Adacık hücre nakli - Islet cell transplantation

Adacık hücre nakli
Langerhanssche Insel.jpg
Ekzokrin pankreas dokusu (daha koyu boyama) ile çevrili bir Langerhans adacığının (daha açık alan) mikroskobik görüntüsü.
MeSHD016381

Adacık nakli ... transplantasyon izole edilmiş adacıklar bir donörden pankreas başka bir kişiye. Deneysel bir tedavidir. tip 1 diabetes mellitus.[1] Nakledildikten sonra adacıklar üretmeye başlar. insülin, seviyesini aktif olarak düzenleyen glikoz içinde kan.

Adacıklar genellikle kişinin karaciğer.[2] Hücreler genetik olarak özdeş bir donörden değilse, kişinin vücudu onları yabancı olarak tanıyacak ve bağışıklık sistemi herhangi bir şekilde onlara saldırmaya başlayacak nakil reddi. Bunu önlemek için bağışıklık baskılayıcı ilaçlar kullanılıyor. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, adacık naklinin, bir çalışmadaki kişilerin% 58'inin ameliyattan bir yıl sonra insülinden bağımsız olduğu noktaya kadar ilerlediğini göstermiştir.[3]

1999'dan 2004'e kadar olan dönemde, tip 1 diyabetli 471 kişiye dünya çapında 43 enstitüde adacık nakli yapıldı.[4]

Tarih

Adacık nakli kavramı yeni değil.[5] İngiliz cerrah kadar erken araştırmacılar Charles Pybus (1882–1975) diyabeti iyileştirmek için pankreas dokusunu aşılamaya çalıştı. Bununla birlikte, çoğu, adacık nakli araştırmalarının son dönemini Paul Lacy 'nin otuz yıldan daha eski çalışmaları. 1967'de Lacy'nin grubu, adacıkların izole edilmesi için yeni bir kolajenaz bazlı yöntem (daha sonra Dr. Camillo Ricordi tarafından değiştirildi, ardından Dr.Lacy ile birlikte çalıştı) ve geleceğin yolunu açtı. laboratuvar ortamında ve in vivo adacık deneyleri.[6] Sonraki çalışmalar, nakledilen adacıkların her iki durumda da diyabeti tersine çevirebileceğini gösterdi. kemirgenler ve insan olmayan primatlar.[7][8] 1977 Diyabette Pankreatik Adacık Hücre Transplantasyonu Çalıştayı'nın bir özetinde, Lacy "adacık hücre transplantasyonunun insanda diyabet komplikasyonlarının olası önlenmesi için terapötik bir yaklaşım olarak" uygulanabilirliği hakkında yorum yaptı.[9] İzolasyon tekniklerindeki ve immünosupresif rejimlerdeki gelişmeler, 1980'lerin ortalarında ilk insan adacık transplantasyonu klinik denemelerinde başlatıldı. Uzun vadede diyabetin tersine çevrilmesine neden olan insan adacık allotransplantasyonunun ilk başarılı denemesi 1990 yılında Pittsburgh Üniversitesi'nde gerçekleştirildi.[10] Yine de prosedürle ilgili devam eden gelişmelere rağmen, 1990'ların sonlarında adacık alıcılarının sadece yaklaşık% 10'u öglisemiye (normal kan şekeri) ulaştı. 2000 yılında, Dr.James Shapiro ve meslektaşları, steroid içermeyen bir protokol ve çok sayıda donör adacığı kullanarak adacık transplantasyonunu takiben öglisemi elde eden ardışık yedi kişiyi tanımlayan bir rapor yayınladılar. Edmonton protokolü.[11] Bu protokol, dünya çapındaki adacık nakil merkezleri tarafından uyarlanmıştır ve adacık nakli başarısını büyük ölçüde artırmıştır.[12]

Hedefler

Adacık transplantasyonunun amacı, yeterli sayıda adacığı infüze etmektir. kan şekeri insülin enjeksiyonu ihtiyacını ortadan kaldıran seviye. Ortalama büyüklükte bir kişi (70 kg) için, tipik bir nakil, iki donör pankreasından izole edilmiş yaklaşık bir milyon adacık gerektirir. Kan şekerinin iyi kontrolü, diyabetle ilişkili komplikasyonların ilerlemesini yavaşlatabilir veya önleyebilir. sinir veya göz hasarı Başarılı bir nakil, bu komplikasyonların riskini azaltabilir. Ancak bir nakil alıcısının, bağışıklık sisteminin nakledilen adacıkları reddetmesini engelleyen bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar alması gerekecektir.

Yeni çalışmalar dikkatlerini azaltmaya odakladı şiddetli hipoglisemik olaylar, insülin enjeksiyonlarına olan ihtiyacı tamamen ortadan kaldırmaya odaklanmak yerine tip 1 diyabette yaşamı tehdit eden bir durum.[13][14]

Prosedür

Adacık transplantasyonu süreci (Giovanni Maki'nin hazırladığı örnek).

Araştırmacılar, yüksek oranda saflaştırılmış enzimlerin bir karışımını kullanırlar (Kolajenaz ) ölen bir donörün pankreasından adacıkları izole etmek için. Kolajenaz solüsyonu enjekte edilir. pankreas kanalı pankreasın başı, gövdesi ve kuyruğundan geçer. Bu şekilde teslim edilen enzim çözeltisi, daha sonra küçük parçalar halinde kesilen ve adacıklar serbest bırakılana ve çözeltiden uzaklaştırılana kadar sindirimin gerçekleştiği sözde Ricordi'nin odasına transfer edilen pankreasın şişmesine neden olur. İzole edilmiş adacıklar daha sonra ekzokrin doku ve arıtma adı verilen bir süreçteki enkaz.

Nakil sırasında bir radyolog kullanır ultrason ve radyografi kateterin üst karın içinden ve karın içine yerleştirilmesine kılavuzluk etmek için portal damar karaciğerin. Adacıklar daha sonra kateter yoluyla karaciğere infüze edilir. Kişi bir alacak lokal anestezi. Kişi lokal anesteziye tahammül edemiyorsa, cerrah genel anestezi kullanabilir ve küçük bir kesiden ekimi yapabilir. Prosedürün olası riskleri arasında kanama veya kan pıhtıları bulunur.

Adacıkların yeni kan damarlarına tutunması ve insülin salmaya başlaması zaman alır. Doktor, nakilden sonra kan şekeri seviyelerini kontrol etmek için birçok test isteyecektir ve kontrol sağlanana kadar insülin gerekebilir.

  • İzole adacıkların infüzyonundan önce transplant alıcısındaki portal ven ve dallarının radyografik görüntüsü.

  • Alıcının portal ağacının nakil sonrası radyografik görüntüsü.

İmmünsüpresyon

Edmonton protokolü kombinasyonunu kullanır immünsüpresif ilaçlar, dahil olmak üzere daclizumab (Zenapax), sirolimus (Rapamune) ve takrolimus (Prograf). Daclizumab, nakilden hemen sonra intravenöz olarak verilir ve sonra kesilir. Bağışıklık sisteminin nakledilen adacıklara zarar vermesini engelleyen iki ana ilaç olan sirolimus ve takrolimus ömür boyu alınmalıdır.

Sınırlamalar

Adacık nakli alanında önemli ilerlemeler kaydedilmekle birlikte,[15] halihazırda yaygın olarak uygulanmasını engelleyen birçok engel bulunmaktadır. En önemli sınırlamalardan ikisi, adacık reddini önlemek için halihazırda yetersiz olan araçlar ve transplantasyon için sınırlı adacık tedarikidir. Mevcut immünosüpresif rejimler, adacık yetmezliğini aylarca veya yıllarca önleyebilir, ancak bu tedavilerde kullanılan ajanlar pahalıdır ve spesifik maligniteler ve fırsatçı enfeksiyonlar riskini artırabilir. Ek olarak ve biraz ironik bir şekilde, en sık kullanılan ajanlar (örneğin kalsinörin inhibitörleri ve rapamisin ) ayrıca normal adacık fonksiyonunu ve / veya insülin etkisini bozduğu bilinmektedir. Ayrıca, tüm ilaçlar gibi, ajanların diğer ilişkili toksisiteleri vardır ve aşağıdaki gibi yan etkiler oral ülserler, periferik ödem, anemi, kilo kaybı, hipertansiyon, hiperlipidemi, ishal ve yorgunluk.[16] Kişi ve hekim için belki de en büyük endişe, yaygın olarak kullanılan bazı immünosupresif ajanların zararlı etkisidir. böbrek fonksiyonu. Diyabetli kişi için böbrek fonksiyonu, uzun vadeli sonucu belirlemede çok önemli bir faktördür ve kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve siklosporin ) önemli nefrotoksik. Bu nedenle, pankreas nakli olan bazı kişiler immünosüpresif ajanları iyi tolere ederken ve bu tür insanlar için diyabetik nefropati giderek iyileşebilirken, diğer insanlarda net etki (gelişmiş kan glukoz kontrolüne bağlı olarak azalmış risk, immünosupresif ajanlardan artan risk) olabilir. böbrek fonksiyonunu kötüleştirir. Gerçekten, Ojo ve ark. böbrek dışında allogreft alan kişiler arasında% 7-% 21'inin böbrek yetmezliği transplantın ve / veya müteakip immünosupresyonun bir sonucu olarak.[17]

Adacık transplantasyon sürecindeki diğer bir sınırlama, karaciğerin enflamatuar tepkisidir. Dr. Melena Bellin, Minnesota Üniversitesi Tıp Merkezi ve Masonik Çocuk Hastanesi'nde pediatrik endokrinoloji ve cerrahi alanında doçent ve adacık ototransplant programı araştırma direktörüdür. Araştırmaları, adacık nakillerini tip 1 diyabet hastaları için daha güvenli ve daha etkili hale getirme üzerine odaklanıyor. Adacık hücrelerinin karaciğere infüze edilmesi süreci vücutta iltihaplı bir yanıtı tetikleyebilir. Bu reaksiyon, yeni nakledilen adacıkların büyük bir kısmının yok olmasına yol açar. Adacık hücrelerinin kaybedilmesi, başarılı insülin üretimi olasılığını azaltır ve hastada tekrar gelişen tip 1 diyabet olasılığını artırır. Dr. Bellin, adacık hücrelerini yok eden iltihaplanmayı önlemede yararlı olup olmayacaklarını görmek için halihazırda piyasada bulunan iki anti-enflamatuar ilacı test ediyor. [18]

Referanslar

  1. ^ Sağlık Kalitesi Ontario (2015). "Tip 1 Diabetes Mellituslu Hastalarda Pankreas Adacık Transplantasyonu: Klinik Bir Kanıt İncelemesi". Ontario Sağlık Teknolojisi Değerlendirme Serisi. 15 (16): 1–84. ISSN  1915-7398. PMC  4664938. PMID  26644812.
  2. ^ Lakey JR, Burridge PW, Shapiro AM (Eylül 2003). "Adacık hazırlığı ve transplantasyonunun teknik yönleri". Transplant Uluslararası. 16 (9): 613–32. doi:10.1111 / j.1432-2277.2003.tb00361.x. PMID  12928769.
  3. ^ Kapanış NC, Hering BJ, Eggerman TL (Mart 2005). "İşbirliğine Dayalı Adacık Nakil Kayıt Defterinin açılış yılının sonuçları". Nakil İşlemleri. 37 (2): 1305–8. doi:10.1016 / j.transproceed.2004.12.117. PMID  15848704.
  4. ^ Shapiro AM, Lakey JR, Paty BW, Senior PA, Bigam DL, Ryan EA (Mayıs 2005). "Klinik adacık transplantasyonunda stratejik fırsatlar". Transplantasyon. 79 (10): 1304–7. doi:10.1097 / 01.TP.0000157300.53976.2A. PMID  15912095.
  5. ^ Piemonti L, Pileggi A (2013). "Ricordi Otomatik Adacık İzolasyonu Yöntemi'nin 25 Yılı" (PDF). CellR4. 1 (1): 8–22.
  6. ^ Dantelli PE, Kostianovsky M (Ocak 1967). "Bozulmamış Langerhans adacıklarının sıçan pankreasından izolasyonu için yöntem". Diyabet. 16 (1): 35–9. doi:10.2337 / diab.16.1.35. PMID  5333500.
  7. ^ Kemp CB, Knight MJ, Scharp DW, Lacy PE, Ballinger WF (Ağustos 1973). "İzole pankreas adacıklarının diyabetik sıçanların portal venine transplantasyonu". Doğa. 244 (5416): 447. Bibcode:1973Natur.244..447K. doi:10.1038 / 244447a0. PMID  4200461.
  8. ^ Scharp DW, Murphy JJ, Newton WT, Ballinger WF, Lacy PE (Ocak 1975). "Diyabetik al yanaklı maymunlarda Langerhans adacıklarının nakli". Ameliyat. 77 (1): 100–5. PMID  122797.
  9. ^ Dantelli PE (Nisan 1978). "Ulusal Artrit, Metabolizma ve Sindirim Hastalıkları Enstitüsü sponsorluğunda ve 29 ve 30 Kasım 1977'de Maryland, Bethesda'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde düzenlenen Diyabette Pankreas Adacık Hücresi Transplantasyonu Çalıştayı". Diyabet. 27 (4): 427–9. doi:10.2337 / diab.27.4.427. PMID  416985.
  10. ^ Tzakis AG, Ricordi C, Alejandro R, Zeng Y, Fung JJ, Todo S, Demetris AJ, Mintz DH, Starzl TE (Ağustos 1990). "Üst abdominal ekzenterasyon ve karaciğer replasmanından sonra pankreas adacığı nakli". Lancet. 336 (8712): 402–5. doi:10.1016/0140-6736(90)91946-8. PMC  2972674. PMID  1974944.
  11. ^ Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, Kneteman NM, Rajotte RV (Temmuz 2000). "Tip 1 diabetes mellituslu yedi hastada glukokortikoid içermeyen immünosupresif rejim kullanılarak adacık nakli". New England Tıp Dergisi. 343 (4): 230–8. doi:10.1056 / NEJM200007273430401. PMID  10911004.
  12. ^ Tekin, Zehra; Garfinkel, Marc R .; Chon, W. James; Schenck, Lindsay; Golab, Karolina; Savari, Omid; Thistlethwaite, J. Richard; Philipson, Louis H .; Majewski, Colleen (Ekim 2016). "Chicago Üniversitesi'nde Edmonton Protokolü Kullanılarak Pankreatik Adacık Allotransplantasyonunun Sonuçları". Nakil Direkt. 2 (10): e105. doi:10.1097 / TXD.0000000000000609. ISSN  2373-8731. PMC  5068201. PMID  27795987.
  13. ^ Hering BJ, Clarke WR, Bridges ND, Eggerman TL, Alejandro R, Bellin MD, Chaloner K, Czarniecki CW, Goldstein JS, Hunsicker LG, Kaufman DB, Korsgren O, Larsen CP, Luo X, Markmann JF, Naji A, Oberholzer J , Posselt AM, Rickels MR, Ricordi C, Robien MA, Senior PA, Shapiro AM, Stock PG, Turgeon NA (Temmuz 2016). "Şiddetli Hipoglisemi ile Komplike Olan Tip 1 Diyabette İnsan Adacıklarının Transplantasyonunun 3. Aşama Denemesi". Diyabet bakımı. 39 (7): 1230–40. doi:10.2337 / dc15-1988. PMC  5317236. PMID  27208344.
  14. ^ Gerber PA, Hochuli M, Benediktsdottir BD, Zuellig RA, Tschopp O, Glenck M, de Rougemont O, Oberkofler C, Spinas GA, Lehmann R (Ocak 2018). "Pankreas transplantasyonunda donör organ yetmezliği sonrası glisemik kontrolü yeniden sağlamak ve ciddi hipoglisemiyi önlemek için güvenli ve etkili bir yöntem olarak adacık nakli" (PDF). Klinik Transplantasyon. 32 (1): e13153. doi:10.1111 / ctr.13153. PMID  29140547.
  15. ^ Robertson RP (Şubat 2004). "Diyabet tedavisi olarak adacık nakli - devam eden bir çalışma". New England Tıp Dergisi. 350 (7): 694–705. doi:10.1056 / NEJMra032425. PMID  14960745.
  16. ^ Hirshberg B, Rother KI, Digon BJ, Lee J, Gaglia JL, Hines K, Read EJ, Chang R, Wood BJ, Harlan DM (Aralık 2003). "Steroid koruyucu immünosupresyon kullanan tip 1 diyabet için soliter adacık transplantasyonunun yararları ve riskleri: Ulusal Sağlık Enstitüleri deneyimi". Diyabet bakımı. 26 (12): 3288–95. doi:10.2337 / diacare.26.12.3288. PMID  14633816. Tam metin
  17. ^ Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM (Eylül 2003). "Renal olmayan bir organ naklinden sonra kronik böbrek yetmezliği". New England Tıp Dergisi. 349 (10): 931–40. doi:10.1056 / NEJMoa021744. PMID  12954741.
  18. ^ Brody, Barbara. "Adacık Hücresi Nakillerini Daha Güvenli Hale Getirme". Diyabet Tahmini.