MMP7 - MMP7

MMP7
Protein MMP7 PDB 1mmp.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarMMP7, MMP-7, MPSL1, PUMP-1, matris metalopeptidaz 7
Harici kimliklerOMIM: 178990 MGI: 103189 HomoloGene: 37619 GeneCard'lar: MMP7
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 11 (insan)
Chr.Kromozom 11 (insan)[1]
Kromozom 11 (insan)
MMP7 için genomik konum
MMP7 için genomik konum
Grup11q22.2Başlat102,520,508 bp[1]
Son102,530,750 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE MMP7 204259, fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

4316

17393

Topluluk

ENSG00000137673

ENSMUSG00000018623

UniProt

P09237

Q10738
Q3UN27

RefSeq (mRNA)

NM_002423

NM_010810
NM_001319986

RefSeq (protein)

NP_002414

NP_001306915
NP_034940

Konum (UCSC)Chr 11: 102.52 - 102.53 MbChr 9: 7.69 - 7.7 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle
Matrilisin
Tanımlayıcılar
EC numarası3.4.24.23
CAS numarası141256-52-2
Veritabanları
IntEnzIntEnz görünümü
BRENDABRENDA girişi
ExPASyNiceZyme görünümü
KEGGKEGG girişi
MetaCycmetabolik yol
PRIAMprofil
PDB yapılarRCSB PDB PDBe PDBsum

Matrilisin Ayrıca şöyle bilinir matris metaloproteinaz-7 (MMP-7), pompa-1 proteaz (POMPA-1) veya uterin metaloproteinaz bir enzim tarafından kodlanan insanlarda MMP7 gen.[5] Enzim (EC 3.4.24.23 ) olarak da bilinir Matrin, varsayılan (veya noktalı) metaloproteinaz-1, matris metaloproteinaz pompası 1, PUMP-1 proteinaz, POMPA, metaloproteinaz pompası-1, varsayılan metaloproteinaz, MMP).[6][7][8][9]

Matrilysin, 1988'de farenin rahminde Sellers ve Woessner tarafından keşfedildi.[10] İnsan MMP7'sinin tamamlayıcı DNA'sı (cDNA) 1988'de Muller ve ark.[11] MMP7 bir üyesidir matris metaloproteinaz Yapısal ilişkili çinkoya bağlı oluşan (MMP) ailesi endopeptidazlar. Bölünmüş / aktive MMP7'nin birincil rolü parçalanmaktır. hücre dışı matris kazein, tip I, II, IV ve V dahil olmak üzere makromolekülleri indirgeyerek jelatinler, fibronektin, ve proteoglikan.[11][12]

Gen, düzenleme ve ifade

İnsan MMP7'si kromozom 11 q22.3 üzerinde bulunur. MMP genler, insan Kromozomu 11'in q bölgesinde kümelenmiştir. matrilisin, kolajenaz-1, stromelisin1, stromelisin-2 ve metaloelastaz genler. 267 amino asitten oluşur. MMP7'nin cDNA'sı, stromelisin-1'e% 49 homologdur.[11] MMP ailesinin diğer üyeleriyle karşılaştırıldığında MMP7, bir C-terminal protein alanına sahip değildir.[13]

İnsan MMP7'sinin promotörü, bir TATA kutusu, bir aktivatör protein 1 (AP-1) bölgesi ve iki ters çevrilmiş poliomavirüs güçlendirici A bağlayıcı protein 2 (PEA-3) içerir. AP-1 / PEA-3 bağlanma motifi gereklidir ve MMP7'nin büyüme faktörlerine, onkogenlere ve forbol estere yanıt vermesi için gereklidir. Ayrıca PEA ve AP-1, tümör promoter 12-O-tetradecanoulphorbol-13-asetat (TPA) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) tarafından indüklenen Matrilysin / CAT haberci yapıları için gereklidir. Ek olarak, AP-1 ve onun bağlanma proteinlerinin yüksek seviyeli ekspresyonunun mutant Ki-Ras ile ilişkili olduğu bulundu, bu da Ras ile aktive olan hücrelerde matrilisinin yüksek ekspresyonunun AP-1'e bağlı olduğunu gösterir.[11]

MMP7'nin ekspresyonu, Wnt / katenin sinyal yolu tarafından düzenlenir ve dönüşüm büyüme faktörü β (TGF-) tarafından düzenlenir. TGF-β, ECM'yi uyarır ve MMP7'nin sabit durum seviyesini, stromelisin mRNA'ları ve zimojenlerin salgılanmasını baskılar . TGF-y'nin izoformları, progesteron aracılı yolla insan endometriyumunda MMP7 mRNA ve proteini inhibe eder. Bununla birlikte, TGF-'nın MMP7 üzerindeki ters etkileri, dönüştürülmüş hücreler arasında gözlendi. İnsan glioma hücre hatlarında ve insan skuamöz hücre karsinom hücre hattı II-4'te, TGF-MMP7 mRNA ve proteinlerin ekspresyonunu uyarır ve hücrelerin istilacı davranışını kolaylaştırır.[14]

İnsan MMP7 geninin promoter bölgesi, MMP7'nin IL-1 ve IL-6'ya bağlanabildiğini gösteren NR-IL6 bağlanma sekanslarına homolog olan iki veya daha fazla bölge içerir. Ek olarak, MMP7 mRNA seviyesi, insan mezanjiyal hücrelerinde tümör nekroz faktörü a (TNF-α) ve IL-1 treatment tedavisini takiben yükselir.[11]

MMP7 yaygın olarak deri, tükrük bezleri, pankreas, bağırsak ve üreme organı, karaciğer ve memenin glandüler epitelindeki ekzokrin bezlerinin duktal epitelini içeren epitel hücrelerinde eksprese edilir. Ek olarak MMP7, insan kolorektal kanserlerinde displastik bezlerin lümen yüzeyinde yüksek oranda eksprese edilir.[12]

Yapısı

Bir MMP7 proteini, katalitik bir çinko iyonu, yapısal bir çinko iyonu ve iki kalsiyum iyonu içeren dört metal iyonu ile bağlanır. Katalitik çinko iyonu, tetra koordinasyonda HEXGHXXGXXH bölgesindeki üç His kalıntısına bağlanır. Kalsiyum iyon bağlanması ikincil yapının stabilize edilmesinde önemli rol oynar. MMP7 sığ bir hidrofobik substrat bağlama cebe sahiptir. En uzun menteşeye sahip MMP9'un aksine, MMP7 hemopeksin içermez ve menteşesi yoktur. Bunun yerine MMP7, değişken bir C-terminal hemopeksin benzeri alan içerir ve substrat spesifikliğini kolaylaştırır.[14] MMP7'nin proteini, zimojen olarak salgılanır. MMP7'nin prodoamin'i, sistein kalıntıları içeren C-terminalinin yakınında yaklaşık 9 kD'lik yüksek oranda korunmuş "sistein anahtarı" PRCGXPD sekansı içerir. Sistein kalıntıları, proteini gizli tutarak katalitik çinkoya bağlanır. Sistein-Çinko koordinasyonunun ayrışması, ön alanın ilk 30 amino asidinin bölünmesinden başlar ve bu bir konformasyon değişikliğine yol açar ve ayrıca otoproteoliz ve Glu-Tyr bölgesinde tüm prodomainin bölünmesiyle sonuçlanır. Woessner ve diğerlerine göre, MMP7'nin Mr'si gizli form için 28,000 ve prodomainin bölünmesinden sonra aktif form için 19,000 Mr'dir.[11]

Etkileşimler

Promatrilisin (Pro-MMP7), endoproteinazlar ve plazmin tarafından gizli formdan aktif forma dönüştürülür. Tripsin tarafından tanınan bölgedeki plazmin bölünmeleri, en olası fizyolojik aktivatör olarak kabul edilir. İn vitro olarak, plazmin pro-MMP7'yi tam aktivitesinin% 50'si kadar aktive edebilir. Ayrıca araştırmacılar, in vitro olarak MMp7'nin proteolitik aktivitesini araştırmak için aktive edilmiş rekombinant pro-MMP7 ve saflaştırılmış substratlar kullandılar ve MMP7'nin, esas olarak ECM bileşenleri, proMMP'ler ve matris olmayan proteinler dahil olmak üzere birçok protein substratını parçaladığını buldular. MMP7, laminin ve kolajen IV'ü bağlayan glikoprotein entaktini, kolajenaz-1'den yaklaşık 100-600 kat daha hızlı böler. Ek olarak, MMP7 diğer MMP'leri etkinleştirebilir. Aktive MMP7 ve APMA, kolajenaz-1 aktivitesini artırabilir ve MMP7 ayrıca gizli progelatinaz A'yı aktif formuna dönüştürebilir.[11]

Fonksiyon

Proteinler matris metaloproteinaz (MMP) ailesi, hücre dışı matris normal fizyolojik süreçlerde, örneğin embriyonik gelişme, üreme ve doku yeniden şekillenmesinin yanı sıra hastalık süreçlerinde olduğu gibi artrit ve metastaz. MMP'lerin çoğu pasif olarak salgılanır proproteinler hücre dışı tarafından bölündüğünde aktive olan proteinazlar. enzim bu gen tarafından kodlanan bozulur proteoglikanlar, fibronektin, Elastin ve kazein ve çoğu MMP ailesi üyesinden, korunmuş bir C terminali protein alanı. Enzim katılır yara iyileşmesi ve farelerdeki çalışmalar, farelerin aktivitesini düzenlediğini göstermektedir. savunma içinde Bağırsak mukozası.[15]

MMP7 başlangıçta Woessner ve diğerleri tarafından karakterize edilmiştir. Hücre dışı matrisin bileşenlerini sindirir, jelatinin α 2 (I) zincirini daha hızlı keser ve Ala'da insülinin B zincirini sindirir.14-Leu ve Tyr16-Leu ve üzerinde hiçbir eylem yok kolajen tip I, II, IV, V. MMP7'nin optimum pH'ı 7'de ve pI 5.9'da. MMP4, a 2-makroglobulin ve TIMP tarafından inhibe edilir.[10] MMP7 aktivitesinin engellenmesi genel olarak EDTA ve 1,10-fenantrolin dahil olmak üzere metal şelatlama maddelerine, özellikle çinko şelasyonuna dayanır. Bu nedenle MMP7 ailesinin hemen hemen tüm üyeleri çinko bağlanma bölgelerine sahip katalitik alanlar içerdiğinden MMP7 inhibisyonunun seçiciliği zordur. TIMP-1 ve 2, MMP7 aktivitesini inhibe eden katalitik bölgede aktif MMP7'ye kovalent olmayan bir şekilde bağlanmıştır. Aktive MMP7, tümör istilasını kolaylaştırmak için proMMP2 ve proMMP9'un propeptidlerini de parçalayabilir.[16]

Normal doku gelişimi

Quondamatteo vd. immünohistokimyasal olarak boyanmış MMP7 ve erken insan karaciğer gelişiminde lokalize MMP7. MMP7'nin 6. gebelik haftasında bazı hepatositlerde ve endotel hücrelerinde bulunduğunu ve bu süreden sonra sadece hematopoetik hücrelerin kaldığını bildirmişlerdir.[17]

Doku yeniden şekillenmesi

MMP'lerin TIMP inhibisyonundan kaçması için, aktif MMP7'ler, epitel epitelyal onarım ve proliferasyon için işleyen membranla ilişkili büyüme faktörlerinin indüklenmesi. İnsan endometriyumunda, MMP7 mRNA'nın ekspresyonu menstrüasyonda artar ve proliferatif faz sırasında yüksek kalır. Ayrıca MMP-7, kolesterol yönünden zengin bölge içeren epitelin plazma zarına bağlanır. Sınırlı MMP7 aktiftir ve TIMP inhibisyonuna dirençlidir. Epitel plazma membranının aktivitesini ve E-kaderin, β4-integrin, TNF-alfa, RAS, heparin bağlayıcı EGF, IGF bağlayıcı proteinler ve plazminojen dahil olmak üzere ilişkili substratların aktivitesini destekler. Dahası, bu süreç epitel hücre göçünü, proliferasyonu ve apoptozu teşvik eder. Menstrüasyon için, adet bozukluğundan sonra endometriyum yenilenmesini destekler.[14] Huang vd. MMP7'nin proteolitik aktivitesinin biliyer atrezi ile ilişkili karaciğer fibrozunda doku yeniden şekillenmesinde önemli rol oynadığını bildirmişlerdir.[18]

Klinik önemi

MMP7, kolajen III / IV / V / IX / X / XI ve proteoglikanı böler ve bu da MMP inhibitörlerinin, doku degradasyonunun inhibisyonu, yeniden modellenmesi, anti-anjiyogenez ve tümör invazyonunun inhibisyonunu içeren tedavilerde potansiyel olarak kullanılabileceğini gösterir.[12][16]

Kanserde Rolü

MMP7'nin potansiyel olarak tümör metastazına ve iltihaplanma süreçlerine dahil olduğu bulunmuştur.[16] MMP7'nin yukarı regülasyonu, yemek borusu, mide, kolon, karaciğer, pankreas ve böbrek hücreli karsinomlar dahil olmak üzere birçok kötü huylu tümör ile ilişkilidir. Yüksek MMP7 ekspresyonu, hücre dışı matriks makromoleküllerini ve bağ dokularını bozarak kanser istilasını ve anjiyogenezi kolaylaştırır. Bu degradasyonlar, embriyogenez, doğum sonrası uterin evrimi, doku onarımı, anjiyogenez, kemiğin yeniden şekillenmesi, artrit, dekübit ülseri ve tümör metastazı / invazyonu dahil olmak üzere birçok mekanizma ile ilişkilidir. Aktive MMP7, MMP2 ve MMP9 zimojenlerini aktive eder ve tümör nekroz faktörlerinin öncülerinin ve ürokinaz plazminojen aktivatörlerinin proteolitik sürecine aracılık eder.[12]

Kolon kanseri ve MMP7 ifadesi

MMP7 hücre yüzeyi proteinlerini ayırır, kanser hücrelerinin yapışmasını destekler ve tümör metastazı potansiyelini artırır. Higashi vd. MMP7'nin hücre yüzeyinde kolesterol sülfata bağlanmasının hücre membranı ile ilişkili proteolitik etkide kritik bir rol oynadığını bildirmiştir. Ayrıca, MMP7'nin katalitik bölgesinin karşı tarafında bulunan MMP7 C-terminalindeki dahili Ile 29, Arg33, Arg51 ve Trp 55 ve 171-173 tortuları, kolesterol sülfat bağlanması için gereklidir. Yabani tip MMP7, fibronektini sindirebilir, ancak mutant MMP7, kolon kanseri hücrelerinin kümelenmesini indükleyemez.[19] Ayrıca Qasim ve ark. MMP7'nin şiddetli displazili ileri kolorektal adenomatöz polislerde yüksek oranda eksprese edildiğini bildirmişlerdir. Ayrıca MMP7, kolorektal adenomların habis duruma dönüştürülmesinde ve büyümenin kolaylaştırılmasında rol oynar.[20]

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000137673 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Topluluk sürümü 89: ENSMUSG00000018623 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Knox JD, Boreham DR, Walker JA, Morrison DP, Matrisian LM, Nagle RB, Bowden GT (Ocak 1997). "Metaloproteinaz geni matrilisinin (MMP7) insan kromozomu 11q21 -> q22'ye eşlenmesi". Cytogenet Hücre Geneti. 72 (2–3): 179–82. doi:10.1159/000134181. PMID  8978768.
  6. ^ Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (Temmuz 1988). "İnsanlarda kolajenaz gen ailesi en az dört üyeden oluşur". Biyokimyasal Dergi. 253 (1): 187–92. doi:10.1042 / bj2530187. PMC  1149273. PMID  2844164.
  7. ^ Woessner JF, Taplin CJ (Kasım 1988). "Sıçan rahminin küçük bir gizli matris metaloproteinazının saflaştırılması ve özellikleri". Biyolojik Kimya Dergisi. 263 (32): 16918–25. PMID  3182822.
  8. ^ Quantin B, Murphy G, Breathnach R (Haziran 1989). "Pompa-1 cDNA, klasik kollajenaz ailesi üyelerine benzer özelliklere sahip bir proteini kodlar". Biyokimya. 28 (13): 5327–34. doi:10.1021 / bi00439a004. PMID  2550050.
  9. ^ Miyazaki K, Hattori Y, Umenishi F, Yasumitsu H, Umeda M (Aralık 1990). "İnsan rektal karsinoma hücre hattından salgılanan hücre dışı matriksi parçalayan metaloproteinazın, matrin (pompa-1) saflaştırılması ve karakterizasyonu". Kanser araştırması. 50 (24): 7758–64. PMID  2253219.
  10. ^ a b Woessner JF, Taplin CJ (Kasım 1988). "Sıçan rahminin küçük bir gizli matris metaloproteinazının saflaştırılması ve özellikleri". J. Biol. Kimya. 263 (32): 16918–25. PMID  3182822.
  11. ^ a b c d e f g Parklar WC, Mecham RP (1988). "Matris Metaloproteinazlar". 263. San Diego: Akademik. Alıntı dergisi gerektirir | günlük = (Yardım)
  12. ^ a b c d Yokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008). "Matrilisin (MMP-7), antijene özgü T hücreleri tarafından tanınan yeni ve geniş şekilde eksprese edilen bir tümör antijenidir". Clin. Kanser Res. 14 (17): 5503–11. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4041. PMID  18765542.
  13. ^ "Genler ve Haritalanmış Fenotipler". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi. Alıntı dergisi gerektirir | günlük = (Yardım)
  14. ^ a b c Gaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). "İnsan endometriyumunda bir döngüsel doku parçalanması ve rejenerasyonu paradigması olarak incelenen matris metaloproteinaz aktivitesinin düzenlenmesi". Biochim. Biophys. Açta. 1824 (1): 146–56. doi:10.1016 / j.bbapap.2011.09.003. PMID  21982799.
  15. ^ "Entrez Geni: MMP7 matriks metalopeptidaz 7 (matrilisin, uterin)".
  16. ^ a b c Edman K, Furber M, Hemsley P, Johansson C, Pairaudeau G, Petersen J, Stocks M, Tervo A, Ward A, Wells E, Wissler L (2011). "Yeni bir seçicilik tetikleyicisinden yararlanan MMP7 inhibitörlerinin keşfi". ChemMedChem. 6 (5): 769–73. doi:10.1002 / cmdc.201000550. PMID  21520417. S2CID  32715622.
  17. ^ Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). "Erken insan karaciğer gelişiminde matris metaloproteinazlar". Histochem. Hücre Biol. 112 (4): 277–82. doi:10.1007 / s004180050448. PMID  10550612. S2CID  711819.
  18. ^ Huang CC, Chuang JH, Chou MH, Wu CL, Chen CM, Wang CC, Chen YS, Chen CL, Tai MH (2005). "Matrilisin (MMP-7), biliyer atrezi ile ilişkili karaciğer fibrozunda yukarı regüle edilen önemli bir matriks metaloproteinazdır". Mod. Pathol. 18 (7): 941–50. doi:10.1038 / modpathol.3800374. PMID  15696117.
  19. ^ Higashi S, Oeda M, Yamamoto K, Miyazaki K (2008). "Kolesterol sülfata bağlanmak için gerekli olan matris metaloproteinaz-7 amino asit kalıntılarının belirlenmesi". J. Biol. Kimya. 283 (51): 35735–44. doi:10.1074 / jbc.M806285200. PMID  18955490.
  20. ^ Qasim BJ, Ali HH, Hussein AG (2013). "Belirli otomatik hücresel görüntü analiz sistemi kullanılarak insan kolorektal adenomlarında matriks metalloproteinaz-7'nin immünohistokimyasal ekspresyonu: bir klinikopatolojik çalışma". Suudi J Gastroenterol. 19 (1): 23–7. doi:10.4103/1319-3767.105916. PMC  3603485. PMID  23319034.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar