KMT2A - KMT2A

KMT2A
Protein MLL PDB 2j2s.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarKMT2A, ALL-1, CXXC7, HRX, HTRX1, MLL, MLL / GAS7, MLL1, MLL1A, TET1-MLL, TRX1, WDSTS, MLL-AF9, lizin metiltransferaz 2A, Histon-lizin N-metiltransferaz HRX
Harici kimliklerMGI: 96995 HomoloGene: 4338 GeneCard'lar: KMT2A
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 11 (insan)
Chr.Kromozom 11 (insan)[1]
Kromozom 11 (insan)
Genomic location for KMT2A
Genomic location for KMT2A
Grup11q23.3Başlat118,436,490 bp[1]
Son118,526,832 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE MLL 212076 at fs.png

PBB GE MLL 212078 s at fs.png

PBB GE MLL 212080 at fs.png
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

4297

214162

Topluluk

ENSG00000118058

ENSMUSG00000002028

UniProt

Q03164

P55200

RefSeq (mRNA)

NM_001197104
NM_005933
NM_024891

NM_001081049
NM_001357549

RefSeq (protein)

NP_001184033
NP_005924

NP_001344478

Konum (UCSC)Tarih 11: 118.44 - 118.53 MbChr 9: 44.8 - 44.88 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Histon-lizin N-metiltransferaz 2A Ayrıca şöyle bilinir akut lenfoblastik lösemi 1 (TÜM-1), miyeloid / lenfoid veya karışık soy lösemi 1 (MLL1) veya çinko parmak proteini HRX (HRX) bir enzim insanlarda kodlanır KMT2A gen.[5]

MLL1 bir histondur metiltransferaz olumlu bir küresel düzenleyici olarak kabul edildi gen transkripsiyonu. Bu protein şu gruba aittir: histon değiştirici enzimler içeren transaktivasyon etki alanı 9aaTAD[6] ve katılıyor epigenetik transkripsiyonel belleğin bakımı. Nöronal fonksiyonun epigenetik düzenleyicisi olarak rolü, devam eden bir araştırma alanıdır.

Fonksiyon

Transkripsiyonel düzenleme

KMT2A geni, erken gelişim sırasında gen ekspresyonunu düzenlemede önemli bir rol oynayan bir transkripsiyonel koaktivatörü kodlar ve hematopoez. Kodlanmış protein, çok sayıda korunmuş fonksiyonel alan içerir. Bu alanlardan biri, SET alanı sorumludur histon H3 lizin 4 (H3K4) metiltransferaz aktivitesi kromatin epigenetik transkripsiyonel aktivasyon ile ilişkili modifikasyonlar. Çekirdekte zenginleştirilmiş MLL1 enzimi, H3K4 trimetilatları (H3K4me3 ). Aynı zamanda H3K4'ün mono- ve dimetilasyonunu da yukarı düzenler.[7] Bu protein enzim tarafından işlenir Görev alanı 1 iki parça halinde, MLL-C (~ 180 kDa) ve MLL-N (~ 320 kDa).[8][9] Bu fragmanlar daha sonra, belirli hedef genlerin transkripsiyonunu düzenleyen farklı çoklu protein kompleksleri halinde birleşir. HOX genleri.

Kortikal nöronlarda MLL1'in silinmesinden sonra transkriptom profillemesi, 318 gende azalmış promoter-bağlı H3K4me3 zirveleri ortaya çıkardı, bunlardan 31'inin ekspresyon ve promoter bağlanması önemli ölçüde azaldı.[10] Bunların arasında Meis2 ön beyin nöronlarının gelişimi için kritik bir homeobox transkripsiyon faktörü[11][12] ve Satb2 nöronal farklılaşmada rol oynayan bir protein.[13]

Bu geni içeren çoklu kromozomal translokasyonlar, belirli akut lenfoid lösemiler ve akut miyeloid lösemiler. Alternatif ekleme, birden çok transkript varyantına neden olur.[14]

Biliş ve duygu

MLL1'in karmaşık davranışların önemli bir epigenetik düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir. Ön beyin nöronlarındaki MLL1 disfonksiyonunun kemirgen modelleri, koşullu delesyonun artmış anksiyete ve kusurlu bilişle sonuçlandığını gösterdi. Prefrontal korteks - MLL1'in spesifik nakavt edilmesi, aynı fenotiplere ve aynı zamanda çalışma belleği açıklarına neden olur.[10]

Kök hücreler

MLL1'in önemli bir düzenleyici olduğu bulunmuştur. epiblast türevi kök hücreler, implantasyon sonrası epiblast türevi kök hücreler, pluripotens, ancak geleneksel yöntemlerden birçok fark edilebilir embriyonik kök hücreleri implantasyondan önce iç hücre kütlesinden türetilmiştir. MLL1 ekspresyonunun bastırılmasının, tedaviden sonraki 72 saat içinde ESC benzeri morfoloji ve davranışı indüklemek için yeterli olduğu gösterilmiştir. MLL1'i inhibe etmek için kullanılan küçük moleküllü MM-401 inhibitörünün dağılımını değiştirdiği öne sürülmüştür. H3K4me1, yalnız metilasyon of histon H3 lizin 4, MLL1 hedeflerinde önemli ölçüde aşağı regüle edilir, böylece pluripotency çekirdek markörlerinin doğrudan bir regülasyonundan ziyade MLL1 hedeflerinin ekspresyonunun azalmasına yol açar.[15]

Yapısı

Gen

KMT2A geninde 37 Eksonlar ve ikamet ediyor kromozom 11 q23'te.[14]

Protein

KMT2A, bir düzineden fazla bağlayıcı ortağa sahiptir ve iki parçaya bölünmüştür, daha büyük N-terminal parçası, gen baskılamasında yer alır ve daha küçük C-terminal parçası, bir transkripsiyonel aktivatördür.[16] KMT2A'nın tamamen aktif olması için bölünme ve ardından iki fragmanın birleşmesi gereklidir. Diğerleri gibi metiltransferazlar KMT2 aile üyeleri, diğer alt birimlerin de enzimatik aktiviteye aracılık ettiği çok alt birimli nükleer komplekslerde (insan PUSULASI) bulunur.[17]

9aaTADs in the E protein familyE2A and MLL binding to the KIX domain of CBP

Klinik önemi

Anormal H3K4 trimetilasyon, otizm gibi birçok nörolojik bozuklukta rol oynadı.[18] Bilişsel ve nörogelişimsel hastalığı olan kişilerde genellikle H3K4 metilasyon düzensizliği vardır. Prefrontal korteks (PFC) nöronları.[18][19][20] Ayrıca sürecine katılabilir GAD67 aşağı düzenleme şizofreni.[19]

MLL1 geninin yeniden düzenlenmesi, agresif akut ile ilişkilidir. lösemiler hem lenfoblastik hem de miyeloid.[21] Agresif bir lösemi olmasına rağmen, yeniden düzenlenmiş MLL1 alt tipi, herhangi bir kanser için bildirilen en düşük mutasyon oranlarına sahipti.[22]

MLL1'deki mutasyonlar neden Wiedemann-Steiner sendromu ve Akut lenfoblastik lösemi.[23] ALL-1'li bebeklerin yüzde 80'ine kadar olan lösemi hücreleri, MLL1 genini farklı bir kromozom üzerindeki bir gene kaynaştıran bir kromozomal yeniden düzenlemeye sahiptir.[22]

Etkileşimler

MLL (gen) gösterildi etkileşim ile:

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000118058 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000002028 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, Rubinelli P, Smith SD, LeBeau MM, Rowley JD (Aralık 1991). "İnsan lösemileriyle ilişkili 11q23 translokasyonlarında kesme noktasını kapsayan bir genin, MLL'nin tanımlanması". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 88 (23): 10735–9. doi:10.1073 / pnas.88.23.10735. PMC  53005. PMID  1720549.
  6. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ Wright PE (Kasım 2002). "Koaktivatör CREB bağlayıcı proteine ​​(CBP) bağlanan transkripsiyon faktöründe işbirliği. Karışık soy lösemi proteini (MLL) aktivasyon alanı, KIX alanındaki bir allosterik bölgeye bağlanır" (PDF). Biyolojik Kimya Dergisi. 277 (45): 43168–74. doi:10.1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094. S2CID  30354764.; Prasad R, Yano T, Sorio C, Nakamura T, Rallapalli R, Gu Y, Leshkowitz D, Croce CM, Canaani E (Aralık 1995). "Akut lösemide rol oynayan ALL1 ve AF4 proteinlerinde transkripsiyonel düzenleyici aktiviteye sahip alanlar". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 92 (26): 12160–4. Bibcode:1995PNAS ... 9212160P. doi:10.1073 / pnas.92.26.12160. PMC  40316. PMID  8618864.; Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (Nisan 2001). "MLL ve CREB, nükleer koaktivatör CREB bağlayıcı proteine ​​işbirliği içinde bağlanır". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  7. ^ Del Rizzo PA, Trievel RC (Eylül 2011). "SET etki alanı metiltransferazların substratı ve ürün özellikleri". Epigenetik. 6 (9): 1059–67. doi:10.4161 / epi.6.9.16069. PMC  3225744. PMID  21847010.
  8. ^ Takeda S, Chen DY, Westergard TD, Fisher JK, Rubens JA, Sasagawa S, Kan JT, Korsmeyer SJ, Cheng EH, Hsieh JJ (Eylül 2006). "MLL ailesi proteinlerinin proteolizi, taspase1 ile düzenlenen hücre döngüsü ilerlemesi için gereklidir". Genler ve Gelişim. 20 (17): 2397–409. doi:10.1101 / gad.1449406. PMC  1560414. PMID  16951254.
  9. ^ Hsieh JJ, Ernst P, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ (Ocak 2003). "MLL'nin proteolitik bölünmesi, protein stabilitesi ve alt nükleer lokalizasyon sağlayan bir N- ve C-terminal fragmanları kompleksi oluşturur". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 23 (1): 186–94. doi:10.1128 / MCB.23.1.186-194.2003. PMC  140678. PMID  12482972.
  10. ^ a b Jakovcevski M, Ruan H, Shen EY, Dincer A, Javidfar B, Ma Q, Peter CJ, Cheung I, Mitchell AC, Jiang Y, Lin CL, Pothula V, Stewart AF, Ernst P, Yao WD, Akbarian S (Nisan 2015 ). "Nöronal Kmt2a / Mll1 histon metiltransferaz, prefrontal sinaptik plastisite ve çalışma belleği için gereklidir". Nörobilim Dergisi. 35 (13): 5097–108. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3004-14.2015. PMC  4380991. PMID  25834037.
  11. ^ Takahashi K, Liu FC, Oishi T, Mori T, Higo N, Hayashi M, Hirokawa K, Takahashi H (Temmuz 2008). "Gelişmekte olan maymun ön beyninde FOXP2 ifadesi: FOXP1, PBX3 ve MEIS2 genlerinin ifadesi ile karşılaştırma". Karşılaştırmalı Nöroloji Dergisi. 509 (2): 180–9. doi:10.1002 / cne.21740. PMID  18461604. S2CID  5166430.
  12. ^ Larsen KB, Lutterodt MC, Laursen H, Graem N, Pakkenberg B, Møllgård K, Møller M (Temmuz 2010). "PAX6 ve MEIS2 ekspresyonunun uzay-zamansal dağılımı ve erken gelişen insan ön beyninde ganglionik üstünlükte toplam hücre sayısı". Gelişimsel Sinirbilim. 32 (2): 149–62. doi:10.1159/000297602. PMID  20523026. S2CID  21973035.
  13. ^ Britanova O, de Juan Romero C, Cheung A, Kwan KY, Schwark M, Gyorgy A, Vogel T, Akopov S, Mitkovski M, Agoston D, Sestan N, Molnár Z, Tarabykin V (Şubat 2008). "Satb2, neokorteksteki üst katman nöron spesifikasyonu için postmitotik bir belirleyicidir". Nöron. 57 (3): 378–92. doi:10.1016 / j.neuron.2007.12.028. PMID  18255031. S2CID  9248058.
  14. ^ a b "Entrez Geni: KMT2A lizin (K) -spesifik metiltransferaz 2A".
  15. ^ Zhang H, Gayen S, Xiong J, Zhou B, Shanmugam AK, Sun Y, Karatas H, Liu L, Rao RC, Wang S, Nesvizhskii AI, Kalantry S, Dou Y (2016). "MLL1 İnhibisyonu, Epiblast Kök Hücreleri Naif Pluripotansa Yeniden Programlıyor". Hücre Kök Hücre. 18 (4): 481–94. doi:10.1016 / j.stem.2016.02.004. PMC  4826731. PMID  26996599.
  16. ^ Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M (Kasım 2002). "Lösemi proto-onkoprotein MLL, proteolitik olarak zıt transkripsiyonel özelliklere sahip 2 fragmana işlenir". Kan. 100 (10): 3710–8. doi:10.1182 / kan-2002-04-1015. PMID  12393701.
  17. ^ Mohan M, Herz HM, Shilatifard A (Nisan 2012). "SnapShot: Histon lizin metilaz kompleksleri". Hücre. 149 (2): 498–498.e1. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.025. PMC  3711870. PMID  22500810.
  18. ^ a b Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Wang J, Virgil D, Lin CL, Guo Y, Lessard A, Akbarian S, Weng Z (Mart 2012). "Otizmin epigenetik imzaları: prefrontal nöronlarda trimetillenmiş H3K4 manzaraları". Genel Psikiyatri Arşivleri. 69 (3): 314–24. doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2011.151. PMID  22065254.
  19. ^ a b Huang HS, Matevossian A, Whittle C, Kim SY, Schumacher A, Baker SP, Akbarian S (Ekim 2007). "Şizofrenide prefrontal disfonksiyon, GABAerjik gen promoterlerinde karışık soy lösemi 1 ile düzenlenen histon metilasyonunu içerir". Nörobilim Dergisi. 27 (42): 11254–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3272-07.2007. PMC  6673022. PMID  17942719.
  20. ^ Shen E, Shulha H, Weng Z, Akbarian S (Eylül 2014). "Beyin gelişimi ve hastalıkta histon H3K4 metilasyonunun düzenlenmesi". Londra Kraliyet Cemiyeti'nin Felsefi İşlemleri. Seri B, Biyolojik Bilimler. 369 (1652): 20130514. doi:10.1098 / rstb.2013.0514. PMC  4142035. PMID  25135975.
  21. ^ Guenther MG, Jenner RG, Chevalier B, Nakamura T, Croce CM, Canaani E, Young RA (Haziran 2005). "MLL1 metiltransferaz için global ve Hox'a özgü roller". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 102 (24): 8603–8. Bibcode:2005PNAS..102.8603G. doi:10.1073 / pnas.0503072102. PMC  1150839. PMID  15941828.
  22. ^ a b Andersson AK, Ma J, Wang J, Chen X, Gedman AL, Dang J, Nakitandwe J, Holmfeldt L, Parker M, Easton J, Huether R, Kriwacki R, Rusch M, Wu G, Li Y, Mulder H, Raimondi S , Pounds S, Kang G, Shi L, Becksfort J, Gupta P, Payne-Turner D, Vadodaria B, Boggs K, Yergeau D, Manne J, Song G, Edmonson M, Nagahawatte P, Wei L, Cheng C, Pei D , Sutton R, Venn NC, Chetcuti A, Rush A, Catchpoole D, Heldrup J, Fioretos T, Lu C, Ding L, Pui CH, Shurtleff S, Mullighan CG, Mardis ER, Wilson RK, Gruber TA, Zhang J, Downing JR (Nisan 2015). "Bebeklerde MLL ile yeniden düzenlenmiş akut lenfoblastik lösemilerde somatik mutasyonların manzarası". Doğa Genetiği. 47 (4): 330–7. doi:10.1038 / ng.3230. PMC  4553269. PMID  25730765. Lay özeti – SciGuru Bilim Haberleri.
  23. ^ Mendelsohn BA, Pronold M, Long R, Smaoui N, Slavotinek AM (Ağustos 2014). "Wiedemann-Steiner sendromlu bir kızda ileri kemik yaşı ve KMT2A'da (MLL) bir eksonik delesyon". Amerikan Tıbbi Genetik Dergisi. Bölüm A. 164A (8): 2079–83. doi:10.1002 / ajmg.a.36590. PMID  24818805. S2CID  20957397.
  24. ^ a b c d e Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (Temmuz 2004). "Lösemi proto-onkoprotein MLL, Hox gen ekspresyonunu düzenlemek için menin ile SET1 benzeri bir histon metiltransferaz kompleksi oluşturur". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 24 (13): 5639–49. doi:10.1128 / MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC  480881. PMID  15199122.
  25. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE (Kasım 2002). "Koaktivatör CREB bağlayıcı proteine ​​(CBP) bağlanan transkripsiyon faktöründe işbirliği. Karışık soy lösemi proteini (MLL) aktivasyon alanı, KIX alanındaki bir allosterik bölgeye bağlanır". Biyolojik Kimya Dergisi. 277 (45): 43168–74. doi:10.1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094.
  26. ^ Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (Nisan 2001). "MLL ve CREB, nükleer koaktivatör CREB bağlayıcı proteine ​​işbirliği içinde bağlanır". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  27. ^ a b Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (Temmuz 2003). "MLL bastırma alanı, histon deasetilazlar, polikomp grup proteinleri HPC2 ve BMI-1 ve corepressor C-terminal bağlayıcı protein ile etkileşime girer". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 100 (14): 8342–7. Bibcode:2003PNAS..100.8342X. doi:10.1073 / pnas.1436338100. PMC  166231. PMID  12829790.
  28. ^ Fair K, Anderson M, Bulanova E, Mi H, Tropschug M, Diaz MO (Mayıs 2001). "MLL PHD parmaklarının protein etkileşimleri, insan hücrelerinde MLL hedef gen düzenlemesini modüle eder". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 21 (10): 3589–97. doi:10.1128 / MCB.21.10.3589-3597.2001. PMC  100280. PMID  11313484.
  29. ^ Adler HT, Chinery R, ​​Wu DY, Kussick SJ, Payne JM, Fornace AJ, Tkachuk DC (Ekim 1999). "Lösemik HRX füzyon proteinleri, GADD34 ile indüklenen apoptozu inhibe eder ve GADD34 ve hSNF5 / INI1 proteinleri ile ilişkilidir". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 19 (10): 7050–60. doi:10.1128 / mcb.19.10.7050. PMC  84700. PMID  10490642.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar