Alzheimer hastalığının biyokimyası - Biochemistry of Alzheimers disease - Wikipedia

Alzheimer hastalığının biyokimyasıen yaygın nedenlerinden biri demans henüz çok iyi anlaşılmadı. Alzheimer hastalığı (AD) olası bir proteopati a protein yanlış katlanması anormal katlanmış birikime bağlı hastalık amiloid beta (Aβ) proteini beyin.[1] Amiloid beta kısa peptid bu anormal proteolitik yan ürünü transmembran protein amiloid öncü protein (APP), işlevi net olmayan ancak nöronal gelişimde rol oynadığı düşünülen.[2] Presenilinler APP işleme ve bozunmasında rol oynayan proteolitik kompleksin bileşenleridir.[3]

Amiloid beta monomerler çözünürdür ve kısa bölgeleri içerir beta sayfası ve poliprolin II sarmal ikincil yapılar çözümde,[4] büyük ölçüde olsalar da alfa sarmal zarlarda;[5] ancak, yeterince yüksek konsantrasyonda, dramatik bir konformasyonel değişim oluşturmak için beta sayfası -zengin üçüncül yapı oluşturmak için bir araya gelen amiloid fibriller.[6] Bu fibriller olarak bilinen yoğun oluşumlarda nöronların dışında birikir. yaşlılık plakları veya nöritik plaklar daha az yoğun agregalarda dağınık plaklarve bazen beyindeki küçük kan damarlarının duvarlarında adı verilen bir işlemle serebral amiloid anjiyopati.

AD ayrıca bir tauopati anormal toplanması nedeniyle tau proteini, bir mikrotübül ile ilişkili protein normalde stabilize etmek için hareket eden nöronlarda ifade edilir mikrotübüller hücrede hücre iskeleti. Mikrotübül ile ilişkili proteinlerin çoğu gibi tau da normalde şu şekilde düzenlenir: fosforilasyon; ancak, Alzheimer hastalığında hiperfosforile tau, çift sarmal filamentler olarak birikir[7] olarak bilinen sinir hücresi gövdeleri içinde kütleler halinde toplanır. nörofibrillerin ve distrofik olarak nöritler amiloid plaklarla ilişkili. Filaman birleştirme işlemi hakkında çok az şey bilinmesine rağmen, son zamanlarda bir prolil izomeraz içindeki protein parvulin aile anormal tau birikimini hızlandırır.[8][9]

Nöroinflamasyon da AD patolojisine ve semptomlarına yol açan karmaşık kademede rol oynar. Önemli patolojik ve klinik kanıtlar, kandaki ve beyin omurilik sıvısındaki artmış pro-inflamatuar sitokin konsantrasyonları dahil olmak üzere AD ile ilişkili immünolojik değişiklikleri belgeler.[10][11] Bu değişikliklerin AD'nin bir nedeni mi yoksa bir sonucu mu olabileceği tam olarak anlaşılmayı beklemektedir, ancak ikamet eden kişinin artan reaktivitesi dahil olmak üzere beyindeki iltihaplanma mikroglia amiloid birikintilerine doğru, AD'nin patogenezinde ve ilerlemesinde rol oynamaktadır.[kaynak belirtilmeli ]

Nöropatoloji

Bir makroskobik AD kaybı ile karakterizedir nöronlar ve sinapslar içinde beyin zarı ve belirli subkortikal bölgeler. Bu, brüt atrofi bölgedeki dejenerasyon dahil olmak üzere etkilenen bölgelerin Temporal lob ve parietal lob ve bölümleri ön korteks ve singulat girus.[12]

Her ikisi de amiloid plaklar ve nörofibrillerin tarafından açıkça görülebilir mikroskopi AD beyinlerinde.[13] Plaklar çoğunlukla yoğun çözülmez mevduatları protein ve hücresel nöronların dışında ve çevresinde malzeme. Karışıklık, sinir hücresinin içinde biriken çözünmez bükülmüş liflerdir. Birçok yaşlı insan bazı plaklar ve düğümler geliştirse de, AD hastalarının beyinleri bunlara çok daha fazla ve farklı beyin bölgelerinde sahiptir.[14]

Biyokimyasal özellikler

Alzheimer hastalığının anlaşılmasında esas olan, amiloid-beta ve tau-proteinin birikmesine yol açan biyokimyasal olaylardır. Enzimlerin hassas dengesi sırlar amiloid-beta birikimini düzenler. Alfa Secretase, patolojik olmayan (amiloidojenik olmayan) bir Amiloid Beta (DOI: 10.2174 / 156720512799361655) oluşturabilir. Son zamanlarda, kolinerjik nöronal aktivite ile alfa sekretaz aktivitesi arasındaki bağlantı vurgulanmıştır.[15] Alzheimer Hastalığı olan hastaların beyninde Amiloid-beta proteinlerinin birikmesini engelleyebilir. Alzheimer hastalığı şu şekilde tanımlanmıştır: protein yanlış katlanması hastalık veya proteopati AD hastalarının beyinlerinde anormal şekilde katlanmış Amiloid-beta proteinlerinin birikmesi nedeniyle.[1] Anormal amiloid-beta birikimi ilk olarak beyin omurilik sıvısı analizi ve daha sonra pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak tespit edilebilir.[16]

AD, prion hastalıkları ile patofizyolojik mekanizmaları paylaşmasına rağmen, prion hastalıkları gibi bulaşıcı değildir.[17] Amiloid-beta, Aβ olarak da yazılır, kısa peptid Bu bir proteolitik yan ürünü transmembran protein amiloid öncü protein (APP), işlevi net olmayan ancak nöronal gelişimde rol oynadığı düşünülen. Presenilinler APP işleme ve bozunmasında yer alan proteolitik bir kompleksin bileşenleridir.[3]Amiloid beta olmasına rağmen monomerler zararsızdırlar, dramatik bir konformasyonel değişim yeterince yüksek konsantrasyonda bir beta sayfası -zengin üçüncül yapı oluşturmak için bir araya gelen amiloid fibriller[6] olarak bilinen yoğun oluşumlarda nöronların dışında biriken yaşlılık plakları veya nöritik plaklardaha az yoğun agregalarda dağınık plaklarve bazen amiloid anjiyopati adı verilen bir süreçte beyindeki küçük kan damarlarının duvarlarında veya kongofilik anjiyopati.

AD ayrıca bir tauopati anormal toplanması nedeniyle tau proteini, bir mikrotübül ile ilişkili protein normalde stabilize etmek için hareket eden nöronlarda ifade edilir mikrotübüller hücrede hücre iskeleti. Mikrotübül ile ilişkili proteinlerin çoğu gibi tau da normalde şu şekilde düzenlenir: fosforilasyon; ancak, AD hastalarında hiperfosforile tau, çift sarmal filamentler olarak birikir[7] olarak bilinen sinir hücresi gövdeleri içinde kütleler halinde toplanır. nörofibrillerin ve distrofik olarak nöritler amiloid plaklarla ilişkili.

Nörotransmiter seviyeleri asetilkolin (ACh) azaltılır. Diğer nörotransmiterlerin seviyeleri serotonin, norepinefrin, ve somatostatin ayrıca sıklıkla azalır. ACh'yi anti-kolinesterazlarla yenilemek, FDA tarafından onaylanmış bir tedavi şeklidir. Alzheimer hastalığında yeni nesil kolinomimetik olarak, reseptörden daha yavaş ayrılma hızına sahip sentetik agonistler tarafından M1-M3 tiplerinin ACh reseptörlerini uyarmanın alternatif bir yöntemi önerilmiştir.[15].

Hastalık mekanizması

Beyindeki AD'nin brüt histolojik özellikleri iyi karakterize edilmiş olmasına rağmen, birincil nedene ilişkin üç ana hipotez geliştirilmiştir. En eski hipotez, kolinerjik sinyal, hastalığın ilerlemesini başlatır. Bunun yerine iki alternatif yanlış katlama hipotezi, tau proteininin veya amiloid betanın kaskadı başlattığını öne sürüyor. Araştırmacılar, ileri düzey AD'de gözlenen büyük anatomik değişiklikleri açıklamak için üç moleküler hipotezden herhangi birinden kaynaklanan net bir nedensel yol tespit etmemiş olsalar da, moleküler başlatmanın amiloid beta hipotezinin varyantları üç olasılık arasında baskın hale geldi.[kaynak belirtilmeli ]

Kolinerjik hipotez

En eski hipotez "kolinerjik hipotez" dir. Alzheimer'ın üretimindeki bir eksiklik olarak başladığını belirtir. asetilkolin hayati nörotransmiter. "Kolinerjik çekirdeklerin" restorasyonu dahil olmak üzere birçok erken terapötik araştırma bu hipoteze dayanıyordu. Hücre replasman tedavisi olasılığı, bu hipotez temelinde araştırıldı. Birinci nesil anti-Alzheimer ilaçlarının tümü bu hipoteze dayanır ve asetilkolini inhibe ederek korumaya çalışır. asetilkolinesterazlar (asetilkolini parçalayan enzimler). Bu ilaçlar, bazen faydalı olsa da, bir tedaviye yol açmadı. Her durumda, sadece hastalığın semptomlarını tedavi etmeye hizmet etmişlerdir ve hastalığı ne durdurmuş ne de tersine çevirmişlerdir. Bu sonuçlar ve diğer araştırmalar, asetilkolin eksikliklerinin doğrudan nedensel olmayabileceği, ancak yaygın beyin dokusu hasarının bir sonucu olduğu sonucuna varmıştır, hasar o kadar yaygındır ki hücre replasman tedavileri muhtemelen pratik değildir.

Daha yeni hipotezler, yanlış katlanmış ve kümelenmiş proteinlerin, amiloid beta ve tau'nun etkilerine odaklanıyor. Bu iki konum, tek bir bilimsel yayında gönülsüzce "ba-ptist" ve "tau-ist" bakış açıları olarak tanımlanıyor. Burada, "Tau-ist'lerin" tau proteini anormallikler hastalık kademesini başlatırken, "ba-ptistler" beta amiloid depozit, hastalıkta nedensel faktördür.[18]

Tau hipotezi

Tau'nun birincil nedensel faktör olduğu hipotezi, amiloid plaklarının birikiminin nöron kaybı ile iyi bir korelasyon göstermediği gözlemine dayanmaktadır.[19] Hücre iskeletinin bozulmasına yol açan mikrotübül stabilize edici tau proteininin kaybına dayalı bir nörotoksisite mekanizması önerilmiştir.[20] Bununla birlikte, tau hiperfosforilasyonunun anormal sarmal filaman kümelerinin oluşumundan önce gelip gelmediği konusunda fikir birliğine varılamamıştır.[18] Tau hipotezine destek, aynı zamanda, tauopatiler Aynı proteinin tanımlanabilir şekilde yanlış katlandığı.[21] Bununla birlikte, araştırmacıların çoğu, amiloidin birincil nedensel ajan olduğu alternatif hipotezini desteklemektedir.[18]

Amiloid hipotezi

Amiloid hipotezi başlangıçta zorlayıcıdır çünkü amiloid beta öncüsü APP için gen, kromozom 21 ve hastalar trizomi 21 - daha çok Down Sendromu - kimde fazladan var gen kopyası 40 yaşına kadar AD benzeri bozukluklar sergilemektedir.[22][23] Amiloid hipotezi şu noktaya işaret ediyor: sitotoksisite Hücrenin kalsiyum iyonu homeostazını bozmaktan ve dolayısıyla indüklemekten sorumlu proteinin toksik formu olduğuna inanılan olgun agregasyonlu amiloid fibrillerin apoptoz.[24] Bu hipotez, fibrilleri daha hızlı oluşturduğu bilinen beta amiloid proteinin bir varyantının daha yüksek seviyelerinin gözlemlenmesiyle desteklenmektedir. laboratuvar ortamında Fare modellerinde daha erken başlangıç ​​ve daha büyük bilişsel bozulma ile ilişkili[25] ve insanlarda AD teşhisi ile.[26] Bununla birlikte, olgun fibriller tarafından indüklenen kalsiyum akışı mekanizmaları veya alternatif sitotoksik mekanizmalar için öneriler açık değildir.[açıklama gerekli ]

Rolünü gösteren akış şeması apomorfin Alzheimer hastalığında.

Daha yeni ve geniş çapta desteklenen[kaynak belirtilmeli ] amiloid hipotezinin varyasyonu, sitotoksik türleri, amiloid betanın orta düzeyde yanlış katlanmış bir formu, ne çözünür bir monomer ne de olgun bir kümelenmiş polimer olarak tanımlar; oligomerik türler, muhtemelen toroidal veya merkezi bir kanalla yıldız şeklinde[27] bu, hücre zarını fiziksel olarak delerek apoptozu indükleyebilir.[28] Bu iyon kanalı hipotezi çözünür, fibriler olmayan Ap oligomerlerinin, nöronlara düzensiz kalsiyum girişine izin veren membran iyon kanalları oluşturduğunu varsayar.[29] İlgili bir alternatif, küresel bir oligomerin dendritik süreçler ve aksonlar nöronlarda sitotoksik türdür.[30][31] Prefibriler agregatların zarı bozabildiği gösterilmiştir.[32]

Sitotoksik-fibril hipotezi, ilaç geliştirme için net bir hedef sunar: fibrilasyon sürecini inhibe edin. Çok erken geliştirme çalışmaları kurşun bileşikleri bu engellemeye odaklandı;[33][34][35] çoğunun nörotoksisiteyi azalttığı da bildirilmektedir, ancak toksik oligomer teorisi, oligomerik birleşmenin önlenmesinin daha önemli bir süreç olduğunu ima edecektir.[36][37][38] veya daha iyi bir hedefin, örneğin APP işleminin amiloid betaya inhibisyonunda olması gibi.[39] Örneğin, apomorfin başarıyla tamamlanmasıyla bellek işlevini önemli ölçüde geliştirdiği görülmüştür. Morris Su Labirenti.[36]

Çözünür hücre içi (o) Aβ42

İki makale, çözünür hücre içi formdaki oligomerik (o) Ap42'nin (bir Aβ türü) akut olarak inhibe ettiğini göstermiştir. sinaptik iletim AD'yi (erken evrelerinde) aktive ederek karakterize eden bir patofizyoloji kazein kinaz 2.[40][41]

İzoprenoid değişiklikleri

1994 tarihli bir çalışma [42] gösterdi ki izoprenoit Alzheimer hastalığında meydana gelen değişiklikler, normal yaşlanma sırasında meydana gelenlerden farklıdır ve bu nedenle, bu hastalığın bir sonucu olarak kabul edilemez. erken yaşlanma. Yaşlanma sırasında İnsan beyni seviyelerinde ilerleyen bir artış gösterir dolichol düzeylerinde azalma ubikinon, ancak nispeten değişmemiş konsantrasyonları kolesterol ve dolikil fosfat. Alzheimer hastalığında durum, azalmış düzeylerle tersine döner. dolichol ve artan seviyeleri ubikinon. Dolikil fosfat konsantrasyonları da artarken kolesterol değişmeden kalır. Şeker taşıyıcı dolikil fosfattaki artış, artan bir glikosilasyon hastalıklı beyinde ve endojen olarak artış antioksidan ubikinon beyni korumak için bir girişim oksidatif stres, örneğin indüklenen lipid peroksidasyonu.[43] Ropren Rusya'da daha önce tanımlanan, Alzheimer hastalığının sıçan modelinde nöroprotektiftir.[44][45]

Glikoz tüketimi

İnsan beyni, vücuttaki metabolik olarak en aktif organlardan biridir ve büyük miktarda glikozu metabolize ederek hücresel enerji formunda üretir. adenozin trifosfat (ATP).[46] Yüksek enerji taleplerine rağmen beyin, enerji üretimi için alt tabakaları kullanma kabiliyetinde nispeten esnek değildir ve enerji ihtiyaçları için neredeyse tamamen dolaşımdaki glikoza güvenir.[47] Glikoza olan bu bağımlılık, glukoz tedariği kesintiye uğrarsa veya glukozu metabolize etme yeteneği bozulursa beyni riske atar. Beyin ATP üretemiyorsa, sinapslar sürdürülemez ve hücreler çalışamaz ve sonuçta bilişin bozulmasına yol açar.[47]

Görüntüleme çalışmaları, bilişsel bozukluğun klinik belirtileri ortaya çıkmadan önce, hastalığın erken döneminde Alzheimer hastalarının beyinlerinde glikoz kullanımının azaldığını göstermiştir. Bu azalma glikoz metabolizması klinik semptomlar geliştikçe ve hastalık ilerledikçe kötüleşir.[48][49] Çalışmalar, Alzheimer hastalığı olan hastalarda, yaşa göre eşleştirilmiş kontrollere kıyasla serebral glikoz metabolizmasında% 17-% 24'lük bir düşüş bulmuştur.[50] O zamandan beri çok sayıda görüntüleme çalışması bu gözlemi doğruladı.

Alzheimer hastalığının beyninde, özellikle arka singulat, paryetal, temporal ve prefrontal kortekslerde, karakteristik bir modelde anormal derecede düşük serebral glikoz metabolizması oranları bulunur. Bu beyin bölgelerinin birçok yönden kontrol ettiğine inanılıyor. hafıza ve biliş. Bu metabolik model tekrarlanabilir ve hatta Alzheimer hastalığı için bir teşhis aracı olarak önerilmiştir. Dahası, azalmış serebral glikoz metabolizması (DCGM), daha ilerlemiş hastalığı olan hastalarda plak yoğunluğu ve bilişsel eksikliklerle ilişkilidir.[50][51]

Azalmış serebral glikoz metabolizması (DCGM), Alzheimer hastalığı riski taşıyan asemptomatik hastalarda, örneğin epsilon 4 varyantı için homozigot olan hastalarda meydana geldiğinden, yalnızca beyin hücresi kaybının bir artefaktı olmayabilir. apolipoprotein E gen (APOE4, Alzheimer hastalığı için genetik bir risk faktörü) ve ayrıca Alzheimer hastalığının kalıtsal formlarında.[52] DCGM'nin diğer klinik ve patolojik değişiklikler meydana gelmeden önce meydana geldiği göz önüne alındığında, bunun Alzheimer hastalığında gözlenen büyük hücre kaybından kaynaklanması olası değildir.[47]

Kognitif bozukluk belirtilerinin olmadığı genç yetişkin APOE4 taşıyıcılarını içeren görüntüleme çalışmalarında, Alzheimer hastalığı olan yaşlı deneklerle aynı beyin bölgelerinde azalmış serebral glukoz metabolizması (DCGM) tespit edildi.[52] Ancak DCGM, APOE4 taşıyıcılarına özel değildir. Alzheimer tanısı konduğunda DCGM, APOE3 / E4, APOE3 / E3 ve APOE4 / E4 genotiplerinde oluşur.[53] Dolayısıyla, DCGM metabolik bir biyobelirteç hastalık durumu için.[54]

İnsülin sinyali

Geçtiğimiz on yılda Alzheimer hastalığı ile diyabet arasında bir bağlantı kurulmuştur. insülin direnci karakteristik bir özelliği olan diyabet Alzheimer hastalığından muzdarip deneklerin beyinlerinde de gözlemlenmiştir.[55] Nörotoksik oligomerik amiloid-β türler nöronal hücre yüzeyinde insülin reseptörlerinin ekspresyonunu azaltır[56] ve nöronal insülin sinyallemesini ortadan kaldırır.[55] Nöronal olduğu öne sürülmüştür. gangliosidler zar oluşumunda yer alan lipit mikro bölgeleri insülin reseptörlerinin nöronal yüzeyden amiloid-β ile indüklenen uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.[57] Alzheimer hastalığında oligomerik amiloid-β türleri tetiklenir TNF-α sinyalleşme.[55] TNF-a tarafından c-Jun N-terminal kinaz aktivasyonu, stresle ilişkili kinazları aktive eder ve daha sonra aşağı akış insülin sinyallemesini bloke eden IRS-1 serin fosforilasyonuyla sonuçlanır.[55][58][59] Ortaya çıkan insülin direnci, bilişsel bozukluğa katkıda bulunur. Sonuç olarak, artan nöronal insülin duyarlılığı ve sinyali, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için yeni bir terapötik yaklaşım oluşturabilir.[60][61]

Oksidatif stres

Oksidatif stres önemli bir faktör olarak ortaya çıkıyor patogenez AD.[62] Reaktif oksijen türleri (ROS) aşırı üretimin birikiminde ve birikiminde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. amiloid beta reklamda.[63] AD hastalarının beyinlerinde yüksek seviyelerde oksidatif DNA hasarı hem de nükleer ve mitokondriyal DNA ancak mitokondriyal DNA, nükleer DNA'dan yaklaşık 10 kat daha yüksek seviyelere sahiptir.[64] Yaşlanmış mitokondri, kökeninde kritik faktör olabilir. nörodejenerasyon reklamda.[63] Olan bireyler bile hafif bilişsel bozukluk Normal yaşlanma ile erken bunama arasındaki faz, nükleer ve mitokondriyal beyin DNA'larında oksidatif hasarı artırdı[65] (görmek Yaşlanan beyin ).

Büyük gen kararsızlığı hipotezi

2017'de bir biyoinformatik analizi[66] son derece büyük insan genlerinin beyinde önemli ölçüde fazla ifade edildiğini ve postsinaptik mimaride yer aldığını ortaya çıkardı. Bu genler ayrıca hücre yapışması Gene Ontolojisi (GO) terimleri açısından oldukça zenginleştirilmiştir ve genellikle kromozomal kırılgan bölgelere eşlenir.[67] Amiloid prekürsör proteini (APP) ve gama sekretaz dahil bilinen Alzheimer hastalığı riski gen ürünlerinin çoğu, APOE reseptörleri ve GWAS risk lokusları benzer hücre yapışma mekanizmalarında yer alır. Hücre disfonksiyonunun ve sinaptik adezyonun Alzheimer hastalığı patogenezinde merkezi olduğu ve büyük sinaptik adezyon genlerinin mutasyonel kararsızlığının, beyin yaşlanmasında nörotransmisyon bozulmasının ve sinaptik kaybın etiyolojik tetikleyicisi olabileceği sonucuna varıldı. Tipik bir örnek olarak, bu hipotez, AD'nin APOE risk lokusunu, beyne özgü ekspresyona sahip büyük bir tümör baskılayıcı gen olan dev lipoprotein reseptörü LRP1b'nin sinyalleşmesi bağlamında açıklar ve aynı zamanda kararsız bir kromozomal kırılgan bölgeye eşler. Büyük gen kararsızlığı hipotezi, DNA hasar mekanizmasını Alzheimer hastalığı patofizyolojisinin merkezine yerleştirir.

Referanslar

  1. ^ a b Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E (2003). "Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında mitokondriyal disfonksiyon ve nörodejenerasyonda protein toplanmasının rolü". Nöromoleküler Med. 4 (1–2): 21–36. doi:10.1385 / NMM: 4: 1-2: 21. PMID  14528050.
  2. ^ Kerr ML, Küçük DH (2005). "Alzheimer hastalığının beta-amiloid protein öncüsünün sitoplazmik alanı: fonksiyon, proteolizin düzenlenmesi ve ilaç gelişimi için çıkarımlar". J. Neurosci. Res. 80 (2): 151–9. doi:10.1002 / jnr.20408. PMID  15672415.
  3. ^ a b Cai D, Netzer WJ, Zhong M, vd. (2006). "Presenilin-1, beta-amiloid oluşumunun negatif düzenleyicisi olarak fosfolipaz D1 kullanır". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 103 (6): 1941–6. Bibcode:2006PNAS..103.1941C. doi:10.1073 / pnas.0510708103. PMC  1413665. PMID  16449386.
  4. ^ Danielsson J, Andersson A, Jarvet J, Gräslund A (2006). "Amiloid beta-peptidin 15N gevşeme çalışması: yapısal eğilimler ve kalıcılık uzunluğu". Kimyada Manyetik Rezonans. 44 Spec No: S114–21. doi:10.1002 / mrc.1814. PMID  16826550.
  5. ^ Tomaselli S, Esposito V, Vangone P, vd. (2006). "Alzheimer Abeta- (1-42) peptidinin sulu ortamda alfa-betaya yapısal geçişi tersine çevrilebilir: adım adım bir yapısal analiz beta konformasyon tohumlamasının yerini önerir". ChemBioChem. 7 (2): 257–67. doi:10.1002 / cbic.200500223. hdl:1874/20092. PMID  16444756.
  6. ^ a b Ohnishi S, Takano K (2004). "Protein katlanması açısından amiloid fibriller". Hücre. Mol. Hayat Bilimi. 61 (5): 511–24. doi:10.1007 / s00018-003-3264-8. PMID  15004691.
  7. ^ a b Goedert M, Klug A, Crowther RA (2006). "Tau proteini, çift sarmal iplik ve Alzheimer hastalığı". J. Alzheimer Dis. 9 (3 Ek): 195–207. doi:10.3233 / JAD-2006-9S323. PMID  16914859.
  8. ^ Pastorino L, Sun A, Lu PJ, vd. (2006). "Prolil izomeraz Pin1, amiloid öncü protein işlenmesini ve amiloid-beta üretimini düzenler". Doğa. 440 (7083): 528–34. Bibcode:2006Natur.440..528P. doi:10.1038 / nature04543. PMID  16554819.
  9. ^ Lim J, Lu KP (2005). "Fosforile tau ve tauopatileri sıkıştırmak". Biochim. Biophys. Açta. 1739 (2–3): 311–22. doi:10.1016 / j.bbadis.2004.10.003. PMID  15615648.
  10. ^ Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, ve diğerleri. (2000). "Enflamasyon ve Alzheimer hastalığı". Nörobiyol Yaşlanma. 21 (3): 383–421. doi:10.1016 / S0197-4580 (00) 00124-X. PMC  3887148. PMID  10858586.
  11. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (2010). "Alzheimer hastalığında sitokinlerin bir meta-analizi". Biol Psikiyatri. 68 (10): 930–941. doi:10.1016 / j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646.
  12. ^ Wenk GL (2003). "Alzheimer hastalığında nöropatolojik değişiklikler". J Clin Psikiyatri. 64 Özel Sayı 9: 7-10. PMID  12934968.
  13. ^ Tiraboschi P, Hansen L, Thal L, Corey-Bloom J (2004). "Nöritik plakların ve karışıklıkların AD'nin gelişimi ve evrimindeki önemi". Nöroloji. 62 (11): 1984–9. doi:10.1212 / 01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601.
  14. ^ Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH (1994). "Yaşlı hastaların serebral korteksindeki nörofibriler yumakların ve senil plakların bölgesel dağılımı: bir geriatri hastanesinden bir yıllık otopsi popülasyonunun nicel bir değerlendirmesi" (PDF). Cereb. Cortex. 4 (2): 138–50. doi:10.1093 / cercor / 4.2.138. PMID  8038565.
  15. ^ Baig AM (2018). "Noktaları Birleştirmek: Alzheimer Hastalığında Biyokimyasal ile Morfolojik Geçişler Arasında Bağlantı Kurmak". ACS Chem Neurosci. 10: 21–24. doi:10.1021 / acschemneuro.8b00409. PMID  30160095.
  16. ^ Palmqvist, Sebastian (2016). "Beyin omurilik sıvısı analizi, serebral amiloid-β birikimini pozitron emisyon tomografisinden daha önce tespit ediyor, 2016 Nisan; 139 (4)". Beyin. 139 (Pt 4): 1226–36. doi:10.1093 / beyin / aww015. PMC  4806222. PMID  26936941.
  17. ^ Castellni RJ, Perry G, Smith MA (2004). "Prion hastalığı ve Alzheimer hastalığı: patojenik örtüşme". Acta Neurobiol Exp (Savaşlar). 64 (1): 11–7. PMID  15190676.
  18. ^ a b c Mudher A, Lovestone S (2002). "Alzheimer hastalığı - tauistler ve vaftizciler sonunda el sıkışır mı?" Trendler Neurosci. 25 (1): 22–6. doi:10.1016 / S0166-2236 (00) 02031-2. PMID  11801334.
  19. ^ Schmitz C, Rutten BP, Pielen A, vd. (1 Nisan 2004). "Hipokampal nöron kaybı, Alzheimer hastalığının transgenik bir fare modelinde amiloid plak yükünü aşıyor". Am. J. Pathol. 164 (4): 1495–502. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63235-X. PMC  1615337. PMID  15039236.
  20. ^ Gri EG, Paula-Barbosa M, Roher A (1987). "Alzheimer hastalığı: çift sarmal iplikler ve sitomembranlar". Neuropathol. Appl. Nörobiyol. 13 (2): 91–110. doi:10.1111 / j.1365-2990.1987.tb00174.x. PMID  3614544.
  21. ^ Williams DR (2006). "Tauopatiler: mikrotübül ile ilişkili protein tau ile ilişkili nörodejeneratif hastalıklar hakkında sınıflandırma ve klinik güncelleme". Dahili Tıp Dergisi. 36 (10): 652–60. doi:10.1111 / j.1445-5994.2006.01153.x. PMID  16958643.
  22. ^ Nistor M, Don M, Parekh M, vd. (2007). "Down sendromunda ve normal beyinde yaşın ve beta-amiloidin bir fonksiyonu olarak alfa ve beta sekretaz aktivitesi". Neurobiol. Yaşlanma. 28 (10): 1493–506. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2006.06.023. PMC  3375834. PMID  16904243.
  23. ^ Lott IT, Head E (2005). "Alzheimer hastalığı ve Down sendromu: patogenezdeki faktörler". Neurobiol. Yaşlanma. 26 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2004.08.005. PMID  15639317.
  24. ^ Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA (1990). "Amiloid beta proteininin nörotrofik ve nörotoksik etkileri: taşikinin nöropeptidleri ile tersine çevirme". Bilim. 250 (4978): 279–82. Bibcode:1990Sci ... 250..279Y. doi:10.1126 / science.2218531. PMID  2218531.
  25. ^ Iijima K, Liu HP, Chiang AS, Hearn SA, Konsolaki M, Zhong Y (2004). "Drosophila'da insan Abeta40 ve Abeta42'nin patolojik etkilerini incelemek: Alzheimer hastalığı için potansiyel bir model". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 101 (17): 6623–8. Bibcode:2004PNAS..101.6623I. doi:10.1073 / pnas.0400895101. PMC  404095. PMID  15069204.
  26. ^ Gregory GC, Halliday GM (2005). "İnsan beyin dokusundaki baskın Abeta türü nedir? Bir inceleme". Nörotoksisite Araştırması. 7 (1–2): 29–41. doi:10.1007 / BF03033774. PMID  15639796.
  27. ^ Blanchard BJ, Hiniker AE, Lu CC, Margolin Y, Yu AS, Ingram VM (2000). "Amiloid beta Nörotoksisitesinin Ortadan Kaldırılması". J. Alzheimer Dis. 2 (2): 137–149. doi:10.3233 / JAD-2000-2214. PMID  12214104.
  28. ^ Abramov AY, Canevari L, Duchen MR (2004). "Amiloid beta peptid tarafından indüklenen kalsiyum sinyalleri ve bunların kültürdeki nöronlar ve astrositlerdeki sonuçları". Biochim. Biophys. Açta. 1742 (1–3): 81–7. doi:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.006. PMID  15590058.
  29. ^ Arispe, N; Rojas, E; Pollard, H B (1993-01-15). "Alzheimer hastalığı amiloid beta proteini, iki tabakalı zarlarda kalsiyum kanalları oluşturur: trometamin ve alüminyum ile blokaj". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 90 (2): 567–571. Bibcode:1993PNAS ... 90..567A. doi:10.1073 / pnas.90.2.567. ISSN  0027-8424. PMC  45704. PMID  8380642.
  30. ^ Barghorn S, Nimmrich V, Striebinger A, vd. (2005). "Küresel amiloid beta-peptit oligomer - Alzheimer hastalığında homojen ve stabil bir nöropatolojik protein". J. Neurochem. 95 (3): 834–47. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03407.x. PMID  16135089.
  31. ^ Kokubo H, Kayed R, Glabe CG, Yamaguchi H (2005). "Çözünür Abeta oligomerleri, hücre süreçlerine ultra yapısal olarak lokalize olur ve Alzheimer hastalığı beynindeki sinaptik işlev bozukluğuyla ilgili olabilir". Beyin Res. 1031 (2): 222–8. doi:10.1016 / j.brainres.2004.10.041. PMID  15649447.
  32. ^ Flagmeier, Patrick; De, Suman; Wirthensohn, David C .; Lee, Steven F .; Vincke, Cécile; Muyldermans, Serge; Knowles, Tuomas P. J .; Gandhi, Sonia; Dobson, Christopher M .; Klenerman, David (2017). "Protein Agregalarından Kaynaklanan Lipid Vesiküllere Ca2 + Akışının Ultra Hassas Ölçümü". Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü. 56 (27): 7750–7754. doi:10.1002 / anie.201700966. ISSN  1433-7851. PMC  5615231. PMID  28474754.
  33. ^ Blanchard BJ, Chen A, Rozeboom LM, Stafford KA, Weigele P, Ingram VM (2004). "Alzheimer hastalığı fibril oluşumunun etkili bir şekilde tersine çevrilmesi ve nörotoksisitenin küçük bir molekül tarafından ortadan kaldırılması". Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 101 (40): 14326–32. Bibcode:2004PNAS..10114326B. doi:10.1073 / pnas.0405941101. PMC  521943. PMID  15388848.
  34. ^ Porat Y, Abramowitz A, Gazit E (2006). "Polifenoller tarafından amiloid fibril oluşumunun inhibisyonu: ortak bir inhibisyon mekanizması olarak yapısal benzerlik ve aromatik etkileşimler". Chem Biol Drug Des. 67 (1): 27–37. doi:10.1111 / j.1747-0285.2005.00318.x. PMID  16492146.
  35. ^ Kanapathipillai M, Lentzen G, Sierks M, Park CB (2005). "Ektoin ve hidroksektoin, Alzheimer beta-amiloidinin agregasyonunu ve nörotoksisitesini inhibe eder". FEBS Lett. 579 (21): 4775–80. doi:10.1016 / j.febslet.2005.07.057. PMID  16098972.
  36. ^ a b Himeno E, Ohyagi Y, Ma L, Nakamura N, Miyoshi K, Sakae N, Motomura K, Soejima N, Yamasaki R, Hashimoto T, Tabira T, LaFerla FM, Kira J (Şubat 2011). "Alzheimer farelerinde amiloid-β bozulmasını teşvik eden apomorfin tedavisi" (PDF). Nöroloji Yıllıkları. 69 (2): 248–56. doi:10.1002 / ana.22319. PMID  21387370.
  37. ^ Lashuel HA, Hartley DM, Balakhaneh D, Aggarwal A, Teichberg S, Callaway DJ (Kasım 2002). "Yeni amiloid-beta fibril oluşumu inhibitörleri sınıfı. Alzheimer hastalığında patogenez mekanizması için çıkarımlar". Biyolojik Kimya Dergisi. 277 (45): 42881–90. doi:10.1074 / jbc.M206593200. PMID  12167652.
  38. ^ Lee KH, Shin BH, Shin KJ, Kim DJ, Yu J (2005). "Amiloid fibrilleri yasaklayan ve beta-amiloid (1-42) tarafından indüklenen nöronal toksisiteyi azaltan bir hibrit molekül". Biochem. Biophys. Res. Commun. 328 (4): 816–23. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.01.030. PMID  15707952.
  39. ^ Espeseth AS, Xu M, Huang Q, vd. (2005). "APP'yi bağlayan ve in vitro Abeta işlemeyi inhibe eden bileşikler, Alzheimer hastalığı terapötiklerine yeni bir yaklaşım öneriyor". J. Biol. Kimya. 280 (18): 17792–7. doi:10.1074 / jbc.M414331200. PMID  15737955.
  40. ^ Moreno, H .; Yu, E .; Pigino, G .; Hernandez, I .; Kim, N .; Moreira, E .; Sugimori, M .; Llinás, R. (Mart 2009). "Oligomerik amiloid betanın presinaptik enjeksiyonu ile sinaptik iletim bloğu". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 106 (14): 5901–5906. Bibcode:2009PNAS..106.5901M. doi:10.1073 / pnas.0900944106. ISSN  0027-8424. PMC  2659170. PMID  19304802.
  41. ^ Pigino, G .; Morfini, G .; Atagi, Y .; Deshpande, A .; Yu, C .; Jungbauer, L .; Ladu, M .; Busciglio, J .; Brady, S. (Mart 2009). "Hızlı aksonal taşınmanın bozulması, intranöronal amiloid beta için patojenik bir mekanizmadır". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 106 (14): 5907–5912. Bibcode:2009PNAS..106.5907P. doi:10.1073 / pnas.0901229106. ISSN  0027-8424. PMC  2667037. PMID  19321417.
  42. ^ Edlund, C; Söderberg, M; Kristensson, K (1994). "Yaşlanma ve nörodejenerasyondaki izoprenoidler". Nörokimya Uluslararası. 25 (1): 35–8. doi:10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967.
  43. ^ Edlund C, Söderberg M, Kristensson K (Temmuz 1994). "Yaşlanma ve nörodejenerasyonda izoprenoidler". Neurochem Int. 25 (1): 35–8. doi:10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967.
  44. ^ Sviderskii, VL; Khovanskikh, AE; Rozengart, EV; Moralev, SN; Yagodina, OV; Gorelkin, VS; Başova, İN; Kormilitsyn, BN; Nikitina, TV; Roshchin, V. I .; Sultanov, V. S. (2006). "İğne yapraklı bitkilerden elde edilen poliprenol preparatının ropreninin, kolinerjik ve monoaminerjik sinir iletim tiplerinin anahtar enzimleri üzerindeki etkisinin karşılaştırmalı bir çalışması". Doklady Biyokimya ve Biyofizik (Rusça). 408: 148–51. doi:10.1134 / S1607672906030112. PMID  16913416. Lay özeti.
  45. ^ Fedotova, J; Soultanov, V; Nikitina, T; Roschin, V; Ordayn, N (15 Mart 2012). "Ropren (®), beta-amiloid peptid- (25-35) ile indüklenen amnezinin bir sıçan modelinde bilişsel eksikliği iyileştiren, iğne yapraklı bitkilerden elde edilen bir poliprenol preparatıdır". Bitkisel Tıp. 19 (5): 451–6. doi:10.1016 / j.phymed.2011.09.073. PMID  22305275.
  46. ^ Cunnane S, Nugent S, Roy M, vd. (2011). "Beyin yakıtı metabolizması, yaşlanma ve Alzheimer hastalığı". Beslenme. 27 (1): 3–20. doi:10.1016 / j.nut.2010.07.021. PMC  3478067. PMID  21035308.
  47. ^ a b c Costantini LC, Barr LJ, Vogel JL, Henderson ST (2008). "Alzheimer hastalığında terapötik bir hedef olarak hipometabolizma". BMC Neurosci. 9 (Ek 2): S16. doi:10.1186 / 1471-2202-9-s2-s16. PMC  2604900. PMID  19090989.
  48. ^ Hoyer S (1992). "Alzheimer beyninde oksidatif enerji metabolizması. Erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı vakalarda çalışmalar". Mol Chem Nöropathol. 16 (3): 207–224. doi:10.1007 / bf03159971. PMID  1418218.
  49. ^ Küçük GW, Ercoli LM, Silverman DH, vd. (2000). "Alzheimer hastalığı için genetik risk altındaki kişilerde serebral metabolik ve bilişsel düşüş". Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (11): 6037–6042. Bibcode:2000PNAS ... 97.6037S. doi:10.1073 / pnas.090106797. PMC  18554. PMID  10811879.
  50. ^ a b De Leon MJ, Ferris SH, George AE, vd. (1983). "Yaşlanma ve Alzheimer hastalığının pozitron emisyon tomografik çalışmaları". Am J Neuroradiol. 4 (3): 568–571.
  51. ^ Meier-Ruge W, Bertoni-Freddari C, Iwangoff P (1994). "Alzheimer hastalığının patogenezinde anahtar olarak beyin glikoz metabolizmasındaki değişiklikler". Gerontoloji. 40 (5): 246–252. doi:10.1159/000213592. PMID  7959080.
  52. ^ a b Reiman EM, Chen K, Alexander GE, vd. (2004). "Geç başlangıçlı Alzheimer demansı için genetik risk altında olan genç yetişkinlerde fonksiyonel beyin anormallikleri". Proc Natl Acad Sci ABD. 101 (1): 284–289. Bibcode:2003PNAS..101..284R. doi:10.1073 / pnas.2635903100. PMC  314177. PMID  14688411.
  53. ^ Corder EH, Jelic V, Basun H, vd. (1997). "Alzheimer hastalığı ve farklı apolipoprotein E genotipleri olan hastalarda serebral glikoz metabolizmasında fark yok". Arch Neurol. 54 (3): 273–277. doi:10.1001 / archneur.1997.00550150035013.
  54. ^ "Azalmış serebral glikoz metabolizması: Alzheimer hastalığında önemli bir patoloji" (PDF). Alındı 9 Ekim 2013.
  55. ^ a b c d Felice, Fernanda G. De (2013/02/01). "Alzheimer hastalığı ve insülin direnci: temel bilimi klinik uygulamalara dönüştürmek". Klinik Araştırma Dergisi. 123 (2): 531–539. doi:10.1172 / JCI64595. ISSN  0021-9738. PMC  3561831. PMID  23485579.
  56. ^ Felice, Fernanda G. De; Vieira, Marcelo N. N .; Bomfim, Theresa R .; Decker, Helena; Velasco, Pauline T .; Lambert, Mary P .; Viyola, Kirsten L .; Zhao, Wei-Qin; Ferreira, Sergio T. (2009/02/02). "Sinapsların Alzheimer bağlantılı toksinlere karşı korunması: İnsülin sinyali, Ap oligomerlerinin patojenik bağlanmasını önler". Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı. 106 (6): 1971–6. Bibcode:2009PNAS..106.1971D. doi:10.1073 / pnas.0809158106. ISSN  0027-8424. PMC  2634809. PMID  19188609.
  57. ^ Herzer, Silke; Meldner, Sascha; Sunucu, Klara; Gröne, Hermann-Josef; Nordström, Viola (2016-01-01). "Lipid mikro alan modifikasyonu, Alzheimer hastalığı modellerinde nöronal canlılığı sürdürür". Acta Neuropathologica Communications. 4 (1): 103. doi:10.1186 / s40478-016-0354-z. ISSN  2051-5960. PMC  5027102. PMID  27639375.
  58. ^ Wan, Q .; Xiong, Z. G .; Man, H. Y .; Ackerley, C. A .; Braunton, J .; Lu, W. Y .; Becker, L.E .; MacDonald, J. F .; Wang, Y.T. (1997-08-14). "Fonksiyonel GABAA reseptörlerinin postsinaptik alanlara insülin ile görevlendirilmesi". Doğa. 388 (6643): 686–690. doi:10.1038/41792. ISSN  0028-0836. PMID  9262404.
  59. ^ Saraiva, Leonardo M .; Seixas da Silva, Gisele S .; Galina, Antonio; da-Silva, Wagner S .; Klein, William L .; Ferreira, Sérgio T .; De Felice, Fernanda G. (2010-01-01). "Amiloid-β, nöronal heksokinaz 1'in mitokondriden salınmasını tetikler". PLOS ONE. 5 (12): e15230. Bibcode:2010PLoSO ... 515230S. doi:10.1371 / journal.pone.0015230. ISSN  1932-6203. PMC  3002973. PMID  21179577.
  60. ^ Craft, Suzanne (2012-07-01). "Alzheimer hastalığı: İnsülin direnci ve AD - çeviri yolunu genişletiyor" (PDF). Doğa İncelemeleri Nöroloji. 8 (7): 360–362. doi:10.1038 / nrneurol.2012.112. ISSN  1759-4758. PMID  22710630.
  61. ^ de la Monte, Suzanne M. (2012-01-01). "Alzheimer hastalığında terapötik hedefler olarak beyin insülin direnci ve eksikliği". Güncel Alzheimer Araştırması. 9 (1): 35–66. doi:10.2174/156720512799015037. ISSN  1875-5828. PMC  3349985. PMID  22329651.
  62. ^ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Nörodejeneratif Hastalıklarda Oksidatif Stres: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamalara". Oxid Med Cell Longev. 2017: 1–11. doi:10.1155/2017/2525967. PMC  5529664. PMID  28785371.
  63. ^ a b Bonda DJ, Wang X, Lee HG, Smith MA, Perry G, Zhu X (Nisan 2014). "Alzheimer hastalığında nöronal yetmezlik: oksidatif stres aynasından bir görünüm". Neurosci Bull. 30 (2): 243–52. doi:10.1007 / s12264-013-1424-x. PMC  4097013. PMID  24733654.
  64. ^ Wang J, Xiong S, Xie C, Markesbery WR, Lovell MA (Mayıs 2005). "Alzheimer hastalığında nükleer ve mitokondriyal DNA'da artan oksidatif hasar". J. Neurochem. 93 (4): 953–62. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03053.x. PMID  15857398.
  65. ^ Wang J, Markesbery WR, Lovell MA (Şubat 2006). "Hafif bilişsel bozuklukta nükleer ve mitokondriyal DNA'da artan oksidatif hasar". J. Neurochem. 96 (3): 825–32. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03615.x. PMID  16405502.
  66. ^ Soheili-Nezhad, Sourena (2017). "Alzheimer hastalığı: büyük gen dengesizliği hipotezi". bioRxiv. doi:10.1101/189712.
  67. ^ Smith, D.I. (2005-10-14). "Yaygın kırılgan bölgeler, son derece büyük genler, sinirsel gelişim ve kanser". Yengeç Mektupları. 232 (1): 48–57. doi:10.1016 / j.canlet.2005.06.049. ISSN  0304-3835. PMID  16221525.