Nekroptoz - Necroptosis

Nekroptoz Sinyal Yolu

Nekroptoz programlanmış bir şeklidir nekroz veya enflamatuar hücre ölümü.[1] Geleneksel olarak nekroz, hücresel hasar veya patojenler tarafından infiltrasyondan kaynaklanan programlanmamış hücre ölümü ile ilişkilidir, bunun tersine, düzenli, programlanmış hücre ölümü yoluyla apoptoz. Nekroptozun keşfi, hücrelerin programlanmış bir şekilde nekrozu gerçekleştirebildiğini ve apoptozun her zaman tercih edilen hücre ölümü biçimi olmadığını gösterdi. Ayrıca, nekroptozun immünojenik doğası, patojenlere karşı savunmaya yardımcı olmak gibi belirli durumlarda katılımını destekler. bağışıklık sistemi. Nekroptoz, viral bir savunma mekanizması olarak iyi tanımlanır ve hücrenin, viral varlığında kaspazdan bağımsız bir şekilde "hücresel intihara" girmesine izin verir. kaspaz virüs replikasyonunu kısıtlamak için inhibitörler.[2] Hastalığa bir yanıt olmasının yanı sıra, nekroptoz ayrıca aşağıdaki gibi enflamatuar hastalıkların bir bileşeni olarak da karakterize edilmiştir. Crohn hastalığı, pankreatit, ve miyokardiyal enfarktüs.[3][4]

Nekroptozun gerçekleştirilmesinden sorumlu sinyal yolu genellikle anlaşılmaktadır. TNFα reseptörü TNFR1'in uyarılmasına yol açar. TNFR1 bağlayıcı protein TNFR ile ilişkili ölüm proteini TRADD ve TNF reseptörü ile ilişkili faktör 2 TRAF2 sinyaller RIPK1 nekrozomu oluşturan RIPK3'ü işe alan, aynı zamanda ripoptozom.[2] Fosforilasyonu MLKL ripoptozom, MLKL'nin oligomerizasyonunu sağlar ve MLKL'nin plazma membranlarına ve organellere girmesine ve geçirgen hale getirmesine izin verir.[5][6] MLKL'nin entegrasyonu, enflamatuar fenotipe ve hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler) bağışıklık tepkileri ortaya çıkaran.

Fonksiyon

Nekroptoz omurgalılara özgüdür ve patojenlere karşı ek bir savunma olarak ortaya çıkmış olabilir. Nekroptoz ayrıca, apoptoz sinyal proteinlerinin virüs tarafından bloke edildiği viral enfeksiyon sırasında olduğu gibi hücrelerin apoptoza giremediği durumlarda alternatif bir "başarısız-güvenli" hücre ölümü yolu olarak işlev görür.

Doğuştan gelen bağışıklıkta

Hücre intiharı, bir patojenin bir organizmaya yayılmasını önlemenin etkili bir yoludur. Enfeksiyona apoptotik yanıtlarda, enfekte olmuş bir hücrenin içeriği (patojen dahil) bulunur ve fagositoz. Bazı patojenler, örneğin insan sitomegalovirüs, ifade kaspaz konakçı hücrenin apoptotik mekanizmasını durduran inhibitörler.[7] Nekroptozun kaspazdan bağımsız olması, hücrenin kaspaz aktivasyonunu atlamasına izin vererek, patojenin hücre içinde yaşayabileceği süreyi azaltır.

Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) ayrıca nekrozoma sinyal göndererek nekroptoza yol açabilir. TLR'ler, flagellin gibi patojenlerin korunmuş bileşenlerini tanımak için doğuştan gelen bağışıklık sisteminde işlev gören bir reseptör sınıfıdır.[2]

Apoptozun aksine

İçinde apoptoz, hücre yüzeyi reseptörleri yoluyla dışsal sinyalleşme veya salgılanmasıyla içsel sinyalleşme sitokrom c itibaren mitokondri kaspaz aktivasyonuna yol açar. Hücrenin iç kısmının proteolitik bozunması, hücre kalıntılarının apoptotik cisimlere paketlenmesiyle sonuçlanır, bunlar da bozulur ve geri dönüştürülür. fagositoz. Apoptozun aksine, nekroz ve nekroptoz kaspaz aktivasyonunu içermez. Nekrotik hücre ölümü, hücresel içeriklerin apoptotik cisimlere organize olarak atılmasının aksine, hücre içeriğinin hücre dışı boşluğa sızmasıyla sonuçlanır.[8]

İşlem

Tüm nekrotik hücre ölümlerinde olduğu gibi, nekroptoz geçiren hücreler parçalanır ve içeriklerini hücreler arası boşluğa sızdırır. Nekrozdan farklı olarak, nekroptoz sırasında hücre zarının geçirgenliği sıkı bir şekilde düzenlenir. Yolun bu mekanizmalarının ve bileşenlerinin çoğu hala açığa çıkarılırken, son yıllarda nekroptotik sinyallemenin ana adımları özetlenmiştir. İlk olarak, TNF reseptörü aracılığıyla TNFa tarafından dışsal uyarı, TNF reseptörü ile ilişkili ölüm alanının (TRADD) işe alımını işaret eder ve RIPK1. Aktif Kaspaz 8'in yokluğunda, RIPK1 ve RIPK3 birbirlerini oto- ve transfosforile ederek nekrozom adı verilen mikrofilaman benzeri bir kompleks oluşumuna yol açar.[2] Nekrozom daha sonra pro-nekroptotik proteini aktive eder MLKL fosforilasyon yoluyla. MLKL, hücre içeriğinin hücre dışı boşluğa atılmasına yol açan organellerin bilipid membranlarına ve plazma membranına girerek nekroz fenotipini harekete geçirir.[5][6] Hücrenin enflamatuar yırtılması, hücre dışı boşluğa Hasarla İlişkili Moleküler Modeller (DAMP'ler) salgılar. Bu DAMP'lerin çoğu tanımlanamamıştır, ancak "beni bul" ve "beni ye" DAMP sinyallerinin hasarlı / enfekte olmuş dokuya bağışıklık hücreleri kazandırdığı bilinmektedir.[8] Nekrotik hücreler bağışıklık sisteminden denen bir mekanizma ile temizlenir. pinositoz veya makrofajların hücre altı bir bileşeni olan makropinosomların aracılık ettiği hücresel içme. Bu işlem, hücrelerin fagositoz veya hücresel yeme yoluyla uzaklaştırıldığı bağışıklık sistemi tarafından apoptotik hücrelerin uzaklaştırılmasının tersidir.

Nekroptoz ve apoptozun birlikte düzenlenmesi

Son çalışmalar apoptoz ve nekroptoz yolları arasında önemli bir etkileşim olduğunu göstermiştir. İlgili sinyalleme kaskadlarının birçok aşamasında, iki yol birbirini düzenleyebilir. Bu ortak düzenlemenin en iyi karakterize edilen örneği, kaspaz 8'in RIPK1'i yararak nekrozom oluşumunu inhibe etme yeteneğidir. Tersine, kaspaz 8'in nekroptoz inhibisyonu, bir heterodimer oluşumu yoluyla kaspaz 8'i inaktive eden anti-apoptotik protein cFLIP aracılığıyla nekroptotik mekanizma tarafından atlanabilir.[4]

İki yolun birçok bileşeni de paylaşılır. Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü, hem apoptoz hem de nekroptoz için sinyal verebilir. RIPK1 proteini, diğer sinyalleme proteinlerinin aracılık ettiği post-translasyonel modifikasyonlara bağlı olarak hem apoptoz hem de nekroptoz için sinyal verebilir. Ayrıca, RIPK1, RIPK1'i poliübikitinleştirerek aşağı akış yoluyla hücre sağkalımına yol açan apoptoz proteinleri 1 ve 2'nin (cIAP1, cIAP2) hücresel inhibitörü tarafından düzenlenebilir. NF-kB sinyalleşme. cIAP1 ve cIAP2, cIAP1 ve cIAP2'yi yararak hücreyi apoptotik bir ölüme götüren pro-apoptotik protein SMAC (kaspazların ikinci mitokondriden türetilmiş aktivatörü) tarafından da düzenlenebilir.[2]

Organellerin hedeflenmesi

Hücreler tedirginliğe yanıt olarak nekroptoz geçirebilir homeostaz belirli durumlarda. Cevap olarak DNA hasarı RIPK1 ve RIPK3, fosforile edilir ve kaspaz aktivasyonu olmadığında hücrenin bozulmasına yol açar. Nekrozom, hücresel hücreyi azaltmak için mitokondride adenin nükleotid translokazını inhibe eder. ATP seviyeleri.[8] Mitokondriyal elektron taşıma zincirinin ayrılması, ek mitokondriyal hasara ve mitokondriyal proteinleri sitozole bırakan mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin açılmasına neden olur. Nekrozom ayrıca, JNK tarafından reaktif oksijen türlerinin indüksiyonu, sfingozin üretimi ve kalsiyum salınımı ile kalpain aktivasyonu yoluyla lizozomal sindirim enzimlerinin sitoplazmaya sızmasına neden olur.

Tıbbi alaka

Nekroptoz, miyokardinal enfarktüs, felç, iskemi-reperfüzyon hasarı dahil olmak üzere birçok akut doku hasarının patolojisinde rol oynamaktadır. Ek olarak, nekroptozun ateroskleroz, pankreatit, iltihaplı bağırsak hastalığı, nörodejenerasyon ve bazı kanserlere katkıda bulunduğu belirtilmektedir.[9]

Solid organ naklinde, iskemi-reperfüzyon hasarı nakil alıcısında kan dokuya ilk kez döndüğünde ortaya çıkabilir. Doku hasarına önemli bir katkı, hem nekroptoz hem de mitokondriyal geçirgenlik geçişinden gelen katkıları içerebilen düzenlenmiş nekroptozun aktivasyonundan kaynaklanır. İlaçla tedavi siklosporin Mitokondriyal geçirgenlik geçiş efektörü Cyclophilin D'yi baskılayan, bir immünosupresan olarak ek işlevinden ziyade esas olarak nekrotik hücre ölümünü inhibe ederek doku sağkalımını iyileştirir.[4]

Nekroptoz bazlı terapi

Son zamanlarda, nekroptozun düzenlenmesi için ayırt edici bir moleküler yol kullanan nekroptoza dayalı kanser tedavisi, apoptoz direncinin üstesinden gelmek için alternatif bir yöntem olarak önerilmiştir. Örneğin, nekroptotik hücreler oldukça immünojenik salgılar. DAMP'ler, başlatılıyor uyarlanabilir bağışıklık. Bu ölmekte olan hücreler ayrıca NF-κB ifade etmek sitokinler, işe alma makrofajlar.[10] 2018 itibariyle hakkında çok az şey biliniyor negatif düzenleyiciler nekroptoz, ama YONGA, cFLIP ve FADD nekroptoz temelli tedavi için potansiyel hedefler gibi görünmektedir.[10]

Referanslar

  1. ^ Nirmala GJ ve Lopus M (2020) Ökaryotlarda hücre ölüm mekanizmaları. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. doi: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID: 31820165
  2. ^ a b c d e Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, Walczak H, Vandenabeele P (Şubat 2014). "Düzenlenmiş nekroz: apoptotik olmayan hücre ölüm yollarının genişleyen ağı". Doğa Yorumları. Moleküler Hücre Biyolojisi. 15 (2): 135–47. doi:10.1038 / nrm3737. PMID  24452471. S2CID  13919892.
  3. ^ Günther C, Martini E, Wittkopf N, Amann K, Weigmann B, Neumann H, Waldner MJ, Hedrick SM, Tenzer S, Neurath MF, Becker C (Eylül 2011). "Kaspaz-8, TNF-α ile indüklenen epitel nekroptozu ve terminal ileiti düzenler". Doğa. 477 (7364): 335–9. doi:10.1038 / nature10400. PMC  3373730. PMID  21921917.
  4. ^ a b c Linkermann A, Green DR (Ocak 2014). "Nekroptoz". New England Tıp Dergisi. 370 (5): 455–65. doi:10.1056 / nejmra1310050. PMC  4035222. PMID  24476434.
  5. ^ a b Wang H, Sun L, Su L, Rizo J, Liu L, Wang LF, Wang FS, Wang X (Nisan 2014). "Karışık soy kinaz alanı benzeri protein MLKL, RIP3 tarafından fosforilasyonun ardından nekrotik membran bozulmasına neden olur". Moleküler Hücre. 54 (1): 133–146. doi:10.1016 / j.molcel.2014.03.003. PMID  24703947.
  6. ^ a b Su L, Quade B, Wang H, Sun L, Wang X, Rizo J (Ekim 2014). "MLKL ile membran geçirgenliği için bir tapa bırakma mekanizması". Yapısı. 22 (10): 1489–500. doi:10.1016 / j.str.2014.07.014. PMC  4192069. PMID  25220470.
  7. ^ Mocarski ES, Upton JW, Kaiser WJ (Aralık 2011). "Viral enfeksiyon ve kaspaz 8 ile düzenlenen apoptotik ve nekrotik ölüm yollarının evrimi". Doğa Yorumları. İmmünoloji. 12 (2): 79–88. doi:10.1038 / nri3131. PMC  4515451. PMID  22193709.
  8. ^ a b c Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kroemer G (Ekim 2010). "Nekroptozun moleküler mekanizmaları: düzenli bir hücresel patlama". Doğa Yorumları. Moleküler Hücre Biyolojisi. 11 (10): 700–14. doi:10.1038 / nrm2970. PMID  20823910. S2CID  7424865.
  9. ^ Zhou W, Yuan J (Kasım 2014). "Sağlıkta ve hastalıklarda nekroptoz". Hücre ve Gelişim Biyolojisi Seminerleri. 35: 14–23. doi:10.1016 / j.semcdb.2014.07.013. PMID  25087983.
  10. ^ a b Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, Gibson SB (Ocak 2018). "Kanserde hücre ölüm yollarının negatif düzenleyicileri: biyobelirteçler ve hedeflenen tedavilere bakış açısı". Apoptoz. 23 (2): 93–112. doi:10.1007 / s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.