TRPA1 - TRPA1

TRPA1
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarTRPA1, ANKTM1, FEPS, geçici reseptör potansiyel katyon kanalı alt ailesi A üyesi 1, FEPS1
Harici kimliklerOMIM: 604775 MGI: 3522699 HomoloGene: 7189 GeneCard'lar: TRPA1
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 8 (insan)
Chr.Kromozom 8 (insan)[1]
Kromozom 8 (insan)
TRPA1 için genomik konum
TRPA1 için genomik konum
Grup8q21.11Başlat72,019,917 bp[1]
Son72,075,584 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE TRPA1 208349 fs.png'de

PBB GE TRPA1 217590 s fs.png'de
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

8989

277328

Topluluk

ENSG00000104321

ENSMUSG00000032769

UniProt

O75762

Q8BLA8

RefSeq (mRNA)

NM_007332

NM_177781
NM_001348288

RefSeq (protein)

NP_015628

NP_808449
NP_001335217

Konum (UCSC)Chr 8: 72.02 - 72.08 MbChr 1: 14.87 - 14.92 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Geçici reseptör potansiyel katyon kanalı, alt aile A, üye 1, Ayrıca şöyle bilinir geçici reseptör potansiyeli ankirin 1 veya TRPA1, bir protein insanlarda kodlanır TRPA1 (ve farelerde ve sıçanlarda Trpa1) gen.[5][6]

TRPA1 bir iyon kanalı birçok insan ve hayvan hücresinin plazma zarı üzerinde bulunur. Bu iyon kanalı en iyi insanlarda ve diğer memelilerde ağrı, soğuk algınlığı ve kaşıntı için bir sensör ve ayrıca diğer koruyucu tepkilere (gözyaşı, hava yolu direnci ve öksürük) yol açan çevresel tahriş edici maddeler için bir sensör olarak bilinir.[7][8]

Fonksiyon

TRPA1, şu kuruluşun üyesidir: geçici reseptör potansiyel kanalı aile.[6] TRPA1, 14 N terminali içerir Ankirin tekrar eder ve mekanik ve kimyasal bir stres sensörü olarak işlev gördüğüne inanılır.[9] Bu protein çalışmalarının spesifik işlevlerinden biri, periferik sinir sistemindeki ağrı sinyallerinin saptanması, entegrasyonu ve başlatılmasında rol oynar.[10] Doku hasarı bölgelerinde veya enflamasyon bölgelerinde doğrudan endojen aracılar tarafından veya dolaylı olarak bradikinin gibi bir dizi farklı G-protein bağlı reseptörden (GPCR'ler) sinyal yoluyla aşağı akış hedefi olarak aktive edilebilir.

Son çalışmalar, TRPA1'in bir dizi reaktif tarafından etkinleştirildiğini göstermektedir. [7][8][11] (alil izotiyosiyanat, sinnamaldehit farnesil tiyosalisilik asit, formalin, hidrojen peroksit, 4-hidroksinonenal, akrolein, ve gözyaşı gazları[12][13][14]) ve reaktif olmayan bileşikler (nikotin,[15] PF-4840154[16]) ve bu nedenle bir "kemosensör " vücutta.[17] TRPA1 ile birlikte ifade edilir TRPV1 nosiseptif birincil afferent üzerinde C-lifleri insanlarda.[18] Bu periferik C-fiber alt popülasyonu, önemli nosisepsiyon içinde insanlar ve normal koşullar altında aktivasyonları, Ağrı.[19] Gerçekten de, TRPA1 çekici bir ağrı olarak kabul edilir hedef. TRPA1 nakavt fareleri, formalin, göz yaşartıcı gaz ve diğer reaktif kimyasallara karşı yoğun olmayan davranışlarda neredeyse tamamen zayıflama gösterdi.[20][21] TRPA1 antagonistleri, enflamasyonun neden olduğu ağrı davranışlarını bloke etmede etkilidir (tam Freund adjuvanı ve formalin).

Zararlı soğuk hissinin in vivo olarak TRPA1 tarafından aracılık edilip edilmediği kesin olarak doğrulanmamış olsa da, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, TRPA1 kanallarının in vitro soğuk aktivasyonunu açıkça göstermiştir.[22][23]

Isıya duyarlı olarak loreal çukur TRPA1 birçok yılanın organlarından sorumludur. kızılötesi radyasyonun tespiti.[24]

Yapısı

2016 yılında kriyo-elektron mikroskobu TRPA1'in üç boyutlu yapısını elde etmek için kullanıldı. Bu çalışma, kanalın bir homotetramer ve irritanlar, sitoplazmik tarafından karmaşık düzenlemesine işaret eden birkaç yapısal özelliğe sahiptir. ikinci haberciler (Örneğin., kalsiyum) hücresel ko-faktörler (örneğin inorganik anyonlar gibi polifosfatlar ) ve lipitler (ör. PIP2 ). En önemlisi, elektrofilik irritanlar için kovalent modifikasyon ve aktivasyon bölgesi, kanalın membran-proksimal hücre içi yüzünde 'allosterik bağlantı noktası' olarak adlandırılan ve sistein bakımından zengin bir üçüncül yapısal özelliğe lokalize edilmiştir. linker alanı ve eponymous TRP alanı.[25] Kriyo-elektron mikroskobu ve elektrofizyoloji daha sonra kanalın geniş spektrumlu bir tahriş edici detektör olarak nasıl çalıştığına dair moleküler mekanizmayı açıkladı. Göre Elektrofiller allosterik bağdaki üç sisteinin kovalent modifikasyonu ile kanalı aktive eden, bunların reaktif oksidatif türler allosterik bağlantı noktasındaki iki kritik sistein kalıntısını değiştirmek için adım adım hareket edin. Kovalent bağlanma üzerine, allosterik bağlantı noktası, kanalın gözeneğine yayılan konformasyonel bir değişikliği benimser, onu katyon akışına ve ardından hücresel depolarizasyona izin verecek şekilde genişletir. İkinci haberci kalsiyumun aktivasyonu ile ilgili olarak, kalsiyum ile kompleks içindeki kanalın yapısı, bu iyon için bağlanma bölgesini lokalize etti ve fonksiyonel çalışmalar, bu bölgenin kalsiyumun kanal üzerindeki çeşitli farklı etkilerini - yani kuvvetlendirme, duyarsızlaştırma ve - kontrol ettiğini gösterdi. reseptör operasyonu.[26]

Klinik önemi

2008 yılında, kafeinin insan TRPA1'in aktivitesini baskıladığı gözlemlendi, ancak duyusal nöronlarda ifade edilen fare TRPA1 kanallarının kafein içeren su içmekten kaçındığı bulundu, bu da TRPA1 kanallarının kafein algısına aracılık ettiğini düşündürdü.[27]

TRPA1 ayrıca hava yolu tahrişinde de rol oynadı[28] sigara dumanı ile[29] temizlik malzemeleri[14] ve bazı sigara içenlerin inhaler, sprey veya bant gibi nikotin replasman tedavilerini kullanarak bırakmaya çalıştığı cilt tahrişinde.[15]Bir yanlış mutasyon TRPA1'in kalıtsal bir epizodik ağrı sendromunun nedeni olduğu bulunmuştur. Bir aile Kolombiya Bebeklik döneminde başlayan zayıflatıcı üst vücut ağrısından muzdariptir ve bu genellikle oruç veya yorgunluk tarafından tetiklenir (hastalık, soğuk hava ve fiziksel efor katkıda bulunan faktörlerdir). Bir işlev kazanımı mutasyon dördüncüde transmembran alanı kanalın farmakolojik aktivasyona aşırı duyarlı olmasına neden olur.[30]

Metabolitleri parasetamol (asetaminofen) TRPA1 reseptörlerine bağlandığı ve bu şekilde reseptörleri duyarsızlaştırabileceği gösterilmiştir. kapsaisin farelerin omuriliğinde antinosiseptif bir etkiye neden olur. Bu, parasetamol için antinosiseptif mekanizma olarak önerilmektedir.[31]

Bir anti kanser ilacı olan oksaliplatinin bir metaboliti olan oksalatın, soğuğa duyarlı olmayan insan TRPA1'i sözde soğuğa duyarlılıkla (mitokondriden reaktif oksijen üretimi yoluyla) veren prolil hidroksilazı inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu, oksaliplatinin karakteristik bir yan etkisine (soğukla ​​tetiklenen akut periferik nöropati) neden olabilir.[32]

Ligand bağlama

TRPA1, birçok bitki, gıda, kozmetik ve kirletici maddede bulunan çok sayıda zehirli kimyasal tarafından aktive edildiği için en karışık TRP iyon kanallarından biri olarak kabul edilebilir.[33][34]

TRPA1 iyon kanalının zeytin yağı fenolik bileşik Oleocanthal boğazın arka tarafında neden olduğu keskin veya "acı" hissinden sorumlu gibi görünmektedir. zeytin yağı.[35][36]

Gibi birkaç elektrofilik olmayan ajan olmasına rağmen timol ve mentol TRPA1 agonistleri olarak rapor edilmiştir, bilinen aktivatörlerin çoğu elektrofilik Tersinir oluşum yoluyla TRPA1 reseptörünü aktive ettiği gösterilen kimyasallar kovalent ile bağ kurmak sistein mevcut kalıntılar iyon kanalı.[37][38] Geniş bir elektrofilik ajan yelpazesi için, kimyasal reaktivite ile kombinasyon halinde lipofiliklik Membran geçirgenliğini sağlamak TRPA1 agonistik etkisi için çok önemlidir. Bir dibenz [b, f] [1,4] oksazepin 10. pozisyonda bir karboksilik metilester ile ikame edilen türevin güçlü bir TRPA1 agonisti olduğu bildirilmiştir (EC50 = 0.13μM veya pEC50 = 6.90).[39] Pirimidin PF-4840154 her iki insanın güçlü, kovalent olmayan bir aktivatörüdür (EC50 = 23 nM) ve sıçan (EC50 = 97 nM) TRPA1 kanalları. Bu bileşik, TRPA1 aktivasyonu yoluyla bir fare modelinde nosisepsiyona neden olur. Ayrıca, PF-4840154 daha üstün alil izotiyosiyanat, hardal yağının keskin bileşeni, tarama amaçlı.[16] Diğer TRPA1 kanal etkinleştiricileri şunları içerir: JT-010 ve ASP-7663 kanal engelleyiciler şunları içerir: A-967079, HC-030031 ve AM-0902.

eikosanoidler oluşmuş ALOX12 (yani araşidonat-12-lipoksigneaz) yolu araşidonik asit metabolizması, 12S-hidroperoksi-5Z,8Z,10E,14Z-eikosatetraenoik asit (yani 12S-HpETE; görmek 12-Hidroksiikosatetraenoik asit ) ve hepoksilinler (Hx), HxA3 (yani 8R / S-hidroksi-11,12-oksido-5Z,9E,14Z-eikosatrienoik asit) ve HxB3 (yani 10R / S-hidroksi-11,12-oksido-5Z,8Z,14Z-eikosatrienoik asit) (bkz. Hepoxilin # Ağrı algısı ) doğrudan TRPA1'i etkinleştirin ve böylece hiperaljezi ve dokunsal allodini farelerin deri iltihabına tepkileri. Bu hayvan ağrı algılama modelinde, hepoksilinler omurilikte salınır, doğrudan TRPA'yı aktive eder (ve ayrıca TRPV1 ) ağrı algısını artırmak için reseptörler.[40][41][42][43] 12SALOX12 yolağında HxA3 ve HxB3'ün doğrudan öncüsü olan -HpETE, ancak bu hepoksilinlere dönüştürüldükten sonra etki edebilir.[42] epoksit, 4,5-epoksi-8Z,11Z,14Z-eikosatrienoik asit (4,5-EET), araşidonik asit metabolizması ile birkaç sitokrom P450 enzimler (bkz. Epoxyeicosatrienoic asit ) aynı şekilde ağrı algısını güçlendirmek için TRPA1'i doğrudan aktive eder.[42]

Fareler, kobay ve insan dokuları ile kobaylarda yapılan çalışmalar, başka bir araşidonik asit metabolitinin, Prostaglandin E2, onun aracılığıyla çalışır prostaglandin EP3 G proteinine bağlı reseptör tetiklemek öksürük tepkiler. Etki mekanizması, TRPA1'e doğrudan bağlanmayı içermiyor gibi görünmektedir, bunun yerine TRPA1'in dolaylı aktivasyonu ve / veya hassaslaştırılması yanı sıra TRPV1 reseptörler. EP3 reseptöründeki genetik polimorfizm (rs11209716[44]), ile ilişkilendirildi ACE inhibitörü İnsanlarda öksürüğü indükleyin.[45][46]

Daha yakın zamanlarda, bir peptid toksini, wasabi reseptör toksini Avustralya kara kaya akrepinden (Urodacus manicatus ) keşfedildi; TRPA1'i elektrofillerle aynı bölgede kovalent olmayan bir şekilde bağladığı ve reseptör için bir geçit değiştirici toksin görevi görerek kanalı açık bir konformasyonda stabilize ettiği gösterilmiştir.[47]

TRPA1 engellemesi

TRPA1'in fonksiyonunu bloke ettiği gösterilen bir dizi küçük molekül inhibitörü (antagonist) keşfedilmiştir. [48] Hücresel düzeyde, TRPA1 aracılı kalsiyum akışlarının agonist ile aktive olan inhibisyonunu ölçen analizler ve elektrofizyolojik analizler, potensi, tür spesifitesini ve inhibisyon mekanizmasını karakterize etmek için kullanılmıştır. HC-030031 gibi en eski inhibitörler daha düşük potensli (mikromolar inhibisyon) ve sınırlı TRPA1 spesifitesine sahipken, A-967079 ve ALGX-2542 gibi düşük nanomolar inhibisyon sabitlerine sahip oldukça güçlü inhibitörlerin daha yeni keşfi TRP süper ailesinin diğer üyeleri arasında yüksek seçicilik ve diğer hedeflerle etkileşim eksikliği, gelecekteki ilaç geliştirme için değerli araç bileşikleri ve adaylar sağlamıştır.[48][49][50]

Resolvin D1 (RvD1) ve RvD2 (bkz. Resolvinler ) ve maresin 1 metabolitleri omega 3 yağ asidi, dokosaheksaenoik asit. Üyeleridir uzman ön çözüm aracıları Hayvan modellerinde ve insanlarda ileri sürüldüğü üzere, çeşitli enflamatuar reaksiyonları ve hastalıkları çözme işlevi gören metabolitlerin (SPM'ler) sınıfı. Bu SPM'ler ayrıca hayvan modellerinde çeşitli inflamasyona dayalı nedenlerden kaynaklanan ağrı algısını da azaltır. Ağrı azaltıcı etkilerinin ardındaki mekanizma, TRPA1'in muhtemelen (en azından belirli durumlarda) nöronlarda veya yakınlarda bulunan başka bir reseptörü aktive ettikleri dolaylı bir etki ile inhibisyonunu içerir. mikroglia veya astrositler. CMKLR1, GPR32, FPR2, ve NMDA reseptörleri SPM'lerin aracılığıyla faaliyet gösterebilecekleri alıcılar olarak önerilmiştir. aşağı düzenleme TRP'ler ve dolayısıyla ağrı algısı.[51][52][53][54][55]

Ligand örnekleri

Agonistler

Geçit Değiştiriciler

Antagonistler

  • HC-030031
  • GRC17536
  • A-967079
  • ALGX-2513
  • ALGX-2541
  • ALGX-2563
  • ALGX-2561
  • ALGX-2542 [48]

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000104321 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Topluluk sürümü 89: ENSMUSG00000032769 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Jaquemar D, Schenker T, Trueb B (Mart 1999). "Transmembran alanlara sahip ankirin benzeri bir protein, özellikle insan fibroblastlarının onkojenik transformasyonundan sonra kaybolur". Biyolojik Kimya Dergisi. 274 (11): 7325–33. doi:10.1074 / jbc.274.11.7325. PMID  10066796.
  6. ^ a b Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (Aralık 2005). "Uluslararası Farmakoloji Birliği. XLIX. Geçici reseptör potansiyel kanallarının isimlendirilmesi ve yapı-fonksiyon ilişkileri". Farmakolojik İncelemeler. 57 (4): 427–50. doi:10.1124 / pr.57.4.6. PMID  16382100. S2CID  17936350.
  7. ^ a b Andersen HH, Elberling J, Arendt-Nielsen L (Eylül 2015). "Histaminerjik ve histaminerjik olmayan kaşıntının insan vekil modelleri". Açta Dermato-Venereologica. 95 (7): 771–7. doi:10.2340/00015555-2146. PMID  26015312.
  8. ^ a b Højland CR, Andersen HH, Poulsen JN, Arendt-Nielsen L, Gazerani P (Eylül 2015). "TRPA1 agonisti trans-sinnamaldehit kullanan bir insan vekil kaşıntı modeli" (PDF). Açta Dermato-Venereologica. 95 (7): 798–803. doi:10.2340/00015555-2103. PMID  25792226.
  9. ^ Garcia-Añoveros J, Nagata K (2007). "TRPA1". Geçici Reseptör Potansiyeli (TRP) Kanalları. Deneysel Farmakoloji El Kitabı. 179. sayfa 347–62. doi:10.1007/978-3-540-34891-7_21. ISBN  978-3-540-34889-4. PMID  17217068.
  10. ^ "Entrez Geni: TRPA1 geçici reseptör potansiyel katyon kanalı, alt aile A, üye 1".
  11. ^ Baraldi PG, Preti D, Materazzi S, Geppetti P (Temmuz 2010). "Yeni analjezikler ve anti-enflamatuar ajanlar için ortaya çıkan hedef olarak geçici reseptör potansiyel ankirin 1 (TRPA1) kanalı". Tıbbi Kimya Dergisi. 53 (14): 5085–107. doi:10.1021 / jm100062h. PMID  20356305.
  12. ^ Brône B, Peeters PJ, Marrannes R, Mercken M, Nuydens R, Meert T, Gijsen HJ (Eylül 2008). "Göz yaşartıcı gazlar CN, CR ve CS, insan TRPA1 reseptörünün güçlü aktivatörleridir". Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji. 231 (2): 150–6. doi:10.1016 / j.taap.2008.04.005. PMID  18501939.
  13. ^ Bessac BF, Sivula M, von Hehn CA, Caceres AI, Escalera J, Jordt SE (Nisan 2009). "Geçici reseptör potansiyeli ankirin 1 antagonistleri, toksik endüstriyel izosiyanatların ve gözyaşı gazlarının zararlı etkilerini bloke eder". FASEB Dergisi. 23 (4): 1102–14. doi:10.1096 / fj.08-117812. PMC  2660642. PMID  19036859.
  14. ^ a b Bessac BF, Sivula M, von Hehn CA, Escalera J, Cohn L, Jordt SE (Mayıs 2008). "TRPA1, kemirgen hava yolu duyu nöronlarında önemli bir oksidan sensördür". Klinik Araştırma Dergisi. 118 (5): 1899–910. doi:10.1172 / JCI34192. PMC  2289796. PMID  18398506.
  15. ^ a b Talavera K, Gees M, Karashima Y, Meseguer VM, Vanoirbeek JA, Damann N, ve diğerleri. (Ekim 2009). "Nikotin, kemosensör katyon kanalı TRPA1'i aktive eder". Doğa Sinirbilim. 12 (10): 1293–9. doi:10.1038 / nn.2379. hdl:10261/16906. PMID  19749751. S2CID  1670299.
  16. ^ a b Ryckmans T, Aubdool AA, Bodkin JV, Cox P, Brain SD, Dupont T, ve diğerleri. (Ağustos 2011). "TrpA1 kanalının elektrofilik olmayan bir referans agonisti olan PF-4840154'ün tasarımı ve farmakolojik değerlendirmesi". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 21 (16): 4857–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.06.035. PMID  21741838.
  17. ^ Tai C, Zhu S, Zhou N (Ocak 2008). "TRPA1: ağrı yolunda kimyasal algılama için merkezi molekül mü?". Nörobilim Dergisi. 28 (5): 1019–21. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5237-07.2008. PMC  6671416. PMID  18234879.
  18. ^ Nielsen TA, Eriksen MA, Gazerani P, Andersen HH (Ekim 2018). "İnsan derisinde TRPA1 ve TRPV1 ile uyandırılan nosiseptif tepkilerin karşılıklı bağımlılığı için psikofiziksel ve vazomotor kanıt: deneysel bir çalışma". Ağrı. 159 (10): 1989–2001. doi:10.1097 / j.pain.0000000000001298. PMID  29847470. S2CID  44150443.
  19. ^ Andersen HH, Lo Vecchio S, Gazerani P, Arendt-Nielsen L (Eylül 2017). "Ağrı, hiperaljezi ve nörojenik iltihabın insan vekil modeli olarak topikal alil izotiyosiyanatın (hardal yağı) doz-yanıt çalışması" (PDF). Ağrı. 158 (9): 1723–1732. doi:10.1097 / j.pain.0000000000000979. PMID  28614189. S2CID  23263861.
  20. ^ McNamara CR, Mandel-Brehm J, Bautista DM, Siemens J, Deranian KL, Zhao M, vd. (Ağustos 2007). "TRPA1 formalin kaynaklı ağrıya aracılık eder". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 104 (33): 13525–30. Bibcode:2007PNAS..10413525M. doi:10.1073 / pnas.0705924104. PMC  1941642. PMID  17686976.
  21. ^ McMahon SB, Wood JN (Mart 2006). "Giderek daha huzursuz ve yırtılmaya yakın: Enflamatuar ağrıda TRPA1". Hücre. 124 (6): 1123–5. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.006. PMID  16564004.
  22. ^ Sawada Y, Hosokawa H, Hori A, Matsumura K, Kobayashi S (Temmuz 2007). "Rekombinant TRPA1 kanallarının soğuk hassasiyeti". Beyin Araştırması. 1160: 39–46. doi:10.1016 / j.brainres.2007.05.047. PMID  17588549. S2CID  25946719.
  23. ^ Klionsky L, Tamir R, Gao B, Wang W, Immke DC, Nishimura N, Gavva NR (Aralık 2007). "Geçici reseptör potansiyeli ankirin 1 (TRPA1) antagonistleri olarak Trikloro (sülfanil) etil benzamidlerin türe özgü farmakolojisi". Moleküler Ağrı. 3: 1744-8069–3-39. doi:10.1186/1744-8069-3-39. PMC  2222611. PMID  18086308.
  24. ^ Gracheva EO, Ingolia NT, Kelly YM, Cordero-Morales JF, Hollopeter G, Chesler AT, et al. (Nisan 2010). "Yılanlar tarafından kızılötesi algılamanın moleküler temeli". Doğa. 464 (7291): 1006–11. Bibcode:2010Natur.464.1006G. doi:10.1038 / nature08943. PMC  2855400. PMID  20228791.
  25. ^ Paulsen CE, Armache JP, Gao Y, Cheng Y, Julius D (Nisan 2015). "TRPA1 iyon kanalının yapısı düzenleyici mekanizmaları öneriyor". Doğa. 520 (7548): 511–7. Bibcode:2015Natur.520..511P. doi:10.1038 / nature14367. PMC  4409540. PMID  25855297.
  26. ^ Zhao J, Lin King JV, Paulsen CE, Cheng Y, Julius D (Temmuz 2020). "TRPA1 reseptörünün tahriş edici uyarılmış aktivasyonu ve kalsiyum modülasyonu". Doğa. 585 (7823): 141–145. doi:10.1038 / s41586-020-2480-9. PMID  32641835. S2CID  220407248.
  27. ^ Nagatomo K, Kubo Y (Kasım 2008). "Kafein, fare TRPA1 kanallarını etkinleştirir, ancak insan TRPA1 kanallarını bastırır". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 105 (45): 17373–8. Bibcode:2008PNAS..10517373N. doi:10.1073 / pnas.0809769105. PMC  2582301. PMID  18988737.
  28. ^ Bessac BF, Jordt SE (Aralık 2008). "Nefes kesici TRP kanalları: hava yolu kemosensasyonunda ve refleks kontrolünde TRPA1 ve TRPV1". Fizyoloji. 23 (6): 360–70. doi:10.1152 / physiol.00026.2008. PMC  2735846. PMID  19074743.
  29. ^ Andrè E, Campi B, Materazzi S, Trevisani M, Amadesi S, Massi D ve diğerleri. (Temmuz 2008). "Sigara dumanı kaynaklı nörojenik iltihaplanma, kemirgenlerde alfa, beta-doymamış aldehitler ve TRPA1 reseptörü aracılığıyla gerçekleşir". Klinik Araştırma Dergisi. 118 (7): 2574–82. doi:10.1172 / JCI34886. PMC  2430498. PMID  18568077.
  30. ^ Kremeyer B, Lopera F, Cox JJ, Momin A, Rugiero F, Marsh S, ve diğerleri. (Haziran 2010). "TRPA1'deki bir işlev kazanımı mutasyonu, ailesel epizodik ağrı sendromuna neden olur". Nöron. 66 (5): 671–80. doi:10.1016 / j.neuron.2010.04.030. PMC  4769261. PMID  20547126.
  31. ^ Andersson DA, Gentry C, Alenmyr L, Killander D, Lewis SE, Andersson A, ve diğerleri. (Kasım 2011). "TRPA1, asetaminofen ve kannabinoid Δ (9) -tetrahidrokanabiorcol tarafından indüklenen spinal antinosisepsiyona aracılık eder". Doğa İletişimi. 2 (2): 551. doi:10.1038 / ncomms1559. PMID  22109525.
  32. ^ Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, vd. (Eylül 2016). "TRPA1'in soğuk hassasiyeti, ROS'a karşı prolil hidroksilasyon blokajının neden olduğu hassasiyetle ortaya çıkarılmıştır". Doğa İletişimi. 7: 12840. Bibcode:2016NatCo ... 712840M. doi:10.1038 / ncomms12840. PMC  5027619. PMID  27628562.
  33. ^ Boonen B, Startek JB, Talavera K (2016-01-01). Tat ve Koku. Tıbbi Kimyada Konular. 23. Springer Berlin Heidelberg. s. 1–41. doi:10.1007/7355_2015_98. ISBN  978-3-319-48925-4.
  34. ^ Bessac BF, Jordt SE (Temmuz 2010). "Zehirli gazlara duyusal algılama ve tepkiler: mekanizmalar, sağlık etkileri ve karşı önlemler". Amerikan Toraks Derneği Bildirileri. 7 (4): 269–77. doi:10.1513 / pats.201001-004SM. PMC  3136963. PMID  20601631.
  35. ^ Peyrot des Gachons C, Uchida K, Bryant B, Shima A, Sperry JB, Dankulich-Nagrudny L, ve diğerleri. (Ocak 2011). "Sızma zeytinyağından elde edilen olağandışı keskinlik, oleocanthal reseptörünün sınırlı uzaysal ifadesine bağlanabilir.". Nörobilim Dergisi. 31 (3): 999–1009. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1374-10.2011. PMC  3073417. PMID  21248124.
  36. ^ Cicerale S, Breslin PA, Beauchamp GK, Keast RS (Mayıs 2009). "Sızma zeytinyağlarında doğal bir anti-inflamatuar ajan olan oleocanthal'ın tahriş edici özelliklerinin duyusal karakterizasyonu". Kimyasal Duyular. 34 (4): 333–9. doi:10.1093 / chemse / bjp006. PMC  4357805. PMID  19273462.
  37. ^ Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D (Aralık 2006). "Tersinir kovalent modifikasyon ile TRP kanal aktivasyonu". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 103 (51): 19564–8. Bibcode:2006PNAS..10319564H. doi:10.1073 / pnas.0609598103. PMC  1748265. PMID  17164327.
  38. ^ Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A (Şubat 2007). "Zararlı bileşikler, sisteinlerin kovalent modifikasyonu yoluyla TRPA1 iyon kanallarını etkinleştirir". Doğa. 445 (7127): 541–5. Bibcode:2007Natur.445..541M. doi:10.1038 / nature05544. PMID  17237762. S2CID  4344572.
  39. ^ Gijsen HJ, Berthelot D, Zaja M, Brône B, Geuens I, Mercken M (Ekim 2010). "İnsan geçici reseptör potansiyel ankirin 1 (TRPA1) kanalının son derece güçlü aktivatörleri olarak morfantridin ve göz yaşartıcı gaz dibenz [b, f] [1,4] oksazepin (CR) analogları". Tıbbi Kimya Dergisi. 53 (19): 7011–20. doi:10.1021 / jm100477n. PMID  20806939.
  40. ^ Gregus AM, Doolen S, Dumlao DS, Buczynski MW, Takasusuki T, Fitzsimmons BL, ve diğerleri. (Nisan 2012). "Spinal 12-lipoksigenazdan türetilmiş hepoksilin A3, TRPV1 ve TRPA1 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla enflamatuar hiperaljeziye katkıda bulunur". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 109 (17): 6721–6. Bibcode:2012PNAS..109.6721G. doi:10.1073 / pnas.1110460109. PMC  3340022. PMID  22493235.
  41. ^ Gregus AM, Dumlao DS, Wei SC, Norris PC, Catella LC, Meyerstein FG, ve diğerleri. (Mayıs 2013). "Sıçan 12/15-lipoksijenaz enzimlerinin sistematik analizi, enflamatuar hiperaljezide spinal eLOX3 hepoksilin sentaz aktivitesinin kritik rolünü ortaya koymaktadır". FASEB Dergisi. 27 (5): 1939–49. doi:10.1096 / fj.12-217414. PMC  3633813. PMID  23382512.
  42. ^ a b c Koivisto A, Chapman H, Jalava N, Korjamo T, Saarnilehto M, Lindstedt K, Pertovaara A (Ocak 2014). "TRPA1: bir dönüştürücü ve ağrı ve iltihap amplifikatörü". Temel ve Klinik Farmakoloji ve Toksikoloji. 114 (1): 50–5. doi:10.1111 / bcpt.12138. PMID  24102997.
  43. ^ Pace-Asciak CR (Nisan 2015). "Hepoksilinlerin patofizyolojisi". Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Lipitlerin Moleküler ve Hücre Biyolojisi. 1851 (4): 383–96. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.09.007. PMID  25240838.
  44. ^ "Referans SNP (refSNP) Küme Raporu: Rs11209716".
  45. ^ Maher SA, Dubuis ED, Belvisi MG (Haziran 2011). "G-proteinine bağlı reseptörler öksürüğü düzenler". Farmakolojide Güncel Görüş. 11 (3): 248–53. doi:10.1016 / j.coph.2011.06.005. PMID  21727026.
  46. ^ Grilo A, Sáez-Rosas MP, Santos-Morano J, Sánchez E, Moreno-Rey C, Real LM, vd. (Ocak 2011). "Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin neden olduğu öksürüğe duyarlılıkla ilişkili genetik faktörlerin belirlenmesi". Farmakogenetik ve Genomik. 21 (1): 10–7. doi:10.1097 / FPC.0b013e328341041c. PMID  21052031. S2CID  22282464.
  47. ^ a b Lin King JV, Emrick JJ, Kelly MJ, Herzig V, King GF, Medzihradszky KF, Julius D (Eylül 2019). "Hücreye Giren Akrep Toksini, TRPA1 ve Ağrının Moda Özgü Modülasyonunu Sağlar". Hücre. 178 (6): 1362–1374.e16. doi:10.1016 / j.cell.2019.07.014. PMC  6731142. PMID  31447178.
  48. ^ a b c Herz JM, Buated W, Thomsen W, Mori Y (2020). "Yeni TRPA1 Antagonistleri, İnsan TRPA1 Kanallarının Multimodal Engelleyicileridir: Ailevi Epizodik Ağrı Sendromunun (FEPS) Tedavisi için İlaç Adayları". FASEB Dergisi. 34 (S1): 1. doi:10.1096 / fasebj.2020.34.s1.02398.
  49. ^ Herz JM, Kesicki E, Tian J, Zhu MX, Thomsen WJ (2016). "Yeni Bir Güçlü Allosterik TRPA1 Antagonist Sınıfı Nöropatik Ağrının Çoklu Sıçan Modellerinde Ters Hiperaljezi". FASEB Dergisi. 30 (S1): 927.3. doi:10.1096 / fasebj.30.1_supplement.927.3 (etkin olmayan 2020-10-12).CS1 Maint: DOI Ekim 2020 itibarıyla devre dışı (bağlantı)
  50. ^ Pryde DC, Marron B, West CG, Reister S, Amato G, Yoger K, ve diğerleri. (2016-11-08). "Güçlü bir karboksamid TRPA1 antagonistleri serisinin keşfi". MedChemComm. 7 (11): 2145–2158. doi:10.1039 / C6MD00387G.
  51. ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (Ocak 2015). "Akut inflamasyonun çözümünde çözücülerin rolleri". Hücre Biyolojisi Uluslararası. 39 (1): 3–22. doi:10.1002 / cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  52. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (Ekim 2014). "Enflamasyonun çözümünde lipid aracıları". Biyolojide Cold Spring Harbor Perspektifleri. 7 (2): a016311. doi:10.1101 / cshperspect.a016311. PMC  4315926. PMID  25359497.
  53. ^ Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). "Ağrının Çözülmesinde Resolvinlerin ve İlgili Maddelerin Biyolojik Rolleri". BioMed Research International. 2015: 830930. doi:10.1155/2015/830930. PMC  4538417. PMID  26339646.
  54. ^ Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, Serhan CN (Kasım 2011). "Enflamasyon ve ağrının giderilmesinde çözücülerin yeni rolleri". Sinirbilimlerindeki Eğilimler. 34 (11): 599–609. doi:10.1016 / j.tins.2011.08.005. PMC  3200462. PMID  21963090.
  55. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J (Mayıs 2015). "Akut inflamasyonun çözüm kodu: Çözümde yeni, pro-çözücü lipid mediyatörleri". İmmünolojide Seminerler. 27 (3): 200–15. doi:10.1016 / j.smim.2015.03.004. PMC  4515371. PMID  25857211.
  56. ^ Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A (Şubat 2007). "Zararlı bileşikler, sisteinlerin kovalent modifikasyonu yoluyla TRPA1 iyon kanallarını etkinleştirir". Doğa. 445 (7127): 541–5. Bibcode:2007Natur.445..541M. doi:10.1038 / nature05544. PMID  17237762. S2CID  4344572.

Dış bağlantılar