Viroporin - Viroporin

zar ötesi sarmal tetramer influenza A virüsü M2 proteini olarak işlev gören proton kanalı, kanalı bloke eden ilaçla karmaşık bir şekilde amantadin (kırmızıyla gösterilmiştir). Büyük ölçüde korunmuş triptofan ve histidin Proton taşınmasına aracılık etmede anahtar rol oynadığı bilinen kalıntılar çubuk olarak gösterilir. Nereden PDB: 3C9J​.[1]

Viroporinler küçük ve genellikle hidrofobik çok işlevli viral proteinler hücresel zarları değiştiren, böylece kolaylaştıran virüs enfekte hücrelerden salım.[2][3] Viroporinler, oligomerik iyon kanalları veya içindeki gözenekler ev sahibi hücre zar daha geçirgen hale getirir ve böylece çıkışını kolaylaştırır. Virionlar hücreden. Birçok viroporinin ayrıca ek etkileri vardır. hücresel metabolizma ve homeostaz aracılığıyla protein-protein etkileşimleri konak hücre proteinleri ile.[3] Viroporinler mutlaka önemli viral replikasyon için, ancak büyüme oranlarını artırır. Çeşitli virüslerde bulunurlar genomlar ama özellikle yaygındır RNA virüsleri. İnsan hastalığına neden olan birçok virüs, viroporinleri eksprese eder. Bu virüsler şunları içerir: hepatit C virüsü, HIV-1, influenza A virüsü, çocuk felci, solunum sinsityal virüsü, ve SARS-CoV.[3][4][5]

Yapısı

Viroporinler genellikle küçüktür - 100 veya 120'nin altında amino asit kalıntılar - ve katlanabilen en az bir bölge içerir. amfipatik zar ötesi sarmal. Bazı örnekler ayrıca temel amino asitler veya uzantıları aromatik zarın arayüzey bölgesinde yer aldığı düşünülen amino asitler.[3] Oligomers bu proteinlerden en sık tetramerler,[6] form iyon kanalları veya iyonların difüzyonuna izin veren genellikle zayıf iyon seçiciliğine sahip gözenekler hücre zarı. Gözeneklerin moleküler mimarisi, seçicilik derecesi, ne ölçüde dahil edildiği lipidler çevreleyen zardan ve proteinin zarın ötesine uzanan kısımlarının mevcudiyetinin tümü viroporinler arasında değişir ve bu proteinlerin çeşitli işlevsel rollere sahip olduğunu gösterir.[4][5]

Sınıflandırma

Önerilen bir sınıflandırma şeması, viroporinleri topolojilerine ve membrandaki yönelimlerine göre dört sınıfa ayırır. Sınıf I viroporinler, tek bir transmembran sarmalına sahiptir; IA sınıfında C-terminali yönelmiş sitozol ve IB sınıfında N-terminal çok odaklı. Sınıf II viroporinler, sarmal dönüşlü sarmal her iki sarmal zardan geçen motif; sınıf IIA'da her iki uç da harici olarak yönlendirilir (hücre dışı olarak veya lümenine doğru) endoplazmik retikulum ) ve sınıf IIB'de terminaller sitozole yöneliktir.[5] Bu şemaya ilişkin olası istisnalar vardır, örneğin rotavirüs protein yapısal olmayan protein 4.[7][8]

Fonksiyon

Temel

Viroporinlerin çoğu önemli, ancak bunların yokluğu, viral yayılmanın etkinliğini önemli ölçüde azaltır. Viroporin tükenmesinin sonuçlarında önemli farklılıklar vardır: hepatit C virüsü onun olmadan yayılamaz p7 proteini viroporin, influenza A virüsü ve HIV-1 düşüşleri görmek laboratuvar ortamında viral titre ilgili viroporinlerin yokluğunda 10 ila 100 kat arasındadır, ancak çoğalmaya devam edebilir.[4][9] Çoğu durumda, viral genomda viroporin yokluğu, viroporin varlığı ile kurtarılabilir. transve bazen viral replikasyon, başka bir virüsün viroporini varlığında kısmen kurtarılabilir.[5]

Membran geçirgenliği

Viroporinlerin en iyi çalışılmış ve en iyi yerleşmiş işlevi, hücre zarı iyonlara ve küçük çözünen maddelere.[10] Viroporinlerin kendileri bir sınıf olarak anlaşılmadan önce, birçok virüsün enfekte olmuş hücrelerde zar geçirgenliğini indüklediği iyi biliniyordu; viroporinler, özellikle viral replikasyon döngüsünün sonlarında meydana geldiğinde, bu etkiden en azından kısmen sorumludur.[2][3][11] Viroporinler ifade transgen olarak menşe virüslerinin yokluğunda, viroporin keşfini kolaylaştıran bir özellik olan aynı etkiyi tetikler.[5][12]

Çoğu durumda, viroporinlerin oluşturduğu gözenekler seçici değildir veya belirli iyonlar veya küçük moleküller için yalnızca zayıf bir şekilde seçicidir.[9] Bununla birlikte, bazı örnekler güçlü bir seçicilik göstermektedir; örnekler şunları içerir influenza A virüsü M2 proton kanalı protonlar için oldukça seçici olan ve düşük seviyede aktif olan protein pH, ve Klorella virüsü Kcv proteini için seçici olan potasyum iyonlar. Alternatif bir mekanizma, SARS-CoV E proteini, zarı bütünleştiren bir gözenek oluşturan lipidler kutup baş grupları iyon seçiciliğini etkiler.[4]

Membran polarizasyonunun kaybı, viral yaşam döngüsü boyunca işleyen çeşitli mekanizmalar yoluyla viral verimi artırabilir. İçinde zarflı virüsler viroporinler, viral zarf içinde yüksek oranda konsantre değildir, ancak yine de, bunların varlığı, hücreye viral girişi teşvik edebilir; influenza A virüsü, iyi çalışılmış bir örnek sağlar. Zarlarında viroporinler organeller benzeri Golgi cihazı bu organellerin iç ortamlarını etkileyebilir ve protein kaçakçılığı ya da proteinleri, aksi takdirde bu hücresel bölmelerde karşılaşacakları düşük pH'dan korurlar. Zarflı olmayan virüslerde, zar geçirgenliği değişiklikleri uyarmak için yeterli olabilir. hücre parçalanması, böylece yeni Virionlar hücreden çıkmak için. Zarflı virüslerde, viroporinlerin depolarizasyon etkisinin viral tomurcuklanmayı teşvik ettiği düşünülmektedir.[4][5] Viroporinlerin iyon kanalını veya gözenek işlevini ortadan kaldırmak mutasyonlar diğer işlevleri bozmadan veya kanalı bloke eden ilaçlar yoluyla iletimi bloke eden, genellikle viral yayılmayı azaltan veya ortadan kaldıran.[4]

Genom replikasyonu

Virporinleri kodlayan virüslerin çoğu, yayılmaları bozulmuş olsalar bile, viroporin yokluğunda genomlarını kopyalayabilir. Rotavirüsler ve pikornavirüsler Bununla birlikte, oluşumunu kolaylaştırmak için viroporinlerine güvenirler. viroplazma veya özel hücre içi bölmelerin zarından yeniden modellenmiş endoplazmik retikulum Genom replikasyonunun gerçekleştiği yer.[5]

Protein-protein etkileşimleri

Bazı viroporinler aracılığıyla uygulanan işlevsel etkiler oluşturmuştur. protein-protein etkileşimleri. Örneğin, HIV-1 viroporin Vpu ile etkileşimler yoluyla viral tomurcuklanmayı teşvik eder CD4 reseptörü ve tetherin ancak bu etkileşimin kesin moleküler mekanizması bilinmemektedir.[6][7][9] JC polyomavirüs agnoprotein viral proteinlerle etkileşimler yoluyla aracılık edilen diğer rollere ek olarak bir viroporin olarak işlev görür. majör kapsid proteini VP1.[13]

Hastalıktaki rolü

Virülans faktörleri

Viroporinler de düşünülebilir virülans faktörleri; viroporinlerin gerekli olmadığı virüslerde, patojenite viroporin yokluğunda, viral yayılma üzerindeki etkiler tarafından beklenen seviyenin ötesinde zayıflatılır. Bazı durumlarda viroporinlerin membran geçirgenliği etkileri, iltihaplı, bir protein kompleksi aktivasyonu ile ilişkili doğuştan gelen bağışıklık aşırı aktif olduğunda hastalık semptomlarına neden olabilir.[4]

Onkoproteinler

insan papilloma virüsü 16 E5 proteini, bilinen üçü arasında en az çalışılan onkojenik HPV proteinlerinin 2012'de viroporin olduğu bildirildi.[14] Bu, onkojenik viroporinin bilinen ilk örneğiydi.[7]

İlaç hedefleri

Bazı viroporinler viral yayılma için gerekli olduğundan, genellikle çekici oldukları düşünülmektedir. uyuşturucu hedefleri antiviral ilaçların geliştirilmesi için.[3][9] Birçok kimyasal bileşiğin çeşitli viroporinlerin iyon kanalı işlevlerine müdahale ettiği bildirilmişse de, klinik kullanım nispeten nadirdir. Amantadin 1960'larda keşfedilen ve klinik kullanımda olan grip A bir süredir viroporin hedefleyen bir ilaç örneğidir;[4][15][16] ancak, bir 2014 Cochrane incelemesi kullanımı için fayda bulamadı.[17]

Örnekler

Viroporinler, farklı genomik organizasyonlara ve replikasyon mekanizmalarına sahip çok sayıda virüste bulunabilir.

Bilinen viroporinler[3][5][6]
AileVirüsTürViroporin proteini
CoronaviridaeSARS koronavirüsü(+) ssRNAE proteini, 3A proteini
CoronaviridaeMurin hepatit virüsü(+) ssRNAE proteini
FlaviviridaeHepatit C virüsü(+) ssRNAp7 proteini
OrtomiksoviridaeInfluenza A virüsü(-) ssRNAM2 proteini
Ortomiksoviridaeİnfluenza B virüsü(-) ssRNANB proteini, BM2 proteini
OrtomiksoviridaeInfluenza C virüsü(-) ssRNACM2 proteini
Papillomaviridaeİnsan papilloma virüsü 16dsDNAE proteini
PhycodnaviridaeTerliksi hayvan bursaria klorella virüsü 1dsDNAKcv proteini
PhycodnaviridaeAcanthocystis turfacea klorella virüsü 1dsDNAKcv proteini
PicornaviridaeCoxsackievirus(+) ssRNAProtein 2B
PicornaviridaeEnterovirüs 71(+) ssRNAProtein 2B
PicornaviridaePoliovirüs(+) ssRNAProtein 2B, Protein 3A
Pneumoviridaeİnsan solunum sinsitiyal virüsü(-) ssRNAKüçük hidrofobik (SH) protein
PolyomaviridaeJC polyomavirüsdsDNAAgnoprotein
PolyomaviridaeSV40dsDNAViral protein 4
ReoviridaeKuş reovirüsüdsRNAp10 proteini
Retroviridaeİnsan immün yetmezlik virüsü 1ssRNA-RTVpu
RhabdoviridaeSığır geçici ateş virüsü(-) ssRNAAlfa 10p proteini
TogaviridaeSemliki Orman virüsü(+) ssRNAProtein 6K
TogaviridaeSindbis virüsü(+) ssRNAProtein 6K
TogaviridaeRoss River virüsü(+) ssRNAProtein 6K

Bu tablo, Gonzalez ve diğerlerinden Tablo 1'in bir bileşimini temsil etmektedir. 2003,[3] Wang ve diğ. 2011,[6] ve Tablo 1, Kutu 1 ve Kutu 2, Nieva ve ark. 2012.[5]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Thomaston JL, Alfonso-Prieto M, Woldeyes RA, Fraser JS, Klein ML, Fiorin G, DeGrado WF (Kasım 2015). "İnfluenza A virüsünden M2 kanalının yüksek çözünürlüklü yapıları, proton stabilizasyonu ve transdüksiyonu için dinamik yolları ortaya çıkarır". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 112 (46): 14260–5. Bibcode:2015PNAS..11214260T. doi:10.1073 / pnas.1518493112. PMC  4655559. PMID  26578770.
  2. ^ a b Carrasco L (Ağustos 1995). "Hayvan virüsleri tarafından membran geçirgenliğinin değiştirilmesi". Virüs Araştırmalarındaki Gelişmeler. 45: 61–112. doi:10.1016 / S0065-3527 (08) 60058-5. ISBN  9780120398454. PMC  7131156. PMID  7793329.
  3. ^ a b c d e f g h Gonzalez ME, Carrasco L (Eylül 2003). "Viroporinler". FEBS Mektupları. 552 (1): 28–34. doi:10.1016 / S0014-5793 (03) 00780-4. PMID  12972148. S2CID  209557930.
  4. ^ a b c d e f g h Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena C, Castaño-Rodriguez C, Aguilella VM, Enjuanes L (Temmuz 2015). "Viroporin İyon Kanalı Aktivitesinin Viral Replikasyon ve Patogenezle İlişkisi". Virüsler. 7 (7): 3552–73. doi:10.3390 / v7072786. PMC  4517115. PMID  26151305.
  5. ^ a b c d e f g h ben Nieva JL, Madan V, Carrasco L (Temmuz 2012). "Viroporinler: yapı ve biyolojik işlevler". Doğa Yorumları. Mikrobiyoloji. 10 (8): 563–74. doi:10.1038 / nrmicro2820. PMC  7097105. PMID  22751485.
  6. ^ a b c d Wang K, Xie S, Sun B (Şubat 2011). "Viral proteinler iyon kanalları olarak işlev görür". Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Biyomembranlar. 1808 (2): 510–5. doi:10.1016 / j.bbamem.2010.05.006. PMC  7094589. PMID  20478263.
  7. ^ a b c Luis Nieva J, Carrasco L (Ekim 2015). "Viroporinler: Hücre Zarı Geçirgenliğinin Ötesinde Yapılar ve Fonksiyonlar". Virüsler. 7 (10): 5169–71. doi:10.3390 / v7102866. PMC  4632374. PMID  26702461.
  8. ^ Hu L, Crawford SE, Hyser JM, Estes MK, Prasad BV (Ağustos 2012). "Rotavirüs yapısal olmayan proteinler: yapı ve işlev". Virolojide Güncel Görüş. 2 (4): 380–8. doi:10.1016 / j.coviro.2012.06.003. PMC  3422752. PMID  22789743.
  9. ^ a b c d González ME (Ağustos 2015). "Vpu Proteini: HIV-1 Tarafından Kodlanan Viroporin". Virüsler. 7 (8): 4352–68. doi:10.3390 / v7082824. PMC  4576185. PMID  26247957.
  10. ^ Gonzalez ME, Carrasco L (2005). "Zar geçirgenliğini artıran viral proteinler". Fischer WB'de (ed.). Viral membran proteinleri: yapı, işlev ve ilaç tasarımı. New York: Kluwer Academic / Plenum Yayıncıları. sayfa 79–90. doi:10.1007/0-387-28146-0_6. ISBN  978-0-387-28146-9. S2CID  81259776.
  11. ^ Carrasco L, Otero MJ, Castrillo JL (1989). "Hayvan virüsleri tarafından membran geçirgenliğinin değiştirilmesi". Farmakoloji ve Terapötikler. 40 (2): 171–212. doi:10.1016 / 0163-7258 (89) 90096-x. PMID  2499894.
  12. ^ Pinto LH, Holsinger LJ, Lamb RA (Mayıs 1992). "İnfluenza virüsü M2 proteini, iyon kanalı aktivitesine sahiptir". Hücre. 69 (3): 517–28. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90452-I. PMID  1374685. S2CID  3135930.
  13. ^ Suzuki T, Orba Y, Okada Y, Sunden Y, Kimura T, Tanaka S, Nagashima K, Hall WW, Sawa H (Mart 2010). "İnsan polyoma JC virüsü agnoproteini bir viroporin görevi görür". PLOS Patojenleri. 6 (3): e1000801. doi:10.1371 / journal.ppat.1000801. PMC  2837404. PMID  20300659.
  14. ^ Wetherill LF, Holmes KK, Verow M, Müller M, Howell G, Harris M, Fishwick C, Stonehouse N, Foster R, Blair GE, Griffin S, Macdonald A (Mayıs 2012). "Yüksek riskli insan papilloma virüsü E5 onkoproteini, küçük moleküllü inhibitörlere duyarlı kanal oluşturma aktivitesi gösterir". Journal of Virology. 86 (9): 5341–51. doi:10.1128 / JVI.06243-11. PMC  3347351. PMID  22357280.
  15. ^ Oxford JS (Ocak 2007). "Salgın ve pandemik influenzanın tedavisi ve önlenmesi için antiviraller". İnfluenza ve Diğer Solunum Virüsleri. 1 (1): 27–34. doi:10.1111 / j.1750-2659.2006.00006.x. PMC  4634659. PMID  19453477.
  16. ^ Oxford JS, Galbraith A (1980). "Amantadinin antiviral aktivitesi: laboratuvar ve klinik verilerin gözden geçirilmesi". Farmakoloji ve Terapötikler. 11 (1): 181–262. doi:10.1016/0163-7258(80)90072-8. PMID  6159656.
  17. ^ Alves Galvão MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJ (Kasım 2014). "Çocuklarda ve yaşlılarda influenza A için amantadin ve rimantadin". Sistematik İncelemelerin Cochrane Veritabanı. 11 (11): CD002745. doi:10.1002 / 14651858.CD002745.pub4. PMC  7093890. PMID  25415374.