Setipiprant - Setipiprant

Setipiprant
Setipiprant.svg
Klinik veriler
Rotaları
yönetim		Oral
ATC kodu
  • Yok
Hukuki durum
Hukuki durum
  • Araştırma
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
ChemSpider
UNII
KEGG
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC24H19FN2Ö3
Molar kütle402.425 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )

Setipiprant (HAN; gelişimsel kod adları ACT-129968, KYTH-105) bir araştırma uyuşturucu madde astım ve saçlı deri dökülmesinin tedavisi için geliştirilmiştir. Başlangıçta tarafından geliştirilmiştir Aktelion ve seçici, sözlü olarak kullanılabilir rakip of prostaglandin D2 reseptör 2 (DP2). İlaç, erkek tipi kellik için yeni bir tedavi olarak geliştirilmektedir. Alerjen.

Tıbbi kullanımlar

Saç derisinde saç dökülmesi

DP aracılığıyla oyunculuk2, PGD2 saç büyümesini engelleyebilir, bu da bu reseptörün kel tedavi için potansiyel bir hedef olduğunu düşündürür.[1] Oral setipiprantın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir faz 2A çalışması. plasebo 18 ila 49 yaş arası erkeklerde androjenetik alopesi Mayıs 2018'de tamamlandı ancak sonuç yayınlanmadı.[2]

Alerjik durumlar

Setipiprant'ın astımlı hastalarda alerjene bağlı hava yolu tepkilerini azaltmada iyi tolere edildiği ve makul ölçüde etkili olduğu kanıtlanmıştır. klinik denemeler. Bununla birlikte ilaç, DP2'nin astım hastalığına katkıda bulunduğu kavramını desteklerken, mevcut ilaçlara göre yeterli avantaj göstermedi ve bu uygulama için daha fazla geliştirilmeye son verildi.[3]

Yan etkiler

Faz II ve III klinik çalışmalardan elde edilen veriler, setipiprant için herhangi bir ciddi yan etki tespit etmemiştir. Yazarlar, semptomların sübjektif bildirimi ve objektif laboratuvar takibi dahil olmak üzere, plasebodan farklı herhangi bir yan etki modeli belirleyemediler.[4]

Etkileşimler

Setipiprant, ilacı metabolize eden enzimi hafifçe indüklerken CYP3A4 laboratuvar ortamında, etkileşim klinik olarak anlamlı görünmüyor.[5]

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Alerjik durumlar

Setipiprant, DP'ye bağlanır2 ile reseptör Ayrışma sabiti reseptörün güçlü antagonizmasını temsil eden 6 nM.[3] DP2 CRTh2 reseptörü olarak da adlandırılan reseptör, bir G-protein-bağlı reseptör (GPCR) gibi belirli inflamatuar hücrelerde ifade edilir. eozinofiller, bazofiller ve kesin lenfositler.[6] Alerjik durumların tedavisinde etki mekanizması nedeniyle setipiprant'ın DP'si2 antagonizm prostaglandin D'nin etkisini engeller2 (PGD2) bu reseptörler üzerinde. DP2 reseptör aktivasyonuna aracılık eder tip 2 yardımcı T (Th2) hücreleri akciğerlerde eozinofiller ve bazofiller Beyaz kan hücreleri Enflamatuar tepkinin üretilmesinde rol oynayan alerjik koşulları karakterize eder.[3] DP'nin etkinleştirilmesi2 PGD ​​ile Th2 hücrelerinde2 inflamatuar salgılanmasını indükler sitokinler (interlökin (IL) 4, IL-5, ve IL-13 ), Hangi sebep kanda eozinofil artışı, akciğer dokusunun yeniden şekillenmesi ve akciğer dokusunun aşırı duyarlılığı alerjenler.[6]

Setipiprant, tromboksan reseptörü (TP).[6] PGD'nin bronkokonstriktif özellikleri2 setipiprant tarafından inhibe edilmez, çünkü bunlara TP reseptörü aracılık eder.[3] Bir zıtlık noktası olarak, Ramatroban seçici bir TP antagonisti ve DP2 reseptör antagonisti.[3]

Setipiprant, enzimin aktivitesini önemli ölçüde inhibe etmez. siklooksijenaz 1 (COX-1) prostaglandinlerin (PGD dahil) sentezinden sorumlu2).[6]

Saç derisinde saç dökülmesi

Prostaglandin D2 sentaz (PTGDS), PGD üreten bir enzimdir2. Erkeklerde androjenik alopesi PTGDS enzimi kel kafa derisi dokusunda ve PGD ürününde yükselir.2. PGD2 DP üzerindeki aktivitesi ile saç köklerinin büyümesini engeller2 reseptör, ancak DP değil1 reseptör. Teorik olarak setipiprant'ın DP'si2 reseptör antagonizmi, PGD'nin aktivitesine karşı koyabilir2 saç köklerinde, böylece saç büyümesini uyarır.[7]

Farmakokinetik

Sözlü biyoyararlanım setipiprant'ın% 44'ü sıçanlarda ve% 55'idir, bu da insanlarda oral yoldan biyolojik olarak kullanılabilir olması gerektiğini düşündürmektedir.[6] yarı ömür insanlarda setipiprant yaklaşık 11 saattir.[8] maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax), setipiprant tabletler ve kapsüller için sırasıyla 6.04 ve 6.44 mcg / mL'dir. eğrinin altındaki alan setipiprant tabletler ve kapsüller için sırasıyla 31,88 ve 31,50 mcg × saat / mL.[8] Cmax oral uygulamadan 1.8-4 saat sonra ulaşıldı.[8] Tablet ve kapsül formülasyonları biyoeşdeğerdir.[8]

Kimya

Setipiprant, açık sarı ila sarı renkli bir katı olarak görünür. Genel yönergelere göre, toz formunun 4 ° C'de 2 yıl ve -20 ° C'de 3 yıl stabil olduğu kabul edilir. Bir çözücü içinde çözüldüğünde setipiprant -20 ° C'de 1 ay ve 6 ay stabildir. -80 derece C'de çözünür kabul edilir. DMSO ≥ 36 mg / mL konsantrasyonlarda.

Tarih

Setipiprant başlangıçta tarafından araştırıldı Aktelion özellikle alerji ve iltihaplı bozukluklar için bir tedavi olarak astım,[6] ama iyi tolere edilmesine rağmen klinik denemeler ve astımlı hastalarda alerjene bağlı hava yolu tepkilerine karşı makul etkinlik gösteren,[9][10] mevcut ilaçlara göre yeterli avantaj gösterememiş ve bu uygulamada daha fazla geliştirilmeye devam edilmemiştir.[3]

Ancak 2012'deki keşfin ardından prostaglandin D2 reseptör (DP / PGD2) etkilenen erkeklerin kafa derisinde yüksek seviyelerde ifade edilir. erkek tipi kellik,[11] setipiprant hakları Kithira tarafından kellik için yeni bir tedavi yöntemi olarak ilacı geliştirmek için alındı.[12] Daha önceki klinik çalışmalarda görülen olumlu farmakokinetik ve göreceli yan etkilerin eksikliği, bu yeni uygulama için yeni klinik denemelerin oldukça hızlı bir şekilde yürütülebileceği anlamına gelir.[13] 2015 itibariyle, setipiprant şu anda tarafından geliştirilmektedir Alerjen Kithira'yı başarılı bir şekilde satın aldıktan sonra androjenik alopesiyi önlemek için.[14]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (Mart 2012). "Prostaglandin D2 saç büyümesini engeller ve androgenetik alopesi olan erkeklerin kel kafa derisinde yükselir". Bilim Çeviri Tıbbı. 4 (126): 126ra34. doi:10.1126 / scitranslmed.3003122. PMC  3319975. PMID  22440736.
  2. ^ "Erkeklerde Androgenetik Alopeside Setipiprant Tabletlerinin Faz 2A Çalışması - Tam Metin Görünümü - ClinicalTrials.gov". Alındı 2018-04-21.
  3. ^ a b c d e f Norman P (Ocak 2014). "Kavramın kanıtlanmasından klinik başarısızlıklara ve umut vadeden yeni ilaçlara kadar DP2 reseptör antagonistlerinin durumu hakkında güncelleme". Araştırma İlaçları Hakkında Uzman Görüşü. 23 (1): 55–66. doi:10.1517/13543784.2013.839658. PMID  24073896.
  4. ^ Ratner P, Andrews CP, Hampel FC, Martin B, Mohar DE, Bourrelly D, Danaietash P, Mangialaio S, Dingemanse J, Hmissi A, van Bavel J (2017). "Mevsimsel alerjik rinitte setipiprantın etkinliği ve güvenliği: Faz 2 ve Faz 3 randomize, çift kör, plasebo ve aktif referanslı çalışmalardan sonuçlar". Alerji, Astım ve Klinik İmmünoloji. 13: 18. doi:10.1186 / s13223-017-0183-z. PMC  5379543. PMID  28392807.
  5. ^ Gehin M, Sidharta PN, Gnerre C, Treiber A, Halabi A, Dingemanse J (Ocak 2015). "Simvastatin ve bir CRTH2 antagonisti olan setipiprant arasındaki farmakokinetik etkileşimler". Avrupa Klinik Farmakoloji Dergisi. 71 (1): 15–23. doi:10.1007 / s00228-014-1767-x. PMID  25323804.
  6. ^ a b c d e f Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA (Haziran 2013). "2- (2- (1-naftoil) -8-floro-3,4-dihidro-1H-pirido [4,3-b] indol-5 (2H) -il) asetik asidin tanımlanması (setipiprant / ACT- 129968), Th2 hücreleri (CRTH2) antagonisti üzerinde ifade edilen güçlü, seçici ve oral olarak biyo-yararlanımlı kemoatraktan reseptör-homolog molekül ". Tıbbi Kimya Dergisi. 56 (12): 4899–911. doi:10.1021 / jm400122f. PMID  23721423.
  7. ^ Cotsarelis, George; Fitzgerald, Garret; Garza, Luis (12 Mart 2015). "Birleşik Devletler Patent Başvurusu: 0150072963 - SAÇ UZAMASINI DÜZENLEME İÇİN BİLEŞİMLER VE YÖNTEMLER". appft1.uspto.gov. ABD Patent ve Ticari Marka Ofisi. Alındı 19 Mayıs 2018.
  8. ^ a b c d Baldoni D, Mackie A, Gutierrez M, Theodor R, Dingemanse J (Kasım 2013). "Setipiprant, insan CRTH2'nin seçici bir oral antagonisti: sağlıklı kadın ve erkek deneklerde bir kapsülün ve bir tablet formülasyonunun göreceli biyoyararlanımı". Klinik Terapötikler. 35 (11): 1842–8. doi:10.1016 / j.clinthera.2013.09.003. PMID  24095247.
  9. ^ Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J (Aralık 2014). "Sağlıklı erkek deneklerde CRTH2 antagonisti setipiprantın tek ve çoklu doz tolerabilitesi ve farmakokinetiği". Fundam Clin Pharmacol. 28 (6): 690–9. doi:10.1111 / fcp.12079. PMID  24734908.
  10. ^ Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O'Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J (Ağu 2014). "Seçici bir CRTH2 antagonisti olan Setipiprant, alerjik astımlılarda alerjen kaynaklı hava yolu tepkilerini azaltır". Clin Exp Alerjisi. 44 (8): 1044–52. doi:10.1111 / cea.12357. PMID  24964348.
  11. ^ Garza LA, vd. (2012). "Prostaglandin D2 saç büyümesini engeller ve androgenetik alopesi olan erkeklerin kel kafa derisinde yükselir". Bilim Çeviri Tıbbı. 4 (126): 126–34. doi:10.1126 / scitranslmed.3003122. PMC  3319975. PMID  22440736.
  12. ^ George Cotsarelis, Garret Fitzgerald, Luis Garza. Saç büyümesini düzenlemek için bileşimler ve yöntemler. ABD Patent başvurusu 2015/0072963
  13. ^ KYTH-105 boru hattı (setipiprant)
  14. ^ "Allergan, Kithira Satın Almasını Başarıyla Tamamladı". 2015.

Dış bağlantılar