Örtük çözme - Implicit solvation

Örtük çözme (bazen denir sürekli çözme) temsil etmek için bir yöntemdir çözücü tek tek "açık" çözücü molekülleri yerine sürekli bir ortam olarak, çoğunlukla moleküler dinamik simülasyonlarda ve diğer uygulamalarında moleküler mekanik. Yöntem genellikle tahmin etmek için uygulanır bedava enerji nın-nin çözünen -çözücü katlama veya katlama gibi yapısal ve kimyasal süreçlerdeki etkileşimler konformasyonel geçişler nın-nin proteinler, DNA, RNA, ve polisakkaritler biyolojik makromoleküllerin ilişkisi ligandlar veya nakliyesi ilaçlar karşısında biyolojik zarlar.

Örtük çözme modeli, sıvılarda gerekçelendirilir. ortalama kuvvet potansiyeli birçok yüksek düzeyde dinamik çözücü molekülünün ortalama davranışına yaklaşmak için uygulanabilir. Bununla birlikte, arayüzler ve iç mekanlar biyolojik zarlar veya proteinler belirli bir medya olarak da düşünülebilir. çözme veya dielektrik özellikleri. Bu ortamlar, özellikleri farklı analitik işlevlerle tanımlanabildiğinden, zorunlu olarak tekdüze değildir. lipit katmanları.^[1] İki temel tür örtülü çözücü yöntemi vardır: erişilebilir yüzey alanları (ASA) tarihsel olarak ilk ve daha yeni sürekli elektrostatik modelleri olmasına rağmen, farklı yöntemlerin çeşitli modifikasyonları ve kombinasyonları mümkündür. Erişilebilir yüzey alanı (ASA) yöntemi, arasındaki deneysel doğrusal ilişkilere dayanmaktadır. Gibbs serbest enerjisi transfer ve yüzey alanı bir çözünen molekül.^[2] Bu yöntem, doğrudan serbest enerji ile çalışır. çözme aksine moleküler mekanik veya elektrostatik sadece içeren yöntemler entalpik serbest enerjinin bileşeni. Çözücünün sürekli temsili, aynı zamanda hesaplama hızını önemli ölçüde artırır ve çözücü uyumlarının eksik örneklemesinden kaynaklanan istatistiksel ortalamadaki hataları azaltır,^[3] böylece örtük ve açık çözücü ile elde edilen enerji manzaraları farklıdır.^[4] Örtük çözücü modeli biyomoleküllerin simülasyonları için yararlı olsa da, bu, parametrelendirme ve işleme ile ilgili belirli sınırlamalar ve problemler içeren yaklaşık bir yöntemdir. iyonlaşma Etkileri.

Erişilebilir yüzey alanı tabanlı yöntem

Bir çözmenin serbest enerjisi çözünen En basit ASA bazlı yöntemdeki molekül şu şekilde verilir:

${displaystyle Delta G_ {mathrm {solv}} = toplam _ {i} sigma _ {i} ASA_ {i}}$

nerede ${displaystyle ASA_ {i}}$ ... erişilebilir yüzey alanı atomun ben, ve ${displaystyle sigma _ {i}}$ dır-dir çözme parametresi atomun benyani, serbest enerjiye katkı çözme birim yüzey alanı başına belirli atom i. Farklı atom türleri için gerekli çözme parametreleri (karbon (C), azot (N), oksijen (Ö), kükürt (S), vb.) Genellikle bir en küçük kareler hesaplanan ve deneysel transfer serbest enerjilerinin bir dizi uyumu organik bileşikler. Deneysel enerjiler aşağıdakilerden belirlenir bölme katsayıları çözünenlerin standart mol konsantrasyonları kullanılarak farklı çözeltiler veya ortamlar arasında bu bileşiklerin^[5][6]

Özellikle, çözme enerjisi çözünen bir molekülü bir çözücüden bir çözücüye aktarmak için gereken serbest enerjidir. vakum (Gaz fazı). Bu enerji, vakumda hesaplanan intramoleküler enerjiyi tamamlayabilir. moleküler mekanik. Böylece, gerekli atomik çözme parametreleri başlangıçta su-gaz bölme verilerinden türetildi.^[7] Bununla birlikte, proteinlerin dielektrik özellikleri ve lipit katmanları polar olmayan çözücülere vakumdan çok daha benzerdir. Böylece daha yeni parametreler elde edilmiştir. oktanol-su dağılım katsayıları^[8] veya diğer benzer veriler. Bu tür parametreler aslında Aktar iki yoğunlaştırılmış ortam arasındaki enerji veya fark iki solvasyon enerjisinin.

Poisson-Boltzmann

Bu denklemin sağlam teorik gerekçeleri olmasına rağmen, tahminler olmadan hesaplamak hesaplama açısından pahalıdır. Poisson-Boltzmann denklemi (PB), aşağıdakileri içeren bir çözücü içindeki bir çözünen maddenin elektrostatik ortamını açıklar iyonlar. Yazılabilir cgs birimler:

${displaystyle {vec {abla}} cdot left [epsilon ({vec {r}}) {vec {abla}} Psi ({vec {r}}) ight] = - 4pi ho ^ {f} ({vec {r }}) - 4pi toplam _ {i} c_ {i} ^ {infty} z_ {i} qlambda ({vec {r}}) e ^ {frac {-z_ {i} qPsi ({vec {r}}) } {kT}}}$

veya (içinde mks ):

${displaystyle {vec {abla}} cdot left [epsilon ({vec {r}}) {vec {abla}} Psi ({vec {r}}) ight] = - ho ^ {f} ({vec {r} }) - toplam _ {i} c_ {i} ^ {infty} z_ {i} qlambda ({vec {r}}) e ^ {frac {-z_ {i} qPsi ({vec {r}})} { kT}}}$

nerede ${displaystyle epsilon ({vec {r}})}$ pozisyona bağlı dielektriği temsil eder, ${displaystyle Psi ({vec {r}})}$ elektrostatik potansiyeli temsil eder, ${displaystyle ho ^ {f} ({vec {r}})}$ çözünen maddenin yük yoğunluğunu temsil eder, ${displaystyle c_ {i} ^ {infty}}$ iyonun konsantrasyonunu temsil eder ben çözünen maddeden sonsuz uzaklıkta, ${displaystyle z_ {i}}$ iyonun değeridir, q bir protonun yüküdür, k ... Boltzmann sabiti, T ... sıcaklık, ve ${displaystyle lambda ({vec {r}})}$ konumun konuma bağlı erişilebilirliği için bir faktördür r Çözeltideki iyonlara (genellikle tekdüze olarak 1'e ayarlanır). Potansiyel büyük değilse, denklem olabilir doğrusallaştırılmış daha verimli çözülmek.^[9]

Değişken genellik ve verimlilikte bir dizi sayısal Poisson-Boltzmann denklem çözücü geliştirilmiştir,^[10][11][12] özel bir bilgisayar donanımı platformuna sahip bir uygulama dahil.^[13] Bununla birlikte, PB çözücülerden elde edilen performans, daha yaygın olarak kullanılan genelleştirilmiş Born yaklaşımı ile henüz eşit değildir.^[14]

Genelleştirilmiş Doğum modeli

Genelleştirilmiş Doğum (GB) modeli, tam (doğrusallaştırılmış) Poisson-Boltzmann denklemine bir yaklaşımdır. Çözünen maddenin, dahili dielektrik sabiti harici çözücüden farklı olan bir dizi küre olarak modellenmesine dayanır. Model aşağıdaki işlevsel forma sahiptir:

${displaystyle G_ {s} = - {frac {1} {8pi epsilon _ {0}}} left (1- {frac {1} {epsilon}} ight) toplam _ {i, j} ^ {N} {frac {q_ {i} q_ {j}} {f_ {GB}}}}$

nerede

${displaystyle f_ {GB} = {sqrt {r_ {ij} ^ {2} + a_ {ij} ^ {2} e ^ {- D}}}}$

ve${displaystyle D = sol ({frac {r_ {ij}} {2a_ {ij}}} ight) ^ {2}, a_ {ij} = {sqrt {a_ {i} a_ {j}}}}$

nerede ${displaystyle epsilon _ {0}}$ ... boş alanın geçirgenliği, ${displaystyle epsilon}$ ... dielektrik sabiti modellenen çözücünün oranı, ${displaystyle q_ {i}}$ ... elektrostatik yük parçacık üzerinde ben, ${displaystyle r_ {ij}}$ parçacıklar arasındaki mesafedir ben ve j, ve ${displaystyle a_ {i}}$ (uzunluk boyutu ile) olarak adlandırılan bir miktardır etkili Doğum yarıçapı.^[15] Bir atomun etkin Born yarıçapı, çözünen madde içindeki gömülme derecesini karakterize eder; Niteliksel olarak atomdan moleküler yüzeye olan uzaklık olarak düşünülebilir. Etkili Born yarıçaplarının doğru tahmini, GB modeli için kritiktir.^[16]

Erişilebilir yüzey alanı ile

Hidrofobik çözücüyle erişilebilen yüzey alanı (SA) terimi ile güçlendirilmiş Genelleştirilmiş Born (GB) modeli GBSA'dır. En yaygın kullanılan örtük çözücü modeli kombinasyonları arasındadır. Bu modelin bağlamında kullanımı moleküler mekanik MM / GBSA olarak adlandırılır. Bu formülasyonun, yerel eyaletler iyi tanımlanmış kısa peptitlerin üçüncül yapı,^[17] Diğer çalışmalarda GBSA modelleri tarafından üretilen konformasyonel topluluklar, açık çözücü tarafından üretilenlerden önemli ölçüde farklıdır ve proteinin doğal durumunu tanımlamaz.^[4] Özellikle, tuz köprüleri muhtemelen yetersiz elektrostatik ekranlama ve doğaldan daha yüksek olması nedeniyle aşırı stabilize edilmiştir. alfa sarmalı nüfus gözlemlendi. GB modelinin varyantları, katlama konusunda bir miktar başarı elde etmiş olan membranların elektrostatik ortamına yaklaşmak için de geliştirilmiştir. transmembran sarmalları nın-nin integral membran proteinleri.^[18]

Geçici hızlı çözüm modelleri

Diğer bir olasılık, çözümsüz enerjiyi tahmin etmek için geçici hızlı stratejiler kullanmaktır. İlk nesil hızlı örtük çözücüler, atom başına çözücüyle erişilebilen bir yüzey alanının hesaplanmasına dayanır. Her bir atom türü grubu için, farklı bir parametre çözüme olan katkısını ölçekler (yukarıda açıklanan "ASA tabanlı model").^[19]

İçin başka bir strateji uygulanmaktadır. KARMM 19 kuvvet alanı ve EEF1 olarak adlandırılır.^[20] EEF1, Gauss şeklindeki bir çözücü dışlamasına dayanmaktadır. Çözme içermeyen enerji

${displaystyle Delta G_ {i} ^ {solv} = Delta G_ {i} ^ {ref} -sum _ {j} int _ {Vj} f_ {i} (r) dr}$

Referans çözme serbest enerjisi ben grup i'nin esasen tamamen çözücüye maruz kaldığı uygun şekilde seçilmiş küçük bir moleküle karşılık gelir. İntegral hacimden fazladır V_j grubun j ve toplama tüm grupların üzerindedir j etrafında ben. EEF1 ayrıca mesafeye bağlı (sabit olmayan) bir dielektrik kullanır ve proteinlerin iyonik yan zincirleri basitçe nötralize edilir. Vakum simülasyonundan sadece% 50 daha yavaştır. Bu model daha sonra hidrofobik etki ile güçlendirildi ve Charmm19 / SASA olarak adlandırıldı.^[21]

Hibrit örtük-açık çözme modelleri

Çözünen maddenin etrafına bir su molekülleri tabakası veya küresi dahil etmek ve kütleyi örtük bir çözücü ile modellemek mümkündür. Böyle bir yaklaşım, M.J. Frisch ve arkadaşları tarafından önerilmiştir.^[22] ve diğer yazarlar tarafından.^[23][24] Örneğin Ref.^[23] toplu çözücü, bir Genelleştirilmiş Born yaklaşımı ve Coulombic ikili parçacık etkileşimleri için kullanılan çoklu ızgara yöntemi ile modellenmiştir. Partikül ağ ile tam açık bir çözücü simülasyonundan daha hızlı olduğu bildirildi Ewald toplamı (PME) elektrostatik hesaplama yöntemi. Çözme ile ilgili bilgilere erişme ve bunları elde etme kapasitesine sahip bir dizi hibrit yöntem vardır.^[25]

Hesaplanmayan etkiler

Hidrofobik etki

PB ve GB gibi modeller, ortalama elektrostatik serbest enerjinin tahminine izin verir, ancak (çoğunlukla) entropik su veya çözücü moleküllerinin organizasyonu üzerinde çözünen madde tarafından getirilen kısıtlamalardan kaynaklanan etkiler. Bu, hidrofobik etki ve önemli bir faktördür katlama süreci küresel proteinler ile hidrofobik çekirdekler. Örtük solvasyon modelleri, hidrofobik etkiyi açıklayan bir terimle artırılabilir. Bunu yapmanın en popüler yolu, solvent erişilebilir yüzey alanını (SASA) bir vekil hidrofobik etkinin boyutu. Çoğu yazar bu etkinin kapsamını 5 ila 45 cal / (Ų mol).^[26] Bu yüzey alanının çözünen maddeyle ilgili olduğuna, hidrofobik etkinin çoğunlukla fizyolojik sıcaklıklarda doğada entropik olduğuna ve çözücünün yanında meydana geldiğine dikkat edin.

Viskozite

PB, GB ve SASA gibi örtük çözücü modelleri, su moleküllerinin rastgele çarpışarak ve van der Waals itme yoluyla çözünenlerin hareketini engelleyerek verdiği viskoziteden yoksundur. Çoğu durumda, bu arzu edilir çünkü konfigürasyonların örneklemesini yapar ve faz boşluğu Çok daha hızlı. Bu hızlanma, açık çözücüye kıyasla elde edilen CPU hızlanmasının yanı sıra simüle edilen zaman birimi başına daha fazla konfigürasyonun ziyaret edildiği anlamına gelir. Bununla birlikte, kinetik ilgi konusu olduğunda yanıltıcı sonuçlara yol açabilir.

Kullanılarak viskozite geri eklenebilir Langevin dinamikleri onun yerine Hamilton mekaniği ve belirli bir çözücü için uygun bir sönümleme sabitinin seçilmesi.^[27] Pratik bimoleküler simülasyonlarda, çok daha düşük çarpışma frekansı kullanılarak konformasyonel arama genellikle önemli ölçüde (bazı durumlarda 100 kata kadar) hızlandırılabilir. ${görüntü stili gama}$.^[28] Solvent üzerinden momentum transferini ve ilgili termal dalgalanmaları hesaba katmak için dalgalanan hidrodinamiğe dayalı termostatlar geliştiren son çalışmalar da yapılmıştır.^[29] Yine de, proteinlerin katlanma hızının tüm rejimler için viskoziteye doğrusal olarak bağlı olmadığı akılda tutulmalıdır.^[30]

Çözücü ile hidrojen bağları

Madde çözücü hidrojen bağları İlk olarak çözme kabuğu organik moleküllerin çözünürlüğü için önemlidir ve özellikle iyonlar. Ortalama enerjik katkıları, örtük bir çözücü modeli ile yeniden üretilebilir.^[31][32]

Sorunlar ve sınırlamalar

Tüm örtük çözme modelleri, polar olmayan atomların bir çözünen Kutupsal olmayan ortamları bir araya toplama veya işgal etme eğilimindeyken, çözünen maddenin kutuplu ve yüklü grupları suda kalma eğilimindedir. Bununla birlikte, farklı atom türlerinden gelen zıt enerji katkılarını uygun şekilde dengelemek önemlidir. Yıllar boyunca birkaç önemli nokta tartışılmış ve araştırılmıştır.

Model solvent seçimi

Islak olduğu kaydedildi 1-oktanol Çözelti, ~ 2M su içerdiğinden, proteinlerin veya biyolojik zarların zayıf bir yaklaşımıdır ve siklohekzan çok daha iyi bir yaklaşım olurdu.^[33] Lipit çift tabakaları boyunca farklı bileşikler için pasif geçirgenlik bariyerlerinin araştırılması, 1,9-dekadienin iki tabakalı iç mekanın iyi bir yaklaşımı olarak hizmet edebileceği sonucuna varmıştır.^[34] buna karşılık 1-oktanol çok zayıf bir yaklaşımdı.^[35] Protein iç kısmı için türetilen bir dizi çözme parametresi protein mühendisliği veriler de oktanol ölçeğinden farklıydı: siklohekzan polar olmayan atomlar için ölçek, ancak polar atomlar için sikloheksan ve oktanol ölçekleri arasında ara.^[36] Bu nedenle, protein katlanması ve protein-membran bağlanmasının modellenmesi için farklı atomik çözme parametreleri uygulanmalıdır. Bu konu tartışmalı olmaya devam ediyor. Yöntemin orijinal fikri, tüm çözme parametrelerini doğrudan deneysel yöntemlerden türetmekti. bölme katsayıları Çözme serbest enerjisinin hesaplanmasını sağlayan organik moleküllerin Bununla birlikte, son zamanlarda geliştirilen elektrostatik modellerden bazıları, özel 20 veya 40 cal / (Å) değerleri² mol) için herşey atom türleri. Kutupsal atomların var olmayan "hidrofobik" etkileşimleri, bu tür modellerde büyük elektrostatik enerji cezaları ile geçersiz kılınır.

Katı hal uygulamaları

Açıkça söylemek gerekirse, ASA tabanlı modeller yalnızca çözme, yani, arasındaki transferin enerjileri sıvı veya tek tip medya. Van der Waals etkileşim enerjilerini şu şekilde ifade etmek mümkündür: katı yüzey enerji birimlerinde durum. Bu bazen tercüme için yapılıyordu protein mühendisliği ve ligand bağlama enerji^[37] bu da "çözme" parametresine yol açar alifatik karbon ~ 40 cal / (Ų mol),^[38] ~ 20 cal / (Å 'den 2 kat daha büyük olan² mol) sudan sıvı hidrokarbonlara transfer için elde edilir, çünkü böyle bir bağlantıyla türetilen parametreler hidrofobik enerjinin toplamını temsil eder (yani 20 cal / Ų mol) ve van der Waals'ın enerjisi, katı haldeki alifatik grupların çekiciliğine karşılık gelir. füzyon entalpisi nın-nin Alkanlar.^[36] Ne yazık ki, basitleştirilmiş ASA tabanlı model, protein yapılarında ve moleküler kristallerde benzer polaritelere sahip atomların kümelenmesinden sorumlu olan katı haldeki farklı atom türleri arasındaki "spesifik" mesafeye bağlı etkileşimleri yakalayamaz. Bu tür atomlar arası etkileşimlerin parametreleri, protein iç kısmı için atomik çözme parametreleriyle birlikte yaklaşık olarak aşağıdakilerden türetilmiştir. protein mühendisliği veri.^[36] Örtülü çözme modeli, çözücü molekülleri bir proteindeki bağlanma boşluklarıyla güçlü bir şekilde birleştiğinde bozulur, böylece protein ve çözücü molekülleri sürekli bir katı gövde oluşturur.^[39] Öte yandan, bu model sudan suya aktarımı tanımlamak için başarıyla uygulanabilir. sıvı lipit iki tabakalı.^[40]

Kapsamlı testlerin önemi

Farklı örtük çözme modellerinin ve parametre setlerinin performansını değerlendirmek için daha fazla test gereklidir. Genellikle sadece hidrofobik ve amfifilik gibi çok basit yapıya sahip küçük bir molekül kümesi için test edilirler. alfa sarmalları (α). Bu yöntem nadiren yüzlerce protein yapısı için test edildi.^[40]

İyonlaşma etkilerinin tedavisi

Yüklü grupların iyonlaşması sürekli olarak ihmal edildi elektrostatik örtük çözme modelleri ve standart moleküler mekanik ve moleküler dinamik. Bir iyonun sudan polar olmayan bir ortama transferi ile dielektrik sabiti ~ 3 (lipit çift tabakalı) veya 4 ila 10 (proteinlerin içi), aşağıdaki gibi önemli enerjiye mal olur Doğum denklem ve deneylerden. Bununla birlikte, yüklü protein kalıntıları iyonlaşabilir olduğundan, polar olmayan ortamda yüklerini kaybederler, bu da nötrde nispeten düşük maliyetlidir. pH: Asp, Glu, Lys ve Arg için ~ 4 ila 7 kcal / mol amino asit kalıntılara göre Henderson-Hasselbalch denklemi, ΔG = 2.3RT (pH - pK). Bu tür iyonlaşma etkilerinin düşük enerji maliyetleri gerçekten de gömülü iyonlaşabilir kalıntılara sahip protein mutantları için gözlemlenmiştir.^[41] ve ortada iyonlaşabilir tek bir kalıntı bulunan membranlarda hidrofobik a-sarmal peptitler.^[42] Bununla birlikte, PB, GB veya GBSA gibi tüm elektrostatik yöntemler, polar olmayan ortamlarda iyonize olabilen grupların yüklü kaldığını varsayar ve bu da büyük ölçüde fazla hesaplanan elektrostatik enerjiye yol açar. En basit şekilde erişilebilir yüzey alanı tabanlı modeller, bu problem yüklü atomlar için farklı çözme parametreleri veya bazı modifikasyonlarla Henderson-Hasselbalch denklemi kullanılarak tedavi edildi.^[40] Bununla birlikte, ikinci yaklaşım bile sorunu çözmez. Yüklü kalıntılar, molekül içi iyon çiftlerinde ve H-bağlarında yer aldıklarında polar olmayan ortamda bile yüklü kalabilir. Böylece, Henderson-Hasselbalch denklemi kullanılarak bile enerjik cezalar fazla tahmin edilebilir. Bu tür iyonlaşma etkilerini açıklayan daha titiz teorik yöntemler geliştirilmiştir,^[43] ve bu tür yöntemleri örtük çözme modellerine dahil etmek için devam eden çabalar vardır.^[44]

Ayrıca bakınız

Referanslar