MDA5 - MDA5


IFIH1
Protein IFIH1 PDB 2RQB.png
Mevcut yapılar
PDBOrtolog araması: PDBe RCSB
Tanımlayıcılar
Takma adlarIFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, helikaz C alanı 1 ile indüklenen interferon
Harici kimliklerOMIM: 606951 MGI: 1918836 HomoloGene: 32535 GeneCard'lar: IFIH1
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 2 (insan)
Chr.Kromozom 2 (insan)[1]
Kromozom 2 (insan)
Genomic location for IFIH1
Genomic location for IFIH1
Grup2q24.2Başlat162,267,074 bp[1]
Son162,318,684 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE IFIH1 219209 at fs.png
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

64135

71586

Topluluk

ENSG00000115267

ENSMUSG00000026896

UniProt

Q9BYX4

Q8R5F7

RefSeq (mRNA)

NM_022168

NM_001164477
NM_027835

RefSeq (protein)

NP_071451

NP_001157949
NP_082111

Konum (UCSC)Chr 2: 162.27 - 162.32 MbChr 2: 62.6 - 62.65 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

MDA5 (melanom farklılaşması ile ilişkili protein 5) bir RIG-I benzeri reseptör dsRNA helikaz enzim tarafından kodlanan IFIH1 gen insanlarda.[5] MDA5, RIG-I benzeri reseptör (RLR) ailesinin bir parçasıdır ve şunları da içerir: RIG-I ve LGP2 ve bir örüntü tanıma reseptörü tespit edebilen virüsler. Genel olarak, MDA5'in 2000nts uzunluğunda çift sarmallı RNA'yı (dsRNA) tanıdığına inanılmaktadır,[6] bununla birlikte, MDA5'in sitoplazmik dsRNA'yı saptayıp ona bağlanabilmesine rağmen, aynı zamanda ssRNA ve dsRNA'dan oluşan yüksek moleküler ağırlıklı bir RNA kompleksi tarafından aktive edildiği gösterilmiştir.[7] Birçok virüs için, etkili MDA5 aracılı antiviral yanıtlar, işlevsel olarak aktif LGP2.[8] MDA5'teki sinyalleme kaskadları, CARD alanı aracılığıyla başlatılır.[9] Kanser hücrelerinde yapılan bazı gözlemler, MDA5'in hücresel RNA ile de etkileşime girdiğinin, bir otoinflamatuar yanıtı tetikleyebildiğini göstermektedir.[10]

Fonksiyon

Bir örüntü tanıma reseptörü olarak

MDA5, genomik RNA'sı olan uzun dsRNA'yı tespit edebilir. dsRNA virüsleri yanı sıra her ikisinin de replikatif ara maddeleri pozitif ve olumsuz RNA virüslerini algılayın.[11] MDA5'in ayrıca bir dizi RNA'nın kimyasal modifikasyonları. Ökaryotik haberci RNA, örneğin, genellikle, birinci ve ikinci nükleotidin 2'-O pozisyonunda metillenir. 5 ’kapak.[12] Bu yapılar sırasıyla cap1 ve cap2 olarak adlandırılır.[13] MDA5, 2'-O-metilasyonun yokluğunu tespit edebilir, bu tip RNA'ya bağlanabilir ve bir bağışıklık tepkisi başlatabilir.[14]

Mekanizma

Aktive edilmiş MDA5, mitokondriyal antiviral sinyal proteinleri ile etkileşime girer (MAVS ) N terminalindeki kaspaz aktivasyonu ve işe alma alanları (CARD'lar) aracılığıyla.[15] MAVS daha sonra, serin / treonin-protein kinaz 1 (TBK1) ile birlikte nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi epsilon'un (IKKε) inhibitörünü almak için bir multiplrotein kompleksi olarak çalışır.[16] Bu, fosforilasyonuna ve interferon düzenleyici faktörler 3 ve 7'nin (IRF3 ve IRF7) hücrenin çekirdeğine taşınmasına neden olur. Bir kez orada, düzenleyici faktörler, tip I interferon genler IFN-ve IFN-α.[17]

Yapısı

MDA5, ATP'ye bağımlı bir DExD / H kutusu RNA helikazı olarak sınıflandırılır. Adresinde bulunan 2 CARD alanından oluşur. N-terminal bir menteşe bölgesi ve RecA benzeri Hel1 ve Hel2 alanlarından oluşan helikaz alanı.[18] Başka bir menteşe bölgesi, C-terminal alanı RNA'nın tanınmasından ve bağlanmasından sorumlu olan (CTD).[19] RNA'yı tanıyan pozitif yüklü oluktan ayrı olarak, CTD ayrıca bir çinko bağlama alanı içerir.[20]

Konserve motifi Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) ile karakterize edilen DEAD kutu proteinleri varsayımsaldır. RNA helikazları. Translasyon başlatma, nükleer ve mitokondriyal ekleme gibi RNA ikincil yapısının değiştirilmesini içeren bir dizi hücresel işlemde rol oynarlar ve ribozom ve ek yeri montaj. Dağılım modellerine göre, bu ailenin bazı üyelerinin embriyogenez, spermatogenez ve hücresel büyüme ve bölünme ile ilgili olduğuna inanılmaktadır. Bu gen, beta-interferon (IFN-) ve bir protein kinaz C-aktive edici bileşik olan mezerein (MEZ) ile tedaviye yanıt olarak yukarı regüle edilen bir DEAD kutusu proteinini kodlar. Melanomların geri döndürülemez yeniden programlanması, bu ajanların her ikisiyle tedavi edilerek sağlanabilir; her iki ajanla tek başına tedavi sadece geri dönüşümlü farklılaşma sağlar.[5]

Klinik önemi

IFIH1 / MDA5'teki mutasyonlar, Singleton-Merten Sendromu[21] ve Aicardi-Goutières sendromu.

Bazı IFIH1 SNP'ler artan risk ile ilişkilidir tip 1 diyabet.[22]

MDA5'e karşı antikorlar, amyopatik dermatomiyozit hızla ilerleyen interstisyel akciğer hastalığı.

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000115267 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000026896 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ a b "Entrez Geni: Helikaz C alanı 1 ile indüklenen IFIH1 interferon".
  6. ^ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, ve diğerleri. (Temmuz 2008). "Retinoik asitle indüklenebilir gen-I ve melanom farklılaşmasıyla ilişkili gen 5 tarafından çift sarmallı ribonükleik asitlerin uzunluğa bağlı tanınması". Deneysel Tıp Dergisi. 205 (7): 1601–10. doi:10.1084 / jem.20080091. PMC  2442638. PMID  18591409.
  7. ^ Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O, vd. (Ekim 2009). "MDA5'in aktivasyonu, virüs enfeksiyonu sırasında üretilen yüksek sıralı RNA yapılarını gerektirir". Journal of Virology. 83 (20): 10761–9. doi:10.1128 / JVI.00770-09. PMC  2753146. PMID  19656871.
  8. ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, ve diğerleri. (Ocak 2010). "LGP2, RIG-I- ve MDA5 aracılı antiviral yanıtların pozitif bir düzenleyicisidir". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073 / pnas.0912986107. PMC  2824407. PMID  20080593.
  9. ^ Takeuchi O, Akira S (Şubat 2008). "MDA5 / RIG-I ve virüs tanıma". İmmünolojide Güncel Görüş. 20 (1): 17–22. doi:10.1016 / j.coi.2008.01.002. PMID  18272355.
  10. ^ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (Ocak 2019). "Dengeleyici Bir Kanun: Antiviral Bağışıklık ve Otoinflamasyonda MDA5". Mikrobiyolojideki Eğilimler. 27 (1): 75–85. doi:10.1016 / j.tim.2018.08.007. PMC  6319154. PMID  30201512.
  11. ^ Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C, ve diğerleri. (Ocak 2013). "DsRNA tanıma, filaman oluşumu ve MDA5 ile antiviral sinyal aktivasyonu için yapısal temel". Hücre. 152 (1–2): 276–89. doi:10.1016 / j.cell.2012.11.048. PMID  23273991.
  12. ^ Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B, vd. (Haziran 2011). "İnsanlarda cap2'nin 2'-O-riboz metilasyonu: yatay olarak hareketli bir ailede işlev ve evrim". Nükleik Asit Araştırması. 39 (11): 4756–68. doi:10.1093 / nar / gkr038. PMC  3113572. PMID  21310715.
  13. ^ Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). "5 'kapak biyosentezinde yer alan RNA metiltransferazlar". RNA Biyolojisi. 11 (12): 1597–607. doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC  4615557. PMID  25626080.
  14. ^ Züst R, Cervantes-Barragan L, Habjan M, Maier R, Neuman BW, Ziebuhr J, vd. (Şubat 2011). "Riboz 2'-O-metilasyon, RNA sensörü Mda5'e bağlı olarak kendi kendine ve kendi kendine olmayan mRNA'nın ayrımı için moleküler bir imza sağlar". Doğa İmmünolojisi. 12 (2): 137–43. doi:10.1038 / ni.1979. PMC  3182538. PMID  21217758.
  15. ^ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). "RIG-I ve MDA5'in Örüntü Tanıma ve Sinyalleme Mekanizmaları". İmmünolojide Sınırlar. 5: 342. doi:10.3389 / fimmu.2014.00342. PMC  4107945. PMID  25101084.
  16. ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, ve diğerleri. (Kasım 2017). "MAVS, TBK1 ve IKKε'yı NEMO'ya bağlı ve bağımsız bir şekilde TRAF'lar aracılığıyla etkinleştirir". PLOS Patojenleri. 13 (11): e1006720. doi:10.1371 / journal.ppat.1006720. PMC  5699845. PMID  29125880.
  17. ^ Brisse M, Ly H (2019). "RIG-I-Benzeri Reseptörlerin Karşılaştırmalı Yapısı ve Fonksiyon Analizi: RIG-I ve MDA5". İmmünolojide Sınırlar. 10: 1586. doi:10.3389 / fimmu.2019.01586. PMC  6652118. PMID  31379819.
  18. ^ Rawling DC, Pyle AM ​​(Nisan 2014). "RIG-I motor ailesinin parçaları, montajı ve işletimi". Yapısal Biyolojide Güncel Görüş. 25: 25–33. doi:10.1016 / j.sbi.2013.11.011. PMC  4070197. PMID  24878341.
  19. ^ Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, vd. (Temmuz 2004). "RNA helikaz RIG-I, çift sarmallı RNA kaynaklı doğuştan gelen antiviral yanıtlarda önemli bir işleve sahiptir". Doğa İmmünolojisi. 5 (7): 730–7. doi:10.1038 / ni1087. PMID  15208624. S2CID  34876422.
  20. ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K, ve diğerleri. (Şubat 2008). "C-terminal düzenleyici alan, RIG-I'in RNA 5'-trifosfat sensörüdür". Moleküler Hücre. 29 (2): 169–79. doi:10.1016 / j.molcel.2007.10.032. PMID  18243112.
  21. ^ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, vd. (Şubat 2015). "Belirli bir IFIH1 işlev kazancı mutasyonu Singleton-Merten sendromuna neden olur". Amerikan İnsan Genetiği Dergisi. 96 (2): 275–82. doi:10.1016 / j.ajhg.2014.12.014. PMC  4320263. PMID  25620204.
  22. ^ Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, vd. (Mart 2016). "Tip 1 Diyabet Genetik Risk Skoru Genç Yetişkinlerde Tip 1 ve Tip 2 Diyabet Arasındaki Ayrımcılığa Yardımcı Olabilir". Diyabet bakımı. 39 (3): 337–44. doi:10.2337 / dc15-1111. PMC  5642867. PMID  26577414.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

  • Mevcut tüm yapısal bilgilere genel bakış PDB için UniProt: Q9BYX4 (İnterferon kaynaklı helikaz C alanı içeren protein 1) PDBe-KB.