Piruvat dehidrojenaz (lipoamid) beta - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta
Piruvat dehidrojenaz (lipoamid) beta, Ayrıca şöyle bilinir piruvat dehidrojenaz E1 bileşeni alt birim beta, mitokondriyal veya PDHE1-B insanlarda tarafından kodlanan bir enzimdir PDHB gen.[5][6] piruvat dehidrojenaz (PDH) kompleksi, genel dönüşümünü katalize eden nükleer kodlu bir mitokondriyal çoklu enzim kompleksidir. piruvat -e asetil-CoA ve CO2ve arasındaki birincil bağlantıyı sağlar glikoliz ve trikarboksilik asit (TCA ) döngü. PDH kompleksi, üç enzimatik bileşenin çoklu kopyalarından oluşur: piruvat dehidrojenaz (E1), dihidrolipoamid asetiltransferaz (E2) ve lipoamid dehidrojenaz (E3). E1 enzimi, iki alfa ve iki beta alt biriminden oluşan bir heterotetramerdir. Bu gen, E1 beta alt birimini kodlar. Bu gendeki mutasyonlar, piruvat dehidrojenaz E1-beta eksikliği ile ilişkilidir.[5]
Yapısı
E1 alt birimini oluşturan PDH genleri, 1.36 kilobaz uzunluğunda (alfa) ve 1.69 kb uzunluğundadır (beta).[7] PDHB geni toplam 10 ekson ve 9 introna sahiptir. Tüm intron-ekson ekleme bağlantıları standart GT / AG kuralını izler. İntron 2 ve 8'de bir Alu ailesi bulundu. 5 'yan bölge geni, bir "CAAT" konsensüs promoter sekansı içerir, ancak "TATA" sekansı içermez. Transkripsiyon başlangıç bölgesi, ekson 1'deki başlatma kodonunun 132 baz yukarısında bulunan bir adenin kalıntısıdır.[8] PDHB'nin transkripsiyonundan kaynaklanan mRNA türleri deneysel olarak Kuzey lekesi, uzunluğu 1.6 kb, ancak 5.5 kb uzunluğunda başka bir fragman da tanımlandı.[9]
PDHB geni, 359 amino asit kalıntısına sahip bir öncü proteini ve 329 amino asit içeren nihai bir olgun proteini kodlar ve piruvat dehidrojenaz çoklu enzim kompleksi.[7] Olgun PDHB proteinlerinden ikisi, bir heterotetramerik E1 alt birimi oluşturmak için iki PDHA proteini ile bir araya gelir. Kristal Yapılar, enzimin, katalizi gerçekleştirmek için heterodimerlerinin 2-A mekik benzeri hareketine maruz kaldığı bir modele izin verdi.[10] Spesifik olarak, katalitik kalıntı, bir glutamat olan 89. kalıntı olan PDHB alt birimi üzerinde tanımlanmıştır.[11] Tüm PDH kompleksini oluştururken, 289. beta kalıntısı, aspartik asit, bir lizin olan E2 kompleksinin 276. kalıntısı ile etkileşime girer.[12] Tüm insan kompleksi 9.5 MDa boyutundadır ve 60-meric olarak tanımlanmıştır, yani tüm kompleksi oluşturmak için bir araya getirilmiş 60'tan fazla bileşen vardır. Bu alt birimler, birçok tür boyunca korunur, çünkü bu kompleksin işlevi, ATP hepsi için ökaryotlar.[13] Her bileşen, bu yoldaki bir adımın katalizinden sorumludur; bu kompleks, her reaksiyonun ara maddelerini bir sonraki enzime kanalize etmek ve dolayısıyla reaksiyon hızını büyük ölçüde arttırmak amacıyla mevcuttur.[14]
Fonksiyon
piruvat dehidrojenaz kompleks oksidatif dekarboksilasyondan sorumludur piruvat nihai ürün olmak üzere Asetil CoA. Genel olarak kompleks, genel reaksiyonla birlikte beş reaksiyonu katalize eder:
Piruvat + CoA + NAD+ → asetil-CoA + CO2
Bu kompleksin gerçekleştirdiği 5 adımda gerekli olan üç farklı koenzim vardır: tiamin pirofosfat (TPP), lipoamid, ve koenzim A. Bu adım, ökaryotlar tarafından gerçekleştirilen, glikozun karbondioksit, su ve su oluşturmak üzere oksitlendiği merkezi metabolik yollardan yalnızca biridir. ATP. E1 kompleksi, piruvatın Calpha-C (= O) bağını ayırmak için spesifik olarak TPP kofaktörünü kullanır ve daha sonra asetil grubunu TPP koenzimine aktarır, böylece bir ara ürün, hidroksiletil-Tpp * E1 ile sonuçlanır ve CO üretir.2. TPP üzerindeki tiyazolyum halkası, karbonil gruplarına eklenmek ve bir elektron yatağı olarak hareket etmek veya bir reaksiyondan elektronları çekip elektron eksikliği olan bir ara maddeyi stabilize edebilen bir grup olarak hareket etmek için idealdir.[14] Ek olarak, PDHB, hücresel PDH aktivitesini düzenlemek için Prolil-hidroksilaz PHD3 ile etkileşime girer.[15]
Klinik önemi
PDHB genindeki mutasyonların, bir tür piruvat dehidrojenaz eksikliği. Piruvat dehidrojenaz eksikliği, vücutta laktik asit adı verilen bir kimyasalın birikmesi ve çeşitli nörolojik problemlerle karakterizedir. Bu durumun belirti ve semptomları genellikle ilk olarak doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. En yaygın özellik, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir birikimdir. laktik asit (laktik asidoz) bulantı, kusma, şiddetli solunum problemleri ve anormal kalp atışına neden olabilir. Piruvat dehidrojenaz eksikliği olan kişilerde genellikle nörolojik sorunlar da vardır. Çoğu, zihinsel yeteneklerin ve oturma ve yürüme gibi motor becerilerin gelişimini geciktirmiştir. Diğer nörolojik problemler arasında zihinsel engellilik, nöbetler, zayıf kas tonusu (hipotoni ), zayıf koordinasyon ve yürüme zorluğu. Etkilenen bazı bireyler, beynin sol ve sağ yarısını birbirine bağlayan dokunun az gelişmişliği gibi anormal beyin yapılarına sahiptir (korpus kallozum ), serebral korteks olarak bilinen beynin dış kısmının harcanması (atrofi) veya bazı kısımlarında hasarlı doku yamaları (lezyonlar) beyin. Ciddi sağlık etkileri nedeniyle, piruvat dehidrojenaz eksikliği olan birçok kişi, bazıları ergenliğe veya yetişkinliğe kadar yaşayabilmesine rağmen, geçmiş çocukluk çağında hayatta kalamaz.[5]Çoğu piruvat dehidrojenaz kompleksi (PDHc) eksikliği vakası, E (1) a alt birimini kodlayan PDHA1 genindeki mutasyonlara atfedilebilir ve E3, E3BP ve E2 için genlerde birkaç mutasyon vakası tarif edilmektedir. Bununla birlikte, beta alt birim genindeki mutasyonların hastalara neden olduğu birkaç vaka vardır. Leigh sendromu.[16] Aşağıdakiler dahil birçok patolojik mutasyon tarif edilmiştir: R36C, artan amino asit etkileşimlerinden dolayı konformasyonel değişikliğe neden olur; C306R, iki beta alt biriminin etkileşimini etkileyen genel; I142M, bir potasyum iyon, böylece PDHB stabilitesini azaltır; Beta alt birimleri arasındaki hidrofobik etkileşimi de etkileyen W165S; ve Y132C.[17] Patolojik mutasyonların olmadığı, ancak doğuştan metabolizma hatalarının, özellikle aşağıdakilerle ilişkili olduğu diğer vakalar tanımlanmıştır. her yerde bulunma ve proteazom makineler, PDHB eksikliğine neden oldu. Bu, proteazom inhibitörü olarak bilinen MG132 ile tedavi edilen hücrelerde geri yüklenen PDH aktivitesiyle gösterilmiştir.[18] Bu eksikliğin klinik belirtileri, bu vakalarda ataksinin daha az görülmesi ve akrabalığın sadece PDHB eksikliği olan ailelerde bulunması dışında, PDHA1 eksikliğine benzer.[17]
Etkileşimli yol haritası
İlgili makalelere bağlanmak için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.[§ 1]
- ^ Etkileşimli yol haritası, WikiPathways'de düzenlenebilir: "GlikolizGlukoneogenez_WP534".
Referanslar
- ^ a b c GRCh38: Ensembl sürümü 89: ENSG00000168291 - Topluluk, Mayıs 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000021748 - Topluluk, Mayıs 2017
- ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- ^ a b c "Entrez Geni: piruvat dehidrojenaz (lipoamid) beta".
- ^ Koike K, Urata Y, Koike M (Ağu 1990). "İnsan piruvat dehidrojenaz beta alt birim geninin moleküler klonlanması ve karakterizasyonu". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 87 (15): 5594–7. doi:10.1073 / pnas.87.15.5594. PMC 54373. PMID 2377599.
- ^ a b Koike K, Ohta S, Urata Y, Kagawa Y, Koike M (Ocak 1988). "İnsan piruvat dehidrojenazının alfa ve beta alt birimlerini kodlayan cDNA'ların klonlanması ve sekanslanması". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 85 (1): 41–5. doi:10.1073 / pnas.85.1.41. PMC 279477. PMID 3422424.
- ^ Koike K, Urata Y, Koike M (Ağu 1990). "İnsan piruvat dehidrojenaz beta alt birim geninin moleküler klonlanması ve karakterizasyonu". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 87 (15): 5594–7. doi:10.1073 / pnas.87.15.5594. PMC 54373. PMID 2377599.
- ^ Chun K, Mackay N, Willard HF, Robinson BH (Aralık 1990). "Piruvat dehidrojenaz kompleksinin E1 beta alt birimi için cDNA klonlarının izolasyonu, karakterizasyonu ve kromozomal lokalizasyonu". Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS. 194 (2): 587–92. doi:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15656.x. PMID 1702713.
- ^ Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (Haziran 2003). "İnsan piruvat dehidrojenaz ile ortaya çıkan tiamin pirofosfata bağımlı enzimlerin flip-flop etkisinin yapısal temeli". Biyolojik Kimya Dergisi. 278 (23): 21240–6. doi:10.1074 / jbc.M300339200. PMID 12651851.
- ^ Fang R, Nixon PF, Duggleby RG (Ekim 1998). "İnsan piruvat dehidrojenazının E1 bileşeninde katalitik glutamatın belirlenmesi". FEBS Mektupları. 437 (3): 273–7. doi:10.1016 / s0014-5793 (98) 01249-6. PMID 9824306. S2CID 40849431.
- ^ Korotchkina LG, Patel MS (Şubat 2008). "Piruvat dehidrojenazın insan piruvat dehidrojenaz kompleksinin çekirdeğine bağlanması". FEBS Mektupları. 582 (3): 468–72. doi:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. PMC 2262399. PMID 18206651.
- ^ Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (Şubat 2004). "E2 ve E2 artı E3 bağlayıcı protein tarafından oluşturulan memeli piruvat dehidrojenaz kompleksinin çekirdeklerinin organizasyonu ve bunların E1 ve E3 bileşenlerini bağlama kapasiteleri". Biyolojik Kimya Dergisi. 279 (8): 6921–33. doi:10.1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- ^ a b Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). "Bölüm 17, Sitrik Asit Döngüsü". Biyokimyanın İlkeleri (4. baskı). Wiley. s. 550. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ Kikuchi D, Minamishima YA, Nakayama K (Ağu 2014). "Prolil-hidroksilaz PHD3, piruvat dehidrojenaz (PDH) -E1p ile etkileşir ve hücresel PDH aktivitesini düzenler". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi. 451 (2): 288–94. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.07.114. PMID 25088999.
- ^ Quintana E, Mayr JA, García Silva MT, Font A, Tortoledo MA, Moliner S, Ozaez L, Lluch M, Cabello A, Ricoy JR, Koch J, Ribes A, Sperl W, Briones P (Aralık 2009). "Leigh sendromlu iki hastada yeni mutasyonlarla PDH E1β eksikliği". Kalıtsal Metabolik Hastalık Dergisi. 32 Özel Sayı 1: S339–43. doi:10.1007 / s10545-009-1343-1. PMID 19924563. S2CID 24240088.
- ^ a b Okajima K, Korotchkina LG, Prasad C, Rupar T, Phillips JA, Ficicioglu C, Hertecant J, Patel MS, Kerr DS (Nisan 2008). "Piruvat dehidrojenaz eksikliği olan dört ailede E1beta alt birim geninin (PDHB) mutasyonları". Moleküler Genetik ve Metabolizma. 93 (4): 371–80. doi:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID 18164639.
- ^ Han Z, Zhong L, Srivastava A, Stacpoole PW (Ocak 2008). "E1 alt biriminin ubikitinasyonu ve proteazom aracılı bozunmasının neden olduğu piruvat dehidrojenaz kompleksi eksikliği". Biyolojik Kimya Dergisi. 283 (1): 237–43. doi:10.1074 / jbc.M704748200. PMID 17923481.
daha fazla okuma
- Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (Haziran 2003). "İnsan piruvat dehidrojenaz ile ortaya çıkan tiamin pirofosfata bağımlı enzimlerin flip-flop etkisinin yapısal temeli". Biyolojik Kimya Dergisi. 278 (23): 21240–6. doi:10.1074 / jbc.M300339200. PMID 12651851.
- Okajima K, Korotchkina LG, Prasad C, Rupar T, Phillips JA, Ficicioglu C, Hertecant J, Patel MS, Kerr DS (Nisan 2008). "Piruvat dehidrojenaz eksikliği olan dört ailede E1beta alt birim geninin (PDHB) mutasyonları". Moleküler Genetik ve Metabolizma. 93 (4): 371–80. doi:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID 18164639.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (Ocak 2006 ). "Transkripsiyonel modülasyonun çeşitlendirilmesi: insan genlerinin varsayılan alternatif promoterlerinin büyük ölçekli tanımlanması ve karakterizasyonu". Genom Araştırması. 16 (1): 55–65. doi:10.1101 / gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (Mart 2001). "İnsan genleri ve proteinleri kataloğuna doğru: insan cDNA'larını kodlayan 500 yeni tam proteinin dizilemesi ve analizi". Genom Araştırması. 11 (3): 422–35. doi:10.1101 / gr.GR1547R. PMC 311072. PMID 11230166.
- Brown RM, Head RA, Boubriak II, Leonard JV, Thomas NH, Brown GK (Temmuz 2004). "E1beta alt birimi için gendeki mutasyonlar: piruvat dehidrojenaz eksikliğinin yeni bir nedeni". İnsan Genetiği. 115 (2): 123–7. doi:10.1007 / s00439-004-1124-8. PMID 15138885. S2CID 30741075.
- Sugden MC, Holness MJ (Mayıs 2003). "PDK'lar tarafından piruvat dehidrojenaz kompleksi seviyesinde glikoz oksidasyonunu düzenleyen mekanizmalardaki son gelişmeler". Amerikan Fizyoloji Dergisi. Endokrinoloji ve Metabolizma. 284 (5): E855–62. doi:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Ekim 1997). "Tam uzunlukta zenginleştirilmiş ve 5'-uçta zenginleştirilmiş bir cDNA kitaplığının yapımı ve karakterizasyonu". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Korotchkina LG, Patel MS (Şubat 2008). "Piruvat dehidrojenazın insan piruvat dehidrojenaz kompleksinin çekirdeğine bağlanması". FEBS Mektupları. 582 (3): 468–72. doi:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. PMC 2262399. PMID 18206651.
- Fang R, Nixon PF, Duggleby RG (Ekim 1998). "İnsan piruvat dehidrojenazının E1 bileşeninde katalitik glutamatın belirlenmesi". FEBS Mektupları. 437 (3): 273–7. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 01249-6. PMID 9824306. S2CID 40849431.
- Han Z, Zhong L, Srivastava A, Stacpoole PW (Ocak 2008). "E1 alt biriminin ubikitinasyonu ve proteazom aracılı bozunmasının neden olduğu piruvat dehidrojenaz kompleksi eksikliği". Biyolojik Kimya Dergisi. 283 (1): 237–43. doi:10.1074 / jbc.M704748200. PMID 17923481.
- Caruso M, Maitan MA, Bifulco G, Miele C, Vigliotta G, Oriente F, Formisano P, Beguinot F (Kasım 2001). "Protein kinaz Cdelta'nın aktivasyonu ve mitokondriyal translokasyonu, kas ve karaciğer hücrelerinde piruvat dehidrojenaz kompleks aktivitesinin insülin uyarımı için gereklidir.". Biyolojik Kimya Dergisi. 276 (48): 45088–97. doi:10.1074 / jbc.M105451200. PMID 11577086.
- Hirner S, Krohne C, Schuster A, Hoffmann S, Witt S, Erber R, Sticht C, Gasch A, Labeit S, Labeit D (Haz 2008). "Transgenik fare çalışmalarından ortaya çıkan sistemik karbonhidrat metabolizmasının MuRF1'e bağlı regülasyonu". Moleküler Biyoloji Dergisi. 379 (4): 666–77. doi:10.1016 / j.jmb.2008.03.049. PMID 18468620.
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (Ocak 2006). "2006'daki LIFEdb veritabanı". Nükleik Asit Araştırması. 34 (Veritabanı sorunu): D415–8. doi:10.1093 / nar / gkj139. PMC 1347501. PMID 16381901.
- Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (Şubat 2004). "E2 ve E2 artı E3 bağlayıcı protein tarafından oluşturulan memeli piruvat dehidrojenaz kompleksinin çekirdeklerinin organizasyonu ve bunların E1 ve E3 bileşenlerini bağlama kapasiteleri". Biyolojik Kimya Dergisi. 279 (8): 6921–33. doi:10.1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (Kasım 2000). "In vitro bölgeye özgü rekombinasyon kullanılarak DNA klonlaması". Genom Araştırması. 10 (11): 1788–95. doi:10.1101 / gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (Eylül 1996). "Normalleştirme ve çıkarma: gen keşfini kolaylaştırmak için iki yaklaşım". Genom Araştırması. 6 (9): 791–806. doi:10.1101 / gr.6.9.791. PMID 8889548.
- Maruyama K, Sugano S (Ocak 1994). "Oligo-kapaklama: ökaryotik mRNA'ların kapak yapısını oligoribonükleotidlerle değiştirmek için basit bir yöntem". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (Ekim 2004). "ORFeome'dan biyolojiye: işlevsel bir genomik boru hattı". Genom Araştırması. 14 (10B): 2136–44. doi:10.1101 / gr.2576704. PMC 528930. PMID 15489336.
Bu makale, Birleşik Devletler Ulusal Tıp Kütüphanesi içinde olan kamu malı.
PDB galerisi | |
|---|---|
|
