Farklılaşma - Transdifferentiation

Farklılaşma, Ayrıca şöyle bilinir soy yeniden programlama,[1] olgunlaşan yapay bir süreçtir somatik hücre bir ara geçiş geçirmeden başka bir olgun somatik hücreye dönüştürülür Pluripotent durum veya progenitör hücre tipi.[2] Bu bir tür metaplazi, kök hücrelerin birbirine dönüştürülmesi de dahil olmak üzere tüm hücre kaderi anahtarlarını içerir. Farklılaşmanın şu andaki kullanımları arasında hastalık modellemesi ve ilaç keşfi ve gelecekte içerebilir gen tedavisi ve rejeneratif tıp.[3] 'Transdifferentiation' terimi aslen Selman ve Kafatos tarafından icat edilmiştir.[4] 1974'te kütikül üreten hücrelerin tuz salgılayan hücreler haline gelmesiyle hücre özelliklerinde bir değişikliği tanımlamak ipek güveleri geçiren metamorfoz.[5]

Keşif

Davis vd. 1987, bir hücrenin bir yetişkin hücre türünden diğerine değiştiği ilk farklılaşma örneğini bildirdi. Fare embriyonik zorlama fibroblastlar ifade etmek MyoD olduğu bulundu yeterli bu hücreleri dönüştürmek için miyoblastlar.[6]

Doğal örnekler

Yetişkin hücrelerin doğrudan bir soydan diğerine değiştiği bilinen tek durum türlerde meydana gelir. Turritopsis dohrnii ve Turritopsis Nutricula. Aksine, hücreler farklılaşır ve sonra ilgili hücre tipine yeniden farklılaşır. İçinde newts göz merceği çıkarıldığında pigmentli epitel hücreler farklılaşır ve sonra mercek hücrelerine yeniden farklılaşır.[7] Pankreasta, alfa hücrelerinin hem sağlıklı hem de diyabetik insan ve farelerde kendiliğinden kaderi değiştirebildiği ve beta hücrelerine farklılaşabildiği gösterilmiştir. pankreas adacıkları.[8] Daha önce buna inanılırken yemek borusu yanlış olduğu gösterilen düz kas hücrelerinin farklılaşması sonucu hücreler geliştirildi.[9]

İndüklenmiş ve terapötik örnekler

Fonksiyonel farklılaşmanın ilk örneği, Ferber ve ark.[10] karaciğerdeki hücrelerin gelişimsel kaderinde bir kaymaya neden olarak ve onları 'pankreas beta hücre -like 'hücreler. Hücreler, geniş, fonksiyonel ve uzun süreli bir farklılaşma sürecini indükleyerek, hiperglisemi diyabetik farelerde.[11] Dahası, trans-farklılaşmış beta benzeri hücrelerin, otoimmün karakterize eden saldırı tip 1 diyabet.[12]

İkinci adım, insan örneklerinde farklılaşmaya girmekti. Sapir ve ark., Karaciğer hücrelerini tek bir genle dönüştürerek. insan karaciğer hücrelerini, insan beta hücrelerine transdiferansiye olmaya teşvik edebildiler.[13]

Bu yaklaşım farelerde gösterilmiştir. ksenopus ve insan dokuları (Al-Hasani ve diğerleri, 2013).[kaynak belirtilmeli ]

Şematik modeli hepatosit -to-beta hücre farklılaşma süreci. Hepatositler, diyabetik hastadan karaciğer biyopsisi ile elde edilir, kültürlenir ve genişletilir. ex vivo, ile dönüştürülmüş PDX1 işlevsel olarak farklılaştırılmış virüs insülin - beta hücrelerin üretilmesi ve hastaya geri nakledilmesi.[13]

Granüloza ve teka hücreleri içinde yumurtalıklar yetişkin dişi farelerin% 100'ü farklılaşabilir Sertoli ve Leydig hücreleri uyarılmış nakavt yoluyla FOXL2 gen.[14] Benzer şekilde, Sertoli hücreleri testisler yetişkin erkek farelerin% 100'ü, indüklenmiş knockout yoluyla granulosa hücrelerine transdiferansiye olabilir. DMRT1 gen.[15]

Yöntemler

Soy-öğretici yaklaşım

Bu yaklaşımda, Transkripsiyon faktörleri itibaren Öncü hücreler hedef hücre tipinin transfekte farklılaşmaya neden olmak için somatik bir hücreye.[2] Hangi transkripsiyon faktörlerinin kullanılacağını belirlemenin iki farklı yolu vardır: büyük bir havuzdan başlayarak ve faktörleri tek tek daraltarak[16] veya bir veya iki ile başlayıp daha fazlasını ekleyerek.[17] Kesin özellikleri açıklamak için bir teori şudur: ektopik Transkripsiyonel faktörler, hücreyi daha önceki bir progenitör durumuna yönlendirir ve ardından onu yeni bir hücre tipine yönlendirir. Yeniden düzenlenmesi kromatin üzerinden yapı DNA metilasyonu veya histon değişiklik de bir rol oynayabilir.[18] İşte listesi in vitro örnekler ve in vivo örnekler. İn vivo Spesifik fare hücrelerini transfekte etme yöntemleri, aynı tür vektörleri kullanır. laboratuvar ortamında vektörün belirli bir organa enjekte edilmesi dışında deneyler. Zhou vd. (2008), pankreası yeniden programlamak için farelerin dorsal dalak lobuna (pankreas) Ngn3, Pdx1 ve Mafa enjekte etti. ekzokrin hiperglisemiyi iyileştirmek için hücreleri β hücrelerine dönüştürür.[19]

İlk epigenetik aktivasyon aşaması yaklaşımı

Somatik hücreler ilk önce geçici olarak pluripotent yeniden programlama faktörleriyle transfekte edilir (4 Ekim, Sox2, Nanog, vb.) istenen inhibe edici veya aktive edici faktörlerle transfekte edilmeden önce.[20] İşte listesi in vitro örnekler.

Farmakolojik ajanlar

DNA metilasyon inhibitörü olan 5-azasitidinin ayrıca kalp hücrelerinin iskelet miyoblastlarına fenotipik transdiferansiyasyonunu teşvik ettiği bilinmektedir.[21]

İçinde prostat kanseri ile tedavi androjen reseptörü hedefe yönelik tedaviler, bir hasta alt kümesinde nöroendokrin transdiferensiyasyonu indükler.[22][23] Bu hastalar için standart bir bakım mevcut değildir ve tedaviye bağlı neruoendokrin karsinom teşhisi konanlar tipik olarak palyatif olarak tedavi edilir.[24]

Hareket mekanizması

Transkripsiyon faktörleri, geri dönüşü olmayan bir sürece kısa vadeli bir tetikleyici görevi görür. Transdiferansiyasyon karaciğer hücreleri, tek bir pdx1 enjeksiyonundan 8 ay sonra gözlendi.[11]

Ektopik transkripsiyon faktörleri, hücrelerin her birinde gen ekspresyonunun konakçı repertuarını kapatır. Bununla birlikte, istenen alternatif repertuar, yalnızca önceden belirlenmiş hücrelerin bir alt popülasyonunda etkinleştirilmektedir.[25] Muazzam dedefferentiation - soy izleme yaklaşımına rağmen, gerçekten de transdiferansiyasyonun yetişkin hücrelerden kaynaklandığını gösteriyor.[26]

Mogrify algoritması

Her hücre dönüşümü için manipüle edilmesi gereken benzersiz hücresel faktör kümesini belirlemek, çok fazla deneme yanılma gerektiren uzun ve maliyetli bir süreçtir. Sonuç olarak, hücre dönüşümü için temel hücresel faktör setini tanımlamanın bu ilk adımı, araştırmacıların hücre yeniden programlama alanında karşılaştığı en büyük engeldir. Uluslararası bir araştırma ekibi, bir insan hücre tipini diğerine dönüştürmek için gereken optimum hücresel faktör setini tahmin edebilen Mogrify (1) adlı bir algoritma geliştirdi. Mogrify, test edildiğinde, önceden yayınlanmış hücre dönüşümleri için gereken hücresel faktörleri doğru bir şekilde tahmin edebildi. Ekip, Mogrify'nin öngörü yeteneğini daha da doğrulamak için laboratuvarda insan hücrelerini kullanarak iki yeni hücre dönüşümü gerçekleştirdi ve bunlar, yalnızca Mogrify'nin tahminlerini kullanarak her iki denemede de başarılı oldu.[27][28] Mogrify, diğer araştırmacılar ve bilim adamları için çevrimiçi olarak kullanıma sunulmuştur.

Sorunlar

Değerlendirme

Transdiferansiye hücreleri incelerken, hedef hücre tipinin markörlerini ve yeşil floresan protein veya immünodeteksiyon kullanılarak gerçekleştirilebilen donör hücre markörlerinin yokluğunun araştırılması önemlidir. Hücre fonksiyonunu incelemek de önemlidir, epigenom, transkriptom, ve proteom profilleri. Hücreler ayrıca in vivo olarak karşılık gelen dokuya entegre olma yeteneklerine göre değerlendirilebilir.[16] ve işlevsel olarak doğal karşılığını değiştirir. Bir çalışmada, farklılaşan kuyruk ucu fibroblastlar transkripsiyon faktörlerini kullanarak hepatosit benzeri hücrelere Gata4, Hnf1α ve Foxa3 ve p19'un (Arf) inaktivasyonu, bir değerlendirme aracı olarak hayatta kalmayı kullanan farelerin sadece yarısında hepatosit benzeri karaciğer fonksiyonlarını restore etti.[29]

Fareden insan hücrelerine geçiş

Genel olarak, fare hücrelerinde meydana gelen farklılaşma, insan hücrelerinde etkinlik veya hız olarak tercüme edilmez. Pang vd. transkripsiyon faktörleri iken Ascl1, Brn2 ve Myt1l fare hücrelerini olgun nöronlara, aynı faktörler kümesi yalnızca insan hücrelerini olgunlaşmamış nöronlara dönüştürdü. Ancak, eklenmesi NeuroD1 verimliliği artırdı ve hücrelerin olgunlaşmasına yardımcı oldu.[30]

Transkripsiyon faktör ifadesinin sırası

Transkripsiyon faktörlerinin ifade sırası hücrenin kaderini belirleyebilir. Iwasaki vd. (2006), hematopoietik soylarda, ifade zamanlamasının Gata-2 ve (C / EBPalpha) olup olmadığını değiştirebilir lenfoid adanmış öncüler farklılaşabilir granülosit /monosit atası eozinofil, bazofil veya bipotent bazofil /mast hücresi öncü soylar.[31]

İmmünojenite

İndüklenmiş pluripotent kök hücreler için, farelere enjekte edildiğinde, bağışıklık sisteminin bağışıklık sistemi olduğu bulunmuştur. sinerjik fare reddetti teratomlar şekillendirme. Bunun bir kısmı, bağışıklık sisteminin enjekte edilen hücrelerin spesifik dizilerinin epigenetik belirteçlerini tanıması olabilir. Bununla birlikte, embriyonik kök hücreler enjekte edildiğinde, bağışıklık tepkisi çok daha düşüktü. Bunun farklılaşmış hücrelerde meydana gelip gelmeyeceği araştırılmayı bekliyor.[3]

Transfeksiyon yöntemi

Başarmak için transfeksiyon entegrasyon kullanılabilir viral vektörler gibi lentivirüsler veya retrovirüsler gibi, entegre olmayan vektörler Sendai virüsleri veya adenovirüsler, mikroRNA'lar ve proteinlerin kullanılması dahil olmak üzere çeşitli diğer yöntemler ve plazmitler;[32] bir örnek, fibroblastların nöronal trans-farklılaşmasını ortaya çıkarmak için bir polimerik taşıyıcı ile transkripsiyon faktörü kodlayan plazmidlerin viral olmayan iletilmesidir.[33] Yabancı moleküller hücrelere girdiğinde, olası dezavantajlar ve tümör büyümesine neden olma potansiyeli hesaba katılmalıdır. Viral vektörleri entegre etmek, genoma eklendiğinde mutasyonlara neden olma şansına sahiptir. Bunun etrafından dolaşmanın bir yöntemi, yeniden programlama gerçekleştiğinde viral vektörü eksize etmektir. Cre-Lox rekombinasyonu[34] Entegre olmayan vektörlerin yeniden programlamanın verimliliği ve ayrıca vektörün çıkarılmasıyla ilgili başka sorunları vardır.[35] Diğer yöntemler nispeten yeni alanlardır ve keşfedilecek çok şey vardır.

Pluripotent yeniden programlama

  • Hücreleri pluripotency olarak yeniden programlayan hemen hemen tüm faktörler keşfedilmiştir ve çok çeşitli hücreleri tekrar indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler). Bununla birlikte, bir hücrenin soyunu değiştirebilecek yeniden programlama faktörlerinin çoğu keşfedilmemiştir ve bu faktörler yalnızca o belirli soy için geçerlidir.[36]
  • Transdiferansiye hücrelerin nihai ürünleri klinik çalışmalar için kullanılabilir, ancak iPSC'lerin farklılaştırılması gerekir.[36]
  • Gelecekte transdiferansiyasyonu in vivo kullanmak mümkün olabilirken, pluripotent yeniden programlama in vivo teratomlara neden olabilir.[36]
  • Transdiferansiye hücrelerin sıfırlanması için daha az epigenetik işaret gerekirken, pluripotent yeniden programlama neredeyse tümünün kaldırılmasını gerektirir ve bu, yeniden farklılaşma sırasında bir sorun haline gelebilir.[36]
  • Transdifferentiation benzer soylar arasında hareket etmeye yöneliktir, oysa pluripotent yeniden programlama sınırsız potansiyele sahiptir.[36]
  • Pluripotent hücreler kendi kendini yenileme yeteneğine sahiptir ve çoğu zaman birçok hücre geçişinden geçerek mutasyon biriktirme şansını artırır. Hücre kültürü ayrıca, bir organizmanın içinde değil, bu koşullar altında hayatta kalmaya adapte edilmiş hücreleri destekleyebilir. Transdifferentiation daha az hücre geçişi gerektirir ve mutasyon olasılığını azaltır.[36]
  • Transdifferentiation, ikinci işlemde yer alan ekstra adım nedeniyle pluripotency yeniden programlamadan çok daha verimli olabilir.[37]
  • Hem pluripotent hem de transdiferansiye hücreler yetişkin hücreleri kullanır, bu nedenle başlangıç ​​hücreleri çok erişilebilirken, insan embriyonik kök hücreleri, birinin yasal boşluklarda gezinmesini ve kök hücre araştırma tartışmasının ahlakını araştırmasını gerektirir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Orkin, S. H .; Zon, L. I. (2008). "Hematopoiesis: Kök Hücre Biyolojisi için Gelişen Bir Paradigma". Hücre. 132 (4): 631–644. doi:10.1016 / j.cell.2008.01.025. PMC  2628169. PMID  18295580.
  2. ^ a b Graf, T .; Enver, T. (2009). "Hücreleri soyları değiştirmeye zorlamak". Doğa. 462 (7273): 587–594. Bibcode:2009Natur.462..587G. doi:10.1038 / nature08533. PMID  19956253.
  3. ^ a b Pournasr, B .; Khaloughi, K .; Salekdeh, G. H .; Totonchi, M .; Shahbazi, E .; Baharvand, H. (2011). "Kısa İnceleme: Biyolojinin Simyası: Bol ve Erişilebilir Hücrelerden İstenen Hücre Türlerinin Üretilmesi". Kök hücreler. 29 (12): 1933–1941. doi:10.1002 / gövde. 760. PMID  21997905.
  4. ^ Selman, Kelly; Kafatos, Fotis C. (1974-07-01). "İpek güvelerinin labiyal bezinde farklılaşma: hücresel metamorfoz için DNA gerekli midir?" Hücre farklılaşması. 3 (2): 81–94. doi:10.1016 / 0045-6039 (74) 90030-X. PMID  4277742.
  5. ^ Selman, K .; Kafatos, F. C. (2013). "İpek güvelerinin labial bezinde farklılaşma: Hücresel metamorfoz için DNA gerekli midir?". Hücre farklılaşması. 3 (2): 81–94. doi:10.1016 / 0045-6039 (74) 90030-x. PMID  4277742.
  6. ^ Davis, R.L .; Weintraub, H .; Lassar, A.B. (1987). "Tek bir transfekte cDNA'nın ifadesi, fibroblastları miyoblastlara dönüştürür". Hücre. 51 (6): 987–1000. doi:10.1016 / 0092-8674 (87) 90585-x. PMID  3690668.
  7. ^ Jopling, C .; Boue, S .; Belmonte, J.C.I. (2011). "Farklılaşma, farklılaşma ve yeniden programlama: Yenilenmeye giden üç yol". Doğa İncelemeleri Moleküler Hücre Biyolojisi. 12 (2): 79–89. doi:10.1038 / nrm3043. PMID  21252997.
  8. ^ van der Meulen, T .; Mawla, A.M .; DiGruccio, M.R .; Adams, M.W .; Nies, V .; Dolleman, S .; Liu, S .; Ackermann, A.M .; Caceres, E .; Hunter, A.E .; Kaestner, K.H .; Donaldson, C.J .; Huising, M.O. (2017). "Bakire Beta Hücreleri, Pankreas Adacıklarındaki Neojenik Bir Nişte Yaşam Boyunca Kalıcıdır" (PDF). Hücre Metabolizması. 25 (4): 911–926. doi:10.1016 / j.cmet.2017.03.017. PMID  28380380.
  9. ^ Rishniw, M .; Xin, H. B .; Deng, K. Y .; Kotlikoff, M. I. (2003). "Fare yemek borusundaki iskelet miyogenezi, farklılaşma yoluyla meydana gelmez". Yaratılış. 36 (2): 81–82. doi:10.1002 / gen.10198. PMID  12820168.
  10. ^ Ferber S, Halkin A, Cohen H, Ber I, Einav Y, Goldberg I, Barshack I, Seijffers R, Kopolovic J, Kaiser N, Karasik A (2000) Pankreas ve duodenal homeobox geni 1, karaciğerde insülin genlerinin ifadesini indükler ve iyileştirir streptozotosin kaynaklı hiperglisemi. http://www.nature.com/nm/journal/v6/n5/full/nm0500_568.html
  11. ^ a b Sarah Ferber, Amir Halkin, Hofit Cohen, Idit Ber, Yulia Einav, Iris Goldberg, Iris Barshack, Rhona Seijffers, Juri Kopolovic, Nurit Kaiser & Avraham Karasik (2000) - "Pankreas ve duodenal homeobox geni 1, karaciğerde insülin genlerinin ekspresyonunu indükler ve streptozotosin ile indüklenen hiperglisemiyi iyileştirir "
  12. ^ Shternhall-Ron K ve diğerleri, Karaciğerde Ektopik PDX-1 ifadesi tip 1 diyabeti iyileştirir, Journal of Autoimmunity (2007), doi: 10.1016 / j.jaut.2007.02.010. http://www.orgenesis.com/uploads/default/files/shternhall-jai-2007.pdf
  13. ^ a b Tamar Sapir, Keren Shternhall, Irit Meivar-Levy, Tamar Blumenfeld, Hamutal Cohen, Ehud Skutelsky, Smadar Eventov-Friedman, Iris Barshack, Iris Goldberg, Sarah Pri-Chen, Lya Ben-Dor, Sylvie Polak-Charcon, Avraham Karasik, Ilan Shimon, Eytan Mor ve Sarah Ferber (2005) Diyabet için hücre replasman tedavisi: Yetişkin insan karaciğer hücrelerinden fonksiyonel insülin üreten doku oluşturulması
  14. ^ Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K, Eisenberger T, Sekido R, Kress J, ve diğerleri. (Aralık 2009). "FOXL2 ablasyonu ile yetişkin yumurtalıklarının testislere somatik cinsiyet yeniden programlanması". Hücre. 139 (6): 1130–42. doi:10.1016 / j.cell.2009.11.021. PMID  20005806.
  15. ^ Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D (Temmuz 2011). "DMRT1, doğum sonrası memeli testisinde dişilerin yeniden programlanmasını engeller". Doğa. 476 (7358): 101–4. doi:10.1038 / nature10239. PMC  3150961. PMID  21775990.
  16. ^ a b Ieda, M .; Fu, J. D .; Delgado-Olguin, P .; Vedantham, V .; Hayashi, Y .; Bruneau, B. G .; Srivastava, D. (2010). "Fibroblastların Tanımlanmış Faktörlere Göre Fonksiyonel Kardiyomiyositlere Doğrudan Yeniden Programlanması". Hücre. 142 (3): 375–386. doi:10.1016 / j.cell.2010.07.002. PMC  2919844. PMID  20691899.
  17. ^ Vierbuchen, T .; Ostermeier, A .; Pang, Z. P .; Kokubu, Y .; Südhof, T. C .; Wernig, M. (2010). "Fibroblastların, tanımlanmış faktörlerle fonksiyonel nöronlara doğrudan dönüşümü". Doğa. 463 (7284): 1035–1041. Bibcode:2010Natur.463.1035V. doi:10.1038 / nature08797. PMC  2829121. PMID  20107439.
  18. ^ Ang, Y. S .; Gaspar-Maia, A .; Lemischka, I. R .; Bernstein, E. (2011). "Kök hücreler ve yeniden programlama: Epigenetik engeli aşmak mı?". Farmakolojik Bilimlerdeki Eğilimler. 32 (7): 394–401. doi:10.1016 / j.tips.2011.03.002. PMC  3128683. PMID  21621281.
  19. ^ Zhou, Q .; Brown, J .; Kanarek, A .; Rajagopal, J .; Melton, D.A. (2008). "Yetişkin pankreas ekzokrin hücrelerinin β hücrelerine in vivo yeniden programlanması". Doğa. 455 (7213): 627–632. Bibcode:2008Natur.455..627Z. doi:10.1038 / nature07314. PMID  18754011.
  20. ^ Efe, J. A .; Hilcove, S .; Kim, J .; Zhou, H .; Ouyang, K .; Wang, G .; Chen, J .; Ding, S. (2011). "Fare fibroblastlarının doğrudan yeniden programlama stratejisi kullanılarak kardiyomiyositlere dönüştürülmesi". Doğa Hücre Biyolojisi. 13 (3): 215–222. doi:10.1038 / ncb2164. PMID  21278734.
  21. ^ kaur, keerat; yang, jinpu; eisenberg, carol; eisenberg, leonard (2014). "5-azasitidin, kalp hücrelerinin iskelet miyositlerine farklılaşmasını teşvik eder". Hücresel Yeniden Programlama. 16 (5): 324–330. doi:10.1089 / hücre.2014.0021. PMID  25090621.
  22. ^ Usmani, S; Orevi, M; Stefanelli, A; Zaniboni, A; Gofrit, AÇIK; Bnà, C; Illuminati, S; Lojacono, G; Noventa, S; Savelli, G (Haziran 2019). "Kastrasyona dirençli prostat kanserinde nöroendokrin farklılaşması. Nükleer tıp radyofarmasötikleri ve görüntüleme teknikleri: Bir anlatı incelemesi". Onkoloji / Hematolojide Eleştirel İncelemeler. 138: 29–37. doi:10.1016 / j.critrevonc.2019.03.005. PMID  31092382.
  23. ^ Davies, AH; Beltran, H; Zoubeidi, A (Mayıs 2018). Prostat kanserinde "hücresel esneklik ve nöroendokrin fenotip". Doğa Yorumları. Üroloji. 15 (5): 271–286. doi:10.1038 / nrurol.2018.22. PMID  29460922.
  24. ^ Aggarvval, R; Zhang, T; Küçük, EJ; Armstrong, AJ (Mayıs 2014). "Nöroendokrin prostat kanseri: alt tipler, biyoloji ve klinik sonuçlar". Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı Dergisi. 12 (5): 719–26. doi:10.6004 / jnccn.2014.0073. PMID  24812138.
  25. ^ Meivar-Levy, I .; Sapir, T .; Gefen-Halevi, S .; Aviv, V .; Barshack, I .; Onaca, N .; Daha.; Ferber, S. (2007). "Pankreas ve duodenal homeobox geni 1, CCAAT / güçlendirici bağlayıcı protein β ifadesini baskılayarak hepatik farklılaşmayı indükler". Hepatoloji. 46 (3): 898–905. doi:10.1002 / hep.21766. PMID  17705277.
  26. ^ Mauda-Havakuk, M .; Litichever, N .; Chernichovski, E .; Nakar, O .; Winkler, E .; Mazkereth, R .; Orenstein, A .; Bar-Meir, E .; Ravassard, P .; Meivar-Levy, I .; Ferber, S. (2011). Ihlamur, Rafael (ed.). "Ektopik PDX-1 İfadesi İnsan Keratinositlerini Pankreas İnsülin Üreten Hücrelerin Kaderi Boyunca Doğrudan Yeniden Programlıyor". PLOS ONE. 6 (10): e26298. Bibcode:2011PLoSO ... 626298M. doi:10.1371 / journal.pone.0026298. PMC  3196540. PMID  22028850.
  27. ^ Hücre dönüşümünü haritalama
  28. ^ Owen, Rackham; Gough, Julian (2016). "İnsan hücre türleri arasında doğrudan yeniden programlama için tahmini bir hesaplama çerçevesi". Doğa Genetiği. 48 (3): 331–335. doi:10.1038 / ng.3487. PMID  26780608.
  29. ^ Huang, P .; He, Z .; Ji, S .; Sun, H .; Xiang, D .; Liu, C .; Hu, Y .; Wang, X .; Hui, L. (2011). "Tanımlanmış faktörlerle fare fibroblastlarından fonksiyonel hepatosit benzeri hücrelerin indüksiyonu". Doğa. 475 (7356): 386–389. doi:10.1038 / nature10116. PMID  21562492.
  30. ^ Pang, Z. P .; Yang, N .; Vierbuchen, T .; Ostermeier, A .; Fuentes, D. R .; Yang, T. Q .; Citri, A .; Sebastiano, V .; Marro, S .; Südhof, T. C .; Wernig, M. (2011). "Tanımlanmış transkripsiyon faktörleri ile insan nöronal hücrelerinin indüksiyonu". Doğa. 476 (7359): 220–223. Bibcode:2011Natur.476..220P. doi:10.1038 / nature10202. PMC  3159048. PMID  21617644.
  31. ^ Iwasaki, H .; Mizuno, S. -I .; Arinobu, Y .; Ozawa, H .; Mori, Y .; Shigematsu, H .; Takatsu, K .; Tenen, D. G .; Akashi, K. (2006). "Transkripsiyon faktörlerinin ifade sırası, hematopoietik soyların hiyerarşik özelliklerini yönlendirir". Genler ve Gelişim. 20 (21): 3010–3021. doi:10.1101 / gad.1493506. PMC  1620021. PMID  17079688.
  32. ^ Patel, M .; Yang, S. (2010). "Somatik Hücrelerin İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücrelere Yeniden Programlanmasındaki Gelişmeler". Kök Hücre İncelemeleri ve Raporları. 6 (3): 367–380. doi:10.1007 / s12015-010-9123-8. PMC  2924949. PMID  20336395.
  33. ^ Adler, A. F .; Grigsby, C L .; Kulangara, K .; Wang, H .; Yasuda, R .; Leong, K.W. (2012). "Primer Fare Embriyonik Fibroblastlarının Nöronal Hücrelere Viral Olmayan Doğrudan Dönüşümü". Moleküler Tedavi: Nükleik Asitler. 1 (7): e32–. doi:10.1038 / mtna.2012.25. PMC  3411320. PMID  23344148.
  34. ^ Sommer, C. A .; Sommer, A .; Longmire, T. A .; Christodoulou, C .; Thomas, D. D .; Gostissa, M .; Alt, F. W .; Murphy, G. J .; Kotton, D. N .; Mostoslavsky, G. (2009). "Transgenlerin Yeniden Programlanmasının Eksizyonu, Tek Bir Kesilebilir Vektör ile Üretilen iPS Hücrelerinin Farklılaşma Potansiyelini İyileştirir". Kök hücreler. 28 (1): 64–74. doi:10.1002 / gövde.255. PMC  4848036. PMID  19904830.
  35. ^ Zhou, W .; Serbest, C.R. (2009). "Adenoviral Gen Aktarımı, İnsan Fibroblastlarını İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücrelere Yeniden Programlayabilir". Kök hücreler. 27 (11): 2667–2674. doi:10.1002 / gövde.201. PMID  19697349.
  36. ^ a b c d e f Zhou, Q .; Melton, D.A. (2008). "Extreme Makeover: Bir Hücrenin Diğerine Dönüştürülmesi". Hücre Kök Hücre. 3 (4): 382–388. doi:10.1016 / j.stem.2008.09.015. PMID  18940730.
  37. ^ Passier, R .; Mumya, C. (2010). "Konunun Kalbine Ulaşmak: Kardiyomiyositlere Doğrudan Yeniden Programlama". Hücre Kök Hücre. 7 (2): 139–141. doi:10.1016 / j.stem.2010.07.004. PMID  20682439.