in vivo prostasiklin sentezinde belirgin azalma". Prostaglandinler. 37 (3): 311–5. doi:10.1016/0090-6980(89)90001-4. PMID 2664901.
- Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, Perez Gutthann S, Carson JL, Griffin M, Savage R, Logan R, Moride Y, Hawkey C, Hill S, Fries JT (Haziran 1996). "Ayrı ayrı steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlarla gastrointestinal komplikasyon riskinde değişkenlik: ortak bir meta-analizin sonuçları". BMJ. 312 (7046): 1563–6. doi:10.1136 / bmj.312.7046.1563. PMC 2351326. PMID 8664664.
- Khan KN, Paulson SK, Verburg KM, Lefkowith JB, Maziasz TJ (Nisan 2002). "Böbrekte siklooksijenaz-2 inhibisyonunun farmakolojisi". Böbrek Int. 61 (4): 1210–9. doi:10.1046 / j.1523-1755.2002.00263.x. PMID 11918727.
- Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, Lim RW, Herschman HR (Temmuz 1991). "Swiss 3T3 hücrelerinden bir forbol ester tümör promotörü ile indüklenebilen bir mRNA olan TIS10, yeni bir prostaglandin sentaz / siklooksijenaz homologunu kodlar". J. Biol. Kimya. 266 (20): 12866–72. PMID 1712772.
- Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). "Siklooksijenaz-2'nin anti-enflamatuar maddelerle seçici inhibisyonu için yapısal temel". Doğa. 384 (6610): 644–8. doi:10.1038 / 384644a0. PMID 8967954.
- Li S, Wang Y, Matsumura K, Ballou LR, Morham SG, Blatteis CM (Nisan 1999). "Lipopolisakkarite ateşli yanıt, siklooksijenaz-2 (- / -) 'de bloke edilir, ancak siklooksijenaz-1 (- / -) farelerde bloke edilmez". Beyin Res. 825 (1–2): 86–94. doi:10.1016 / S0006-8993 (99) 01225-1. PMID 10216176.
- Luong C, Miller A, Barnett J, Chow J, Ramesha C, Browner MF (Kasım 1996). "İnsan siklooksijenaz-2 yapısında NSAID bağlanma bölgesinin esnekliği". Nat. Struct. Biol. 3 (11): 927–33. doi:10.1038 / nsb1196-927. PMID 8901870.
- Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR (Aralık 1993). "Yapısal ve indüklenebilir siklooksijenaz inhibitörleri olarak nonsteroid antiinflamatuar ilaçların seçiciliği". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 90 (24): 11693–7. doi:10.1073 / pnas.90.24.11693. PMC 48050. PMID 8265610.
- Mitchell JA, Warner TD (Kasım 1999). "Siklo-oksijenaz-2: farmakoloji, fizyoloji, biyokimya ve NSAID tedavisiyle alaka düzeyi". Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1121–32. doi:10.1038 / sj.bjp.0702897. PMC 1571744. PMID 10578123.
- O'Banion MK, Winn VD, Young DA (Haziran 1992). "cDNA klonlaması ve glukokortikoid ile düzenlenen enflamatuar siklooksijenazın fonksiyonel aktivitesi". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 89 (11): 4888–92. doi:10.1073 / pnas.89.11.4888. PMC 49193. PMID 1594589.
- Patrono C (Ocak 2001). "Aspirin: eski bir ilaç için yeni kardiyovasküler kullanımlar". Am. J. Med. 110 (1A): 62S - 65S. doi:10.1016 / S0002-9343 (00) 00645-8. PMID 11166001.
- Prescott LF (Mart 2000). "Parasetamol: geçmiş, şimdi ve gelecek". Am J Ther. 7 (2): 143–7. PMID 11319582.
- Riendeau D, Percival MD, Boyce S, Brideau C, Charleson S, Cromlish W, Ethier D, Evans J, Falgueyret JP, Ford-Hutchinson AW, Gordon R, Greig G, Gresser M, Guay J, Kargman S, Léger S, Mancini JA, O'Neill G, Ouellet M, Rodger IW, Thérien M, Wang Z, Webb JK, Wong E, Chan CC (Mayıs 1997). "Yüksek derecede seçici bir COX-2 inhibitörü olarak tetrasübstitüe edilmiş bir furanonun biyokimyasal ve farmakolojik profili". Br. J. Pharmacol. 121 (1): 105–17. doi:10.1038 / sj.bjp.0701076. PMC 1564640. PMID 9146894.
- Riendeau D, Percival MD, Brideau C, Charleson S, Dubé D, Ethier D, Falgueyret JP, Friesen RW, Gordon R, Greig G, Guay J, Mancini J, Ouellet M, Wong E, Xu L, Boyce S, Visco D , Girard Y, Prasit P, Zamboni R, Rodger IW, Gresser M, Ford-Hutchinson AW, Young RN, Chan CC (Şubat 2001). "Etoricoxib (MK-0663): preklinik profil ve seçici olarak siklooksijenaz-2'yi inhibe eden diğer ajanlarla karşılaştırma". J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. 296 (2): 558–66. PMID 11160644.
- Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchorne A, Poole S, Bonventre JV, Woolf CJ (Mart 2001). "CNS'de interlökin-1beta aracılı Cox-2 indüksiyonu, enflamatuar ağrı aşırı duyarlılığına katkıda bulunur". Doğa. 410 (6827): 471–5. doi:10.1038/35068566. PMID 11260714.
- Samuelsson B (Eylül 1983). "Biyokimyasal mekanizma çalışmalarından yeni biyolojik aracılara: prostaglandin endoperoksitler, tromboksanlar ve lökotrienler. Nobel Konferansı, 8 Aralık 1982". Biosci. Rep. 3 (9): 791–813. doi:10.1007 / BF01133779. PMID 6315101.
- Simmons DL, Botting RM, Robertson PM, Madsen ML, Vane JR (Mart 1999). "Asetaminofen duyarlı bir siklooksijenazın, steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlara karşı azaltılmış duyarlılıkla indüksiyonu". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 96 (6): 3275–80. doi:10.1073 / pnas.96.6.3275. PMC 15932. PMID 10077674.
- Svensson CI, Yaksh TL (2002). "Nosiseptif işlemede spinal fosfolipaz-siklooksijenaz-prostanoid kaskadı". Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 42: 553–83. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.42.092401.143905. PMID 11807183.
- Tanaka A, Araki H, Hase S, Komoike Y, Takeuchi K (Nisan 2002). "Sıçanlarda COX-1 inhibisyonu ile COX-2'nin yukarı regülasyonu: NSAID kaynaklı mide hasarının anahtarı". Besin. Pharmacol. Orada. 16 Özel Sayı 2: 90–101. doi:10.1046 / j.1365-2036.16.s2.22.x. PMID 11966529.
- Turini ME, DuBois RN (2002). "Siklooksijenaz-2: terapötik bir hedef". Annu. Rev. Med. 53: 35–57. doi:10.1146 / annurev.med.53.082901.103952. PMID 11818462.
- Vane JR (Aralık 2000). "Romatizma ile mücadele: söğüt kabuğundan COX-1 koruyucu ilaçlara". J. Physiol. Pharmacol. 51 (4 Pt 1): 573–86. PMID 11192932.
- Vane JR (Haziran 1971). "Aspirin benzeri ilaçlar için bir etki mekanizması olarak prostaglandin sentezinin inhibisyonu". Doğa Yeni Biyoloji. 231 (25): 232–5. doi:10.1038 / newbio231232a0. PMID 5284360.
- Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR (Haziran 1999). "Siklo-oksijenaz-2 yerine siklo-oksijenaz-1 için steroid olmayan ilaç seçicilikleri, insan gastrointestinal toksisitesiyle ilişkilidir: tam bir in vitro analiz". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 96 (13): 7563–8. doi:10.1073 / pnas.96.13.7563. PMC 22126. PMID 10377455.
- Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G (Haziran 1999). "Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların gastrointestinal toksisitesi". N. Engl. J. Med. 340 (24): 1888–99. doi:10.1056 / NEJM199906173402407. PMID 10369853.
- Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (Nisan 1991). "Prostaglandin sentazı kodlayan mitojene duyarlı bir genin ifadesi, mRNA ekleme ile düzenlenir". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 88 (7): 2692–6. doi:10.1073 / pnas.88.7.2692. PMC 51304. PMID 1849272.
