Flutamid - Flutamide

Flutamid
Flutamide.svg
Flutamide molekülü ball.png
Klinik veriler
Ticari isimlerEulexin, diğerleri
Diğer isimlerNiftolide; SCH-13521; 4'-Nitro-3'-triflorometil-izobütiranilit
AHFS /Drugs.comMonografi
MedlinePlusa697045
Gebelik
kategori
  • D
Rotaları
yönetim		Ağızla
İlaç sınıfıSteroid olmayan antiandrojen
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
  • Genel olarak: ℞ (Yalnızca reçete)
Farmakokinetik veri
BiyoyararlanımTamamla (>% 90)[1]
Protein bağlamaFlutamid:% 94-96[1]
Hidroksiflutamid:% 92-94[1]
MetabolizmaKaraciğer (CYP1A2 )[7][3]
MetabolitlerHidroksiflutamid[2][3]
Eliminasyon yarı ömürFlutamid: 5-6 saat[4][3]
Hidroksiflutamid: 8-10 saat[5][6][3][1]
Boşaltımİdrar (esasen)[1]
Dışkı (4.2%)[1]
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
ECHA Bilgi Kartı100.033.024 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC11H11F3N2Ö3
Molar kütle276.215 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
Erime noktası111,5 - 112,5 ° C (232,7 - 234,5 ° F)
  (Doğrulayın)

Flutamid, marka adı altında satılan Eulexin diğerleri arasında bir steroid olmayan antiandrojen (NSAA) öncelikle tedavi etmek için kullanılır prostat kanseri.[8][9] Tedavisinde de kullanılır. androjene bağımlı koşullar sevmek akne, aşırı kıllanma, ve yüksek androjen seviyeleri kadınlarda.[10] Alınır ağızla genellikle günde üç kez.[11]

Yan etkiler erkeklerde şunları içerir göğüslerde hassasiyet ve büyütme, dişileştirme, cinsel işlev bozukluğu, ve sıcak basması. Tersine, ilacın daha az yan etkisi vardır ve kadınlarda daha iyi tolere edilir ve en yaygın yan etkisi kuru cilttir. İshal ve yüksek karaciğer enzimleri her iki cinsiyette de ortaya çıkabilir. Nadiren flutamid, karaciğer hasarı, akciğer hastalığı, ışığa duyarlılık, yüksek methemoglobin, yüksek sülfhemoglobin, ve eksik nötrofiller.[12][13][14][15] Çok sayıda vaka Karaciğer yetmezliği ve flutamid kullanımını sınırlayan ölüm bildirilmiştir.[12]

Flutamide, seçici rakip of androjen reseptörü (AR) ile rekabet eden androjenler sevmek testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) gibi dokulardaki AR'lere bağlanmak için prostat bezi. Bunu yaparak etkilerini önler ve prostat kanseri hücrelerinin büyümesini teşvik etmelerini engeller. Flutamide bir ön ilaç daha aktif bir forma. Flutamid ve aktif formu vücutta nispeten kısa bir süre kalır, bu da flutamidin günde birkaç kez alınmasını gerekli kılar.

Flutamide ilk olarak 1967'de tanımlandı ve ilk olarak 1983'te tıbbi kullanım için tanıtıldı.[16] 1989'da Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanıma sunuldu. İlaç büyük ölçüde daha yeni ve geliştirilmiş NSAA'larla değiştirildi. bikalutamid ve enzalutamid, daha iyi oldukları için etki, tolerans, Emniyet ve dozlama sıklığı (günde bir kez) ve şimdi nispeten az kullanılmaktadır.[4][17]

Tıbbi kullanımlar

Prostat kanseri

GnRH, hipotalamus içinde titreşimli moda; bu neden olur ön hipofiz bezi serbest bırakmak lüteinleştirici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH). LH, testisler enzim tarafından DHT'ye metabolize olan testosteron üretmek 5α-redüktaz.

DHT ve önemli ölçüde daha az testosteron, prostat kanseri hücrelerinin büyümesini uyarır. Bu nedenle, bu androjenlerin bloke edilmesi prostat kanseri, özellikle metastatik hastalık için güçlü bir tedavi sağlayabilir. Normal olarak uygulanan GnRH analogları, örneğin Leuprorelin veya Cetrorelix. GnRH agonistleri, sürekli olarak mevcut olduklarından ve pulsatil bir şekilde olmadıklarından GnRH'nin yaptığı aynı reseptörleri uyarmalarına rağmen, hipofiz bezini inhibe etmeye ve dolayısıyla tüm zinciri bloke etmeye hizmet ederler. Ancak, başlangıçta aktivitede bir artışa neden olurlar; bu yalnızca teorik bir risk değildir ancak kanserin alevlenmesine neden olabilir. Flutamid başlangıçta GnRH agonist tedavisinin başlangıcında bu dalgalanmayı engellemek için kullanıldı ve o ve diğer NSAA'lar bu kullanımda devam ediyor. GnRH agonistlerinin aksine, GnRH antagonistleri başlangıçta androjen artışına neden olmaz ve klinik kullanımda giderek GnRH agonistlerinin yerini almaktadır.[kaynak belirtilmeli ]

Cerrahiye bir antiandrojen eklemenin yararını araştırmak için çalışmalar yapılmıştır. orşiektomi veya bir GnRH analoğu ile sürekli kullanımı (kombine androjen abluka (TAKSİ)). Orşiektomiye antiandrojenlerin eklenmesi hiçbir fayda göstermezken, GnRH analoglarına antiandrojenlerin eklenmesiyle küçük bir fayda görülmüştür.[kaynak belirtilmeli ]

Ne yazık ki, orşiektomi veya GnRH analog uygulaması gibi testosteron seviyelerini düşüren tedaviler de önemli yan etkilere sahiptir. Bu terapilere kıyasla, antiandrojenlerle tedavi "daha az ateş basması, libido üzerinde daha az etki, daha az kas kaybı, daha az kişilik değişikliği ve daha az kemik kaybı" sergiler. Ancak antiandrojen tedavisi tek başına cerrahiden daha az etkilidir. Bununla birlikte, prostat kanseri olan birçok kişinin ileri yaşı ve diğer özellikleri göz önüne alındığında, birçok erkek daha iyi bir yaşam kalitesi için tek başına antiandrojen tedavisini seçebilir.[18]

Flutamidin prostat kanserinin tedavisinde benzer şekilde etkili olduğu bulunmuştur. bikalutamid bikalutamid ile testosteron düzeylerinde daha yüksek telafi edici artışlar ve PSA düzeylerinde daha büyük düşüşler dahil olmak üzere daha düşük etkililik belirtileri gözlenmiştir.[19][20] 750 mg / gün dozunda (günde üç kez 250 mg) ilacın ayrıca 250 mg / gün oral etkinliğe eşdeğer olduğu bulunmuştur. siproteron asetat olarak monoterapi 310 hastayı kapsayan geniş çaplı bir klinik çalışmada prostat kanseri tedavisinde, yan etki ve toksisite profilleri (jinekomasti, ishal, mide bulantısı, iştahsızlık ve karaciğer rahatsızlıkları dahil) siproteron asetattan çok daha kötü olarak kabul edildi .[21]

750 mg / gün flutamid dozu (250 mg / günde üç kez), antiandrojen bileşeni olarak kullanıldığında, etkinlik açısından kabaca 50 mg / gün bikalutamide eşdeğerdir. kombine androjen abluka tedavisinde ileri prostat kanseri.[22]

Flutamid, prostat kanseri olan erkeklerde GnRH agonist tedavisinin başlangıcında testosteron alevlenmesinin etkilerini önlemek için kullanılmıştır.[23][24][25][26][27][28][29][30]

Flutamidin bir estrojen gibi etinilestradiol sülfonat kombine androjen blokajının bir formu olarak ve flutamidin cerrahi veya tıbbi hadım etme ile kombinasyonuna alternatif olarak kullanılmıştır.[31]

Cilt ve saç koşulları

Flutamid araştırılmış ve yaygın olarak tedavisinde kullanılmaktadır. androjene bağımlı cilt ve saç koşulları dahil kadınlarda akne, sebore, hirsutizm, ve kafa derisi saç dökülmesi yanı sıra hiperandrojenizm (ör., içinde polikistik over sendromu veya Konjenital adrenal hiperplazi ) ve bu durumların semptomlarını iyileştirmede etkilidir. Kullanılan dozajlar, prostat kanseri tedavisinde kullanılanlardan daha düşüktür. Her ne kadar flutamid bu endikasyonlar için kullanılmaya devam etse de, son yıllarda potansiyel olarak ölümcül hepatotoksisite riski nedeniyle kullanımı sınırlandırılmıştır ve artık birinci veya ikinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir.[32][33][34][35] İlgili NSAA bikalutamidin kadınlarda hirsutizmin tedavisinde etkili olduğu ve flutamidinkiyle karşılaştırılabilir etkinliğe sahip olduğu görülmüştür.[36][37][38] ancak çok daha düşük bir hepatotoksisite riskine sahiptir.[39][40][41]

Karaciğer toksisitesi riskinin yanı sıra ve diğer steroid olmayan antiandrojenlerin yanı sıra, flutamidin kadınlarda androjene bağlı semptomların tedavisi için muhtemelen en iyi tipik olarak kullanılan antiandrojen ilaç olduğu söylenmiştir.[42] Bu, yüksek etkinliği ve minimum yan etkileri ile ilgilidir.[42]

Akne ve sebore

Flutamidin kadınlarda akne ve sebore tedavisinde etkili olduğu bir dizi çalışmada bulunmuştur.[43][44] Akneli 230 kadından oluşan uzun süreli bir çalışmada, 211'inde sebore, tek başına çok düşük doz flutamid veya oral kontraseptif 6 aylık tedaviden sonra akne ve seborede belirgin bir azalmaya neden oldu, 1 yıllık tedavi ile maksimum etki ve sonraki yıllarda da sağlanan faydalar.[43][45] Çalışmada, kadınların% 97'si aknelerinin flutamid ile kontrol edilmesinden memnuniyet bildirdi.[46] Başka bir çalışmada, flutamid akne ve sebore skorlarını sadece 3 ayda% 80 azalttı.[47][2] Buna karşılık, spironolakton, aynı zaman diliminde semptomları yalnızca% 40 azaltarak, bu endikasyonlar için flutamid için üstün etkinlik olduğunu düşündürmektedir.[47][48] Genel olarak, flutamidin akne semptomlarını düşük dozlarda bile% 90'a varan oranda azalttığı bulunmuştur ve birkaç çalışma tam akne temizliği göstermiştir.[44][49][2]

Aşırı kıllanma

Hiperandrojenizmi olan bir kadında, 125 mg / gün flutamid ve 6 ay süreyle oral kontraseptif ile tedaviden önce (üstte) ve sonra (altta) yüz hirsutizminin iyileştirilmesi (daha büyük bir versiyonunu görmek için resme tıklayın).[34]:368

Flutamidin hirsutizm (aşırı kanlanma) tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur. vücut /sakal büyüme) sayısız çalışmada.[32][50][36] Bu endikasyon için orta düzeyde etkinliğe sahiptir ve kanıtın genel kalitesinin orta düzeyde olduğu düşünülmektedir.[50][32] İlaç, hirsutizm tedavisinde spironolakton, siproteron asetat ve finasterid dahil olmak üzere diğer antiandrojenlere eşdeğer veya daha üstün etkinlik gösterir, ancak nispeten yüksek hepatotoksisite riski onu bu diğer seçeneklere kıyasla olumsuz kılar.[2][32] 62.5 mg / gün ile 750 mg / gün arasında değişen dozajlarda hirsutizmi tedavi etmek için kullanılmıştır.[42] Bir çalışma, polikistik over sendromlu kadınlarda birden fazla flutamid dozunun hirsutizmi önemli ölçüde azalttığını ve 125 mg / gün, 250 mg / gün ve 375 mg / gün dozajlarının etkililiğinde önemli bir farklılık olmadığını bulmuştur.[32][48][51] Ek olarak, bir çalışma 125 mg / gün flutamidin finasterid ile kombinasyonunun hirsutizm tedavisinde tek başına 125 mg / gün flutamidden daha etkili olmadığını bulmuştur.[52] Bu bulgular, etkinlik kaybı olmaksızın hirsutizm için daha düşük dozlarda flutamid kullanımını desteklemektedir ve bu da hepatotoksisite riskini azaltmaya yardımcı olabilir.[32] Bununla birlikte, riskin çok düşük dozlarda bile kaldığı bulunmuştur.[12]

Saç derisinde saç dökülmesi

Flutamidin kadınların tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur. model saç dökülmesi bir dizi çalışmada.[53][54][55][56] 101 pre- ve postmenopozal kadında yapılan bir çalışmada, tek başına veya bir oral kontraseptif ile kombinasyon halinde flutamid, 1 yıllık tedaviden sonra saç dökülme skorlarında belirgin bir düşüş sağlamıştır, 2 yıllık tedaviden sonra maksimum etki ve 2 yıl daha devam eden faydalar.[56][57] Oral kontraseptifle yapılan küçük bir flutamid çalışmasında, ilaç, yaygın saçlı deri dökülmesi olan 7 kadından 6'sında kozmetik olarak kabul edilen saç yoğunluğunda bir artışa neden oldu.[58] Karşılaştırmalı bir çalışmada, flutamid kafa derisindeki tüy büyümesini önemli ölçüde iyileştirdi (% 21 azalma) Ludwig 1 yıllık tedaviden sonra hiperandrojenik kadınlarda siproteron asetat ve finasterid etkisizdi.[56][59]

Transseksüel hormon tedavisi

Flutamid, aşağıdakilerin bir bileşeni olarak kullanılmıştır: dişileştirici hormon tedavisi için transseksüel kadınlar.[60][61][62] Transseksüel kadınlarda en az iki merkezin flutamidi antiandrojen olarak kullandığı bildirilmiştir.[62] Bununla birlikte, flutamidin bu tür amaçlar için ve androjene bağımlı dermatolojik rahatsızlıkları olan cisgender kadınlarda kullanılması, aşağıdaki raporlar nedeniyle önerilmez. hepatotoksisite prostat kanseri olan erkeklerde karşılaştırılabilir dozlarda.[41][62][12][63]

Mevcut formlar

Flutamid 125 mg formunda mevcuttur Oral kapsüller ve 250 mg oral tabletler.[64][65]

Yan etkiler

yan etkiler flutamidler seks bağımlı. Erkeklerde, çeşitli yan etkiler androjen yoksunluğu ortaya çıkabilir, en yaygın olanı jinekomasti ve göğüslerde hassasiyet.[66] Diğerleri şunları içerir sıcak basması, azalmış kas kütlesi, azalmış kemik kütlesi ve ilişkili artan risk kırıklar, depresyon,[21] ve cinsel işlev bozukluğu indirgenmiş dahil libido ve erektil disfonksiyon.[7] Kadınlarda flutamid genellikle nispeten iyi tolere edilir ve yumurtlama.[42] Kadınlarda flutamidin tek yaygın yan etkisi kuru cilt (% 75), androjen aracılı bir azalmaya atfedilebilir sebum üretimi.[42][2] Her iki cinsiyette de meydana gelebilecek genel yan etkiler şunlardır: baş dönmesi, iştahsızlık, gastrointestinal gibi yan etkiler mide bulantısı, kusma, ve ishal, bir yeşilimsi mavimsi renk değişimi of idrar,[2] ve hepatik değişiklikler.[21][7][67] Çünkü flutamid saf bir antiandrojendir. steroidal antiandrojenler sevmek siproteron asetat ve megestrol asetat (ek olarak sahip progestojenik aktivite), bir riske sahip görünmüyor kardiyovasküler yan etkiler (ör. tromboembolizm ) veya sıvı birikmesi.[68][21][6]

Flutamid ile kombine androjen blokajının yan etkileri
Yan etkiFlutamid 750 mg / güna +
GnRH agonisti (n = 294) (%)M.Ö		Plasebo + GnRH
agonist (n = 285) (%)M.Ö
Sıcak basmaları6157
Azalan libido3631
Erektil disfonksiyon3329
İshal124
Şiddetli4<1
Mide bulantısı /kusma1110
Jinekomasti911
Diğerleri79
Diğer gastrointestinal bozukluklar64
Anemi6ND
Dipnotlar: a = 8 saatlik aralıklarla günde üç kez 250 mg. b = Aşama III çalışmaları kombine androjen abluka (flutamid + GnRH agonisti ) olan erkeklerde ileri prostat kanseri. c = İnsidans ≥% 5 ne olursa olsun nedensellik. Kaynaklar: Şablona bakın.
Nonsteroid antiandrojenlerle kombine androjen blokajının yan etkileri
Yan etkiBikalutamid 50 mg / gün +
GnRH agonisti (n = 401) (%)a, b		Flutamid 750 mg / günc +
GnRH agonisti (n = 407) (%)a, b
Sıcak basmaları52.653.3
Ağrı (genel)35.431.2
Sırt ağrısı25.425.8
Asteni22.221.4
Kabızlık21.717.0
Pelvik ağrısı21.217.2
Enfeksiyon17.714.0
Mide bulantısı14.013.6
Periferik ödem13.210.3
Anemid12.714.7
Dispne12.77.9
İshal12.226.3
Noktüri12.213.5
Hematüri12.06.4
Karın ağrısı11.311.3
Baş dönmesi10.28.6
Kemik ağrısı9.210.6
Jinekomasti9.07.4
Döküntü8.77.4
İdrar yolu enfeksiyonu8.78.8
Göğüs ağrısı8.58.4
Hipertansiyon8.57.1
Öksürme8.25.9
Farenjit8.05.7
Parestezi7.79.8
Yüksek karaciğer enzimlerie7.511.3
  Belirgin şekilde yükseltilmişf0.52.5
Kilo kaybı7.59.6
Baş ağrısı7.26.6
Grip benzeri semptomlar7.04.9
Miyasteni6.74.7
Uykusuzluk hastalığı6.79.6
Erektil disfonksiyon6.78.6
Şişkinlik6.55.4
Hiperglisemi6.56.6
Dispepsi6.55.7
İştah azalması6.27.1
Terlemek6.24.9
Bronşit6.02.7
Göğüs ağrısı / hassasiyeti5.73.7
İdrar sıklığı5.77.1
Yüksek alkalin fosfataz5.55.9
Kilo almak5.54.4
Artrit5.27.1
Kaygı5.02.2
İdrar tutma5.03.4
İdrar bozukluğu4.73.7
Akciğer iltihaplanması4.54.7
Patolojik kırık4.27.9
Depresyon4.08.1
Kusma4.06.9
Rinit3.75.4
İdrarını tutamamak3.77.9
Dipnotlar: a = Aşama III çalışmaları kombine androjen abluka (bikalutamid veya flutamid + GnRH agonisti ) olan erkeklerde ileri prostat kanseri. b = İnsidans>% 5 ne olursa olsun nedensellik. c = 8 saatlik aralıklarla günde üç kez 250 mg. d = Anemi şunları içerir: hipokromik anemi ve demir eksikliği anemisi. e = Anormal karaciğer fonksiyon testleri advers olaylar olarak rapor edildi. f = Normal üst sınırın> 5 katı yükseltildi. Kaynaklar: [69][70][71]

Jinekomasti

Monoterapi olarak flutamid nedenleri jinekomasti erkeklerin% 30 ila 79'unda ve ayrıca göğüslerde hassasiyet.[72][66] Bununla birlikte, flutamid dahil NSAA'lı jinekomasti vakalarının% 90'ından fazlası hafif ila orta şiddetlidir.[73][74][68] Tamoksifen, bir seçici östrojen reseptörü modülatörü (SERM) ağırlıklı olarak antiöstrojenik eylemler, erkeklerde flutamide bağlı jinekomasti ve meme ağrısını önleyebilir.[kaynak belirtilmeli ]

İshal

İshal, flutamid ile diğer NSAA'lardan daha yaygındır ve bazen daha şiddetlidir.[39] Karşılaştırmalı bir denemede kombine androjen abluka prostat kanseri için ishal oranı flutamid için% 26 ve bikalutamid için% 12 idi.[39] Ayrıca, flutamid ile tedavi edilen hastaların% 6'sı ishal nedeniyle ilacı bırakırken, bikalutamid ile tedavi edilen hastaların sadece% 0,5'i bunu yapmıştır.[39] Prostat kanseri için antiandrojen monoterapisi durumunda, ishal oranları flutamid için% 5 ila 20, bikalutamid için% 2 ila 5 ve nilutamid.[39] İshalin aksine, bulantı ve kusma oranları üç ilaç arasında benzerdir.[39]

Nadir reaksiyonlar

Karaciğer toksisitesi

Nadiren de olsa flutamid şiddetli hepatotoksisite ve ölüm.[75][14][76] 1996 yılına kadar 46 şiddetli vaka kolestatik hepatit 20 ölümle rapor edilmişti.[75] O zamandan beri devam eden vaka raporları var: karaciğer nakli ve ölüm.[77][78] Yazılan reçete sayısına ve rapor edilen vaka sayısına göre. MedWatch veri tabanında, flutamid tedavisi ile ilişkili ciddi hepatotoksisite oranı 1996 yılında yaklaşık% 0.03 (10.000'de 3) olarak tahmin edilmiştir.[75][79] Bununla birlikte, diğer araştırmalar, flutamid ile önemli hepatotoksisitenin gerçek insidansının,% 0.18 ila% 10 kadar yüksek olabileceğini öne sürmüştür.[80][81][12][77][82][83] Flutamide ayrıca aşağıdakilerle ilişkilidir: karaciğer enzim yükselmeleri hastaların% 42 ila 62'sinde karaciğer enzimlerinde belirgin yükselmeler (normal üst sınırın 5 katının üzerinde) sadece% 3 ila 5'inde ortaya çıkmasına rağmen.[84][85] Flutamid tedavisi ile hepatotoksisite riski, nilutamid veya bikalutamide göre çok daha yüksektir.[39][40][41] Daha düşük ilaç dozları, azaltılmış ancak yine de önemli bir riske sahip gibi görünmektedir.[77][86] Karaciğer fonksiyonu düzenli olarak izlenmelidir. karaciğer fonksiyon testleri flutamid tedavisi sırasında.[87] Ek olarak, ciddi hepatotoksisite riskinin yüksek olması nedeniyle, ciddi bir endikasyon yoksa flutamid kullanılmamalıdır.[82]

hareket mekanizması flutamide bağlı hepatotoksisitenin neden olduğu düşünülmektedir. mitokondriyal toksisite.[88][89][90] Spesifik olarak, flutamid ve özellikle onun ana metaboliti hidroksiflutamid engellemek enzimler içinde mitokondriyal elektron taşıma zinciri içinde hepatositler, dahil olmak üzere solunum kompleksleri I (NADH ubikinon oksidoredüktaz ), II (süksinat dehidrojenaz ), ve V (ATP sentaz ) ve böylece azaltın hücresel solunum üzerinden ATP tükenme ve dolayısıyla hücre sağkalımını azaltır.[88][89][90] İnhibisyonu taurokolat (bir safra asidi ) akış aynı zamanda flutamide bağlı hepatotoksisitede de rol oynamaktadır.[88][91] Hepatosit hücresel solunumunu ciddi şekilde tehlikeye atan flutamid ve hidroksflutamidin aksine laboratuvar ortamındabikalutamid aynı konsantrasyonlarda bunu önemli ölçüde yapmaz ve mitotoksik değildir.[88][90] Olduğu düşünülmektedir nitroaromatik grup flutamid ve hidroksflutamid, mitokondriyal toksisitelerini arttırır; bikalutamid, aksine, bir siyano grubu nitro yerine parça, bu tür toksisite potansiyelini büyük ölçüde azaltır.[89][92]

Flutamidin hepatotoksisitesi şunlara bağlı gibi görünmektedir: hidroliz flutamid katalizörlü tarafından arilasetamid deasetaliz enzim.[12] Bu, hepatotoksisiteye benzerdir. geri çekilmiş parasetamol (asetominofen) ile ilgili ilaç fenasetin.[12] Uygun olarak, kombinasyonu parasetamol (asetaminofen) ve flutamid, sinerjik hepatotoksisiteye katkı ile sonuçlanarak potansiyel bir ilaç etkileşimi.[12][91]

Diğerleri

Flutamide ayrıca aşağıdakilerle ilişkilendirilmiştir: interstisyel pnömoni (ilerleyebilir pulmoner fibroz ).[14] Flutamid ile interstisyel pnömonit insidansı, 41.700 prostat kanseri hastasından oluşan geniş bir klinik kohortta% 0.04 (10.000'de 4) olarak bulunmuştur.[13] Çeşitli vaka raporları flutamid ile ilişkilendirilmiş ışığa duyarlılık.[14] Flutamid, çeşitli vaka raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. methemoglobinemi.[93][15] Bikalutamid, bu riski flutamid ile paylaşmaz.[15] Flutamide ayrıca aşağıdaki raporlarla ilişkilendirilmiştir: sülfhemoglobinemi ve nötropeni.[15]

Doğum kusurları

Mevcut olanların dışında endokrin bozucu bileşikler bakıldığında, flutamid üzerinde dikkate değer bir etkiye sahiptir. anogenital mesafe sıçanlarda.[94][95])

Farmakoloji

Farmakodinamik

Hidroksiflutamid, aktif form flutamid.

Antiandrojenik aktivite

Yakınlıklar[a][96]
BileşikRBA[b]
Metribolon100
Dihidrotestosteron85
Siproteron asetat7.8
Bikalutamid1.4
Nilutamid0.9
Hidroksiflutamid0.57
Flutamid<0.0057
Notlar:
  1. ^ Androjen reseptörlerinde; insan prostat dokusunda ölçülür.
  2. ^ Göre Metribolon tanım gereği% 100 olan
Seçilmiş antiandrojenlerin bağıl güçleri
AntiandrojenAkraba güç
Bikalutamid4.3
Hidroksiflutamid3.5
Flutamid3.3
Siproteron asetat1.0
Zanoterone0.4
Açıklama: Göreceli güçleri sözlü olarak uygulanan 0.8 ila 1.0 mg / kg antagonize edici antiandrojenler s.c. testosteron propiyonat teşvikli ventral prostat kilo artışı hadım edilmiş olgunlaşmamış erkek fareler. Kaynaklar: Şablona bakın.

Flutamide, seçici, rekabetçi, sessiz düşman of androjen reseptörü (AR).[5] Onun aktif form, hidroksiflutamid, 10-25 kat arası daha yüksek yakınlık AR için flutamide göre ve dolayısıyla karşılaştırıldığında çok daha güçlü bir AR antagonistidir.[5][68][97][98] Bununla birlikte, yüksek konsantrasyonlarda, flutamidden farklı olarak, hidroksiflutamid, AR'yi zayıf bir şekilde aktive edebilir.[5][99] Flutamid, AR için spironolakton ve siproteron asetat gibi steroidal antiandrojenlerden çok daha düşük afiniteye sahiptir ve ağırlıkça güç açısından nispeten zayıf bir antiandrojendir, ancak flutamidin kullanıldığı büyük dozajlar bunu telafi ediyor gibi görünmektedir.[100] AR için seçiciliğine uygun olarak flutamid, progesteron, estrojen, glukokortikoid veya mineralokortikoid reseptörü,[101] ve içsel olmayan progestojenik, östrojenik, glukokortikoid veya antigonadotropik aktivite.[2][102] Bununla birlikte, artan seviyelerde bazı dolaylı östrojenik etkilere sahip olabilir. estradiol AR ablukasına ikincildir ve bu, jinekomasti üretebilir. Flutamid herhangi bir östrojenik, progestojenik veya antigonadotropik aktiviteye sahip olmadığından, ilaç Menstrüel düzensizlikler kadınlarda.[43][102] Bu, spironolakton ve siproteron asetat gibi steroidal antiandrojenlerin tersidir.[43] Nilutamide benzer şekilde, bikalutamid ve enzalutamid flutamid, Kan beyin bariyeri ve merkezi antiandrojen eylemleri uygular.[103]

Flutamidin, siproteron asetattan biraz daha güçlü ve bir antiandrojen olarak spironolaktondan önemli ölçüde daha güçlü olduğu bulunmuştur. biyoanalizler.[96][104] Bu, hidroksiflutamidin siproteron asetata göre AR için 10 kat daha düşük afiniteye sahip olduğu gerçeğine rağmen.[96][105] Hidroksiflutamid, sıçan ve insan AR'si için bikalutamide göre yaklaşık 2-4 kat daha düşük afinite gösterir.[106] Ek olarak, bikalutamid yaklaşık 6 günlük bir eliminasyon yarılanma ömrüne sahipken, hidroksiflutamid sadece 8 ila 10 saatlik bir eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir, bu da kabaca 17 kattır.[106] Uygun olarak, 50 mg / gün bikalutamid ve 750 mg / gün flutamid dozajlarında (15 kat fark), flutamid kararlı hal bikalutamidinkinden yaklaşık 7.5 kat daha düşük olduğu bulunmuştur.[106] Ayrıca, bu dozajdaki flutamidin% 75'lik bir azalma sağladığı bulunmuştur. prostata özgü antijen prostat kanseri olan erkeklerde düzeyler, bu dozajda bikalutamid ile% 90'lık bir düşüş gösterilmiştir.[106] Buna göre, 50 mg / gün bikalutamidin, prostat kanseri için yapılan büyük bir klinik çalışmada 750 mg / gün flutamide eşdeğer veya daha üstün etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur.[106] Ayrıca, bikalutamidin sıçanlarda flutamidden 5 kat daha güçlü ve köpeklerde flutamide göre 50 kat daha güçlü olduğu gösterilmiştir.[106] Birlikte ele alındığında, flutamid, bikalutamide göre önemli ölçüde daha az etkili ve etkili bir antiandrojen gibi görünmektedir.[106]

Doz aralığı çalışmaları iyi huylu prostat hiperplazisi ve prostat kanseri olan erkeklerde flutamid tek başına ve bir GnRH agonisti ile kombinasyon halinde gerçekleştirilmiştir.[107][108]

Flutamid, gonad olarak sağlam erkek sıçanlarda testosteron seviyelerini 5 ila 10 kat artırır.[109]

Antiandrojenlerin steroid hormon reseptörlerinde bağıl afiniteleri (%)
AntiandrojenARPRERGRBAY
Siproteron asetat8–1060<0.151
Klormadinon asetat5175<0.1381
Megestrol asetat5152<0.1503
Spironolakton70.4a<0.12a182
Trimetiltrienolon3.6<1<1<1<1
Inokteron0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Inocoterone asetat<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Flutamid<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Hidroksiflutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Nilutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Bikalutamid1.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Notlar: (1): Referans ligandlar (% 100) testosteron için AR, progesteron için PR, estradiol için ER, deksametazon için GR, ve aldosteron için BAY. (2): Dokular, sıçan prostatı (AR), tavşan uterusu (PR), fare uterusu (ER), sıçan timusu (GR) ve sıçan böbreğidir (MR). (3): Kuluçka süreleri (0 ° C) 24 saatti (AR, a), 2 saat (PR, ER), 4 saat (GR) ve 1 saat (MR). (4): AR dışında reseptörler için bikalutamid için tahlil yöntemleri farklıydı. Kaynaklar: Şablona bakın.
Androjen reseptörü için birinci nesil nonsteroid antiandrojenlerin bağıl afiniteleri
TürlerIC50 (nM)RBA (oran)
Bikalutamid2-HidroksiflutamidNilutamidBica / 2-OH-gripBica / NiluReferans
Sıçan190700ND4.0ND[110]
Sıçan~400~900~9002.32.3[111]
SıçanNDNDND3.3ND[112]
Sıçana35954565186201.35.2[113]
İnsan~300~700~5002.51.6[96]
İnsan~100~300ND~3.0ND[114]
İnsana2490234553001.02.1[113]
Dipnotlar: a = Tartışmalı veriler. Kaynaklar: Şablona bakın.
İlk hafta boyunca flutamid ve bikalutamidin plazma seviyeleri ve bağlanma potansiyeli
GünToplam düzeyler (ng / mL)Serbest seviyeler (ng / mL)Oranlar
BikalutamidFlutamidaBikalutamidFlutamidaBedavaBağlanma potansiyelib
190194036.0660.552.18
21613150064.51050.612.46
32345150093.81050.893.57
429691500118.81051.134.53
742591500170.41051.626.49
Notlar: Tedavinin ilk haftasında. Dozlar sağlanmadı. Dipnotlar: a = As 2-hidroksiflutamid ( aktif form flutamid). b = Varsayımlar, esasına göre ligand bağlanma deneyleri bikalutamid 4 kat daha büyük yakınlık için androjen reseptörü 2-hidroksiflutamidden daha fazla. Kaynaklar: Şablona bakın.

CYP17A1 inhibisyonu

Flutamid ve hidroksflutamid bulundu laboratuvar ortamında -e engellemek CYP17A1 (17α-hidroksilaz / 17,20-liyaz), bir enzim hangisi için gerekli biyosentez androjenlerin.[115] Buna uygun olarak, flutamidin, GnRH analoğu ile tedavi edilen erkek prostat kanseri hastalarında androjen seviyelerini hafifçe ancak önemli ölçüde düşürdüğü bulunmuştur.[116] ve kadınlarla polikistik over sendromu.[2] Bu nedenle flutamid, zayıf bir androjen biyosentez inhibitörüdür.[100] Bununla birlikte, bu etkinin klinik önemi, flutamid, kısırlaştırılmamış erkeklere bir GnRH analoğu olmadan verildiğinde sınırlı olabilir, çünkü ilaç, AR aktivasyonunun aracılık ettiği önleme yoluyla testosteron seviyelerini belirgin bir şekilde yüksek normal erkek aralığına yükseltir. olumsuz geribildirim üzerinde hipotalamik-hipofiz-gonadal eksen bu içerikte.[35]

Diğer aktiviteler

Flutamid, bir agonist of aril hidrokarbon reseptörü.[117][118] Bu, ilgili veya sorumlu olabilir hepatotoksisite flutamid.[117]

Farmakokinetik

absorpsiyon flutamid oral alım.[1] Yiyeceklerin biyoyararlanım flutamid.[1] Kararlı hal seviyeleri hidroksiflutamid, aktif form flutamid, 2 ila 4 günlük uygulamadan sonra elde edilir.[2] Hidroksiflutamid seviyeleri flutamid seviyelerinden yaklaşık 50 kat daha yüksektir. kararlı hal.[119] plazma proteinlerine bağlanma flutamid ve hidroksflutamid oranı yüksektir; Sırasıyla% 94 ila% 96 ve% 92 ila 94.[1] Flutamid metabolize tarafından CYP1A2 (α- üzerindenhidroksilasyon ) içinde karaciğer sırasında ilk geçiş metabolizması[7] ana metaboliti olan hidroksifutamid (yutulmadan bir saat sonra oral flutamid dozunun% 23'ünü oluşturur),[2] ve en az beş diğer, minör metabolitler.[3] Flutamid, 4-nitro-3-floro-metilanilin dahil olmak üzere toplam en az 10 inaktif metabolit içerir.[120] Flutamid boşaltılmış çeşitli şekillerde idrar birincil form 2-amino-5-nitro-4- (triflorometil) fenoldür.[121]

Flutamid ve hidroksflutamid, eliminasyon yarı ömürleri yetişkinlerde sırasıyla 4.7 saat ve 6 saattir.[120][4][3] Bununla birlikte, hidroksiflutamidin yarı ömrü, tek bir dozdan sonra 8 saate ve dozda 9.6 saate uzatılır. kararlı hal ) içinde yaşlı bireyler.[120][6][5][3][1] Flutamid ve hidroksiflutamidin eliminasyon yarı ömürleri, günde bir kez dozlamaya izin vermeyecek kadar kısa olarak kabul edilir ve bu nedenle, flutamid bunun yerine 8 saatlik aralıklarla günde üç kez uygulanır.[122] Buna karşılık, daha yeni NSAA'lar nilutamide, bicalutamide ve enzalutamide'in hepsinin çok daha uzun yarı ömürleri vardır,[6] ve bu, vakalarında günde bir kez uygulamaya izin verir.[123]

Kimya

Flutamid, rekabet ettiği hormonların aksine, steroid; daha ziyade, ikame edilmiş anilit. Bu nedenle, şu şekilde tanımlanır: steroid olmayan daha eski steroidal antiandrojenlerden ayırt etmek için siproteron asetat ve megestrol asetat.

Sentez

Flutamid sentezi.[124][125][126] Schering, DE 2130450  DE 2261293  ABD Patenti 3,847,988 ABD Patenti 4,144,270

Tarih

Flutamide ilk olarak 1967'de Neri ve meslektaşları tarafından sentezlendi. Schering Plough Corporation.[9][127][6][128] Başlangıçta bir bakteriyostatik ajan, ancak daha sonra ve şans eseri antiandrojen aktiviteye sahip olduğu bulundu.[2][128] Geliştirme sırasında flutamidin kod adı SCH-13521 idi.[129] İlacın klinik araştırması 1971'de başladı,[130] ve ilk olarak 1983'te, özellikle Şili Drogenil markası altında ve Batı Almanya Flugerel markası altında.[131][132] Flutamide, Amerika Birleşik Devletleri 1989'a kadar; ABD tarafından özel olarak onaylandı Gıda ve İlaç İdaresi metastatik prostat kanserinin tedavisi için gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) analog.[133] İlaç ilk olarak 1989'da kadınlarda hirsutizmin tedavisi için çalışıldı.[134][135][136] Hirsutizm tedavisinde incelenen ilk "saf antiandrojen" dir.[134] Flutamid, piyasaya sürülen ilk NSAA idi ve bunu 1989'da nilutamid ve ardından 1995'te bikalutamid izledi.[137]

Toplum ve kültür

Genel isimler

Flutamid ... Genel isim ilacın ve onun HAN, USAN, BAN, DCF, ve OCA.[138][8][9] İsimleri Latince, Almanca, ve İspanyol vardır flutamidum, flutamid, ve flutamida, sırasıyla.[138][8] İlaç aynı zamanda adıyla da anılmıştır. niftolide.[9]

Marka isimleri

Flutamidin marka isimleri arasında Cebatrol, Cytomid, Drogenil, Etaconil, Eulexin, Flucinom, Flumid, Flutacan, Flutamid, Flutamida, Flutamin, Flutan, Flutaplex, Flutasin, Fugerel, Profamid ve Sebatrol bulunur veya yer alır.[138][8][9]

Kullanılabilirlik

Flutamide, aşağıdakiler de dahil olmak üzere dünya çapında yaygın olarak pazarlanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Avrupa, Avustralya, Yeni Zelanda, Güney Afrika, Merkez ve Güney Amerika, Doğu ve Güneydoğu Asya, Hindistan, ve Orta Doğu.[138][8]

Araştırma

Prostat kanseri

Bir kombinasyonu estrojen ve bir form olarak flutamid kombine androjen abluka prostat kanserinin tedavisi için araştırılmıştır.[139][140][141][142][143]

Prostat büyümesi

Flutamid tedavisi için çalışılmıştır. iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH; prostat büyümesi) çeşitli klinik çalışmalarda erkeklerde.[144][145] Prostat hacmini yaklaşık% 25 oranında azalttığı bulunmuştur ki bu, elde edilen azalma ile karşılaştırılabilir. 5α-redüktaz inhibitörü finasterid.[146] Ne yazık ki, bu çalışmalardaki jinekomasti ve göğüs hassasiyeti (hastaların yaklaşık% 50'sinde), mide bulantısı, ishal gibi mide-bağırsak rahatsızlıkları gibi yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. şişkinlik ve hepatotoksisite, ancak libido ve ereksiyon gücü dahil olmak üzere cinsel işlev korunmuştur.[146]

Meme kanseri

Flutamid ileri evre meme kanserinin tedavisi için ikide çalışıldı. Aşama II klinik denemeler ancak etkisiz bulundu.[147][148][149][150] Toplam 47 hastadan sadece üç kısa vadeli yanıt oluştu.[147] Ancak çalışmalardaki hastalar AR'den bağımsız olarak seçilmiştir, ER, PR veya HER2 hepsi bilinmeyen durum.[148][151]

Psikolojik bozukluklar

Flutamid tedavisi için çalışılmıştır. bulimia nervoza kadınlarda.[152][153][154][155]

Flutamidin tedavisinde etkili bulunmuştur. obsesif kompulsif bozukluk (OKB) eş tanılı erkeklerde Tourette sendromu küçük bir randomize kontrollü deneme.[156] Tersine, başka bir çalışmada OKB hastalarında etkisizdi.[156] OKB'nin tedavisinde flutamidin etkili olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.[156]

Referanslar

  1. ^ a b c d e f g h ben j https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=d037fb0c-881f-43d2-8693-aa1342d0130a&type=display
  2. ^ a b c d e f g h ben j k Diamanti-Kandarakis E (Eylül 1999). "Kadınlarda antiandrojen tedavisinin güncel yönleri". Curr. Ecz. Des. 5 (9): 707–23. PMID  10495361.
  3. ^ a b c d e f g Bruce A. Chabner; Dan L. Longo (8 Kasım 2010). Kanser Kemoterapisi ve Biyoterapi: İlkeler ve Uygulama. Lippincott Williams ve Wilkins. s. 679–. ISBN  978-1-60547-431-1.
  4. ^ a b c James Leonard Gulley (2011). Prostat kanseri. Demos Medical Publishing. s. 81–. ISBN  978-1-935281-91-7.
  5. ^ a b c d e Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 Ocak 2012). Foye'nin Tıbbi Kimya İlkeleri. Lippincott Williams ve Wilkins. s. 1373–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  6. ^ a b c d e Louis J Denis; Keith Griffiths; Amir V Kaisary; Gerald P Murphy (1 Mart 1999). Prostat Kanseri Ders Kitabı: Patoloji, Tanı ve Tedavi: Patoloji, Tanı ve Tedavi. CRC Basın. s. 279–280. ISBN  978-1-85317-422-3.
  7. ^ a b c d Richard A. Lehne (2013). Hemşirelik Bakımı için Farmakoloji. Elsevier Sağlık Bilimleri. s. 1297–. ISBN  978-1-4377-3582-6.
  8. ^ a b c d e Index Nominum 2000: Uluslararası İlaç Rehberi. Taylor ve Francis. Ocak 2000. s. 466–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  9. ^ a b c d e J. Elks (14 Kasım 2014). İlaç Sözlüğü: Kimyasal Veriler: Kimyasal Veriler, Yapılar ve Bibliyografyalar. Springer. s. 573–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  10. ^ "Polikistik Over Sendromu - Tedavi - NHS Seçenekleri". Nhs.uk. 2011-10-17. Alındı 2013-01-04.
  11. ^ Ismaila A Mungadi; Sümbül N Mbibu; Ehab Eltahawy; Abdullahi Abdulwahab-Ahmed (30 Kasım 2013). Ürolojide Tıbbi Tedavi El Kitabı. JP Medical Ltd. s. 120–. ISBN  978-93-5090-844-0.
  12. ^ a b c d e f g h Giorgetti R, di Muzio M, Giorgetti A, Girolami D, Borgia L, Tagliabracci A (2017). "Flutamide bağlı hepatotoksisite: etik ve bilimsel konular". Eur Rev Med Pharmacol Sci. 21 (1 Ek): 69–77. PMID  28379593.
  13. ^ a b Bennett CL, Raisch DW, Sartor O (2002). "Nonsteroid antiandrojenlerle ilişkili pnömoni: bir sınıf etkisinin olası kanıtı". Ann. Stajyer. Orta. 137 (7): 625. doi:10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029. PMID  12353966. Çalışma süresi boyunca 6,480 nilutamid ile tedavi edilen hastanın tahmini% 0,77'si, flutamid ile tedavi edilen 41,700 hastanın% 0,04'ü ve bikalutamid ile tedavi edilen 86,800 hastanın% 0,01'i pnömoni geliştirmiştir.
  14. ^ a b c d Jeffrey K. Aronson (19 Nisan 2010). Meyler'in Kanser ve İmmünolojide İlaçların Yan Etkileri. Elsevier. sayfa 318–319. ISBN  978-0-08-093288-0.
  15. ^ a b c d McLeod DG (1997). "İlerlemiş Prostat Kanseri Tedavisinde Steroid Olmayan Antiandrojenlerin Tolere Edilebilirliği". Onkolog. 2 (1): 18–27. doi:10.1634 / theoncologist.2-1-18. PMID  10388026.
  16. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analog Tabanlı İlaç Keşfi. John Wiley & Sons. s. 515. ISBN  9783527607495.
  17. ^ Lutz Moser (1 Ocak 2008). Prostat Kanseri Tedavisindeki Tartışmalar. Karger Tıp ve Bilimsel Yayıncılar. sayfa 41–42. ISBN  978-3-8055-8524-8. Son çalışmalar [flutamid] 'in adrenal ve ovaryen androjen sentezini de azalttığını göstermektedir [58,59]. [...] Flutamid ile 6 veya 12 ay tedavi gören hastalarda hormon seviyelerinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir [61,62]. Ancak diğer çalışmalarda flutamid, PKOS'lu genç kadınlarda dolaşımdaki DHEAS ve androstenedion, total testosteron ve 3a-androstanediol glukuronid konsantrasyonlarını azaltmıştır [41,59]. Bu etkiler, adrenal 17-20 liyazın inhibisyonuna bağlı olabilir [17,63]. GnRH'ye gonadotropin yanıtı üzerinde herhangi bir etki olmamasına rağmen, bazal FSH seviyeleri, küçük bir LH düşüşü ile ilişkili bir artış gösterdi [64].
  18. ^ Scher, Howard I. (2005). "Prostatın Hiperplastik ve Kötü Huylu Hastalıkları". Dennis L. Kasper, Anthony S. Fauci, Dan L. Longo, Eugene Braunwald, Stephen L. Hauser ve J. Larry Jameson (Eds.), Harrison'ın İç Hastalıkları İlkeleri (16. baskı), s. 548–9. New York: McGraw-Hill.
  19. ^ Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, Prekovic S, Van Poppel H, Joniau S, Claessens F (Ağu 2014). "Prostat kanseri tedavisi için androjen reseptör antagonistleri". Endokrinle İlgili Kanser. 21 (4): T105-18. doi:10.1530 / ERC-13-0545. PMID  24639562.
  20. ^ Nakai Y, Tanaka N, Anai S, Miyake M, Tatsumi Y, Fujimoto K (2015). "Antiandrojen Monoterapisinin Etkinliğini Karşılaştıran Randomize Kontrollü Bir Deneme: Flutamide vs. Bicalutamide". Horm Kanseri. 6 (4): 161–7. doi:10.1007 / s12672-015-0226-1. PMID  26024831. S2CID  10625154.
  21. ^ a b c d Jack H. Mydlo; Ciril J. Godec (29 Eylül 2015). Prostat Kanseri: Bilim ve Klinik Uygulama. Elsevier Science. sayfa 516–521, 534–540. ISBN  978-0-12-800592-7.
  22. ^ Fradet Y (Şubat 2004). "Prostat kanseri tedavisinde Bicalutamide (Casodex)". Uzman Rev Antikanser Ther. 4 (1): 37–48. doi:10.1586/14737140.4.1.37. PMID  14748655. S2CID  34153031.
  23. ^ Thompson IM (2001). "LHRH-Agonist Terapisi ile İlişkili Alevlenme". Rev Urol. 3 Özel Sayı 3: S10–4. PMC  1476081. PMID  16986003.
  24. ^ Scaletscky R, Smith JA (Nisan 1993). "Gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) analogları ile hastalık alevlenmesi. Ne kadar ciddi?". İlaç Saf. 8 (4): 265–70. doi:10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  25. ^ Noguchi K, Uemura H, Harada M, Miura T, Moriyama M, Fukuoka H, ​​Kitami K, Hosaka M (Şubat 2001). "Prostat kanseri hastalarında, yavaş salimli LH-RH agonisti ile tedavinin başlamasından önce 2 hafta flutamid uygulamasıyla PSA alevlenmesinin inhibisyonu". Int. J. Clin. Oncol. 6 (1): 29–33. doi:10.1007 / PL00012076. PMID  11706524. S2CID  23123697.
  26. ^ Schulze H, Senge T (Ekim 1990). "Metastatik prostat karsinomu olan hastalarda luteinize edici hormon salgılayan hormon analoğunun neden olduğu testosteron dalgalanması üzerindeki farklı antiandrojen türlerinin etkisi". J. Urol. 144 (4): 934–41. doi:10.1016 / S0022-5347 (17) 39625-8. PMID  2144596.
  27. ^ Tsushima T, Nasu Y, Saika T, Maki Y, Noda M, Suyama B, Yamato T, Kumon H (2001). "Bir gonadotropin salgılayan hormon agonisti ile tedavi edilen prostat kanseri hastalarında hastalığın alevlenmesini önlemek için flutamid için optimum başlama zamanı". Urol. Int. 66 (3): 135–9. doi:10.1159/000056592. PMID  11316974. S2CID  38018788.
  28. ^ Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lachance R (Ekim 1987). "Flutamid, luteinize edici hormon salgılayan bir hormon agonisti ile tedavi edilen prostat kanseri hastalarında hastalık alevlenmesi riskini ortadan kaldırır". J. Urol. 138 (4): 804–6. doi:10.1016 / S0022-5347 (17) 43380-5. PMID  3309363.
  29. ^ Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ (Ağustos 1989). "Prostatik karsinomda flutamid içeren ve içermeyen kontrollü bir leuprolide denemesi". N. Engl. J. Med. 321 (7): 419–24. doi:10.1056 / NEJM198908173210702. PMID  2503724.
  30. ^ Ferrari P, Castagnetti G, Ferrari G, Pollastri CA, Tavoni F, Dotti A (Aralık 1993). "M1 prostat kanserinde kombinasyon tedavisi". Kanser. 72 (12 Ek): 3880–5. doi:10.1002 / 1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3880 :: AID-CNCR2820721724> 3.0.CO; 2-4. PMID  8252509.
  31. ^ Wolfgang Hinkelbein; Kurt Miller; Thomas Wiegel (7 Mart 2013). Prostatakarzinom - urologische ve strahlentherapeutische Aspekte: urologische ve strahlentherapeutische Aspekte [Prostat karsinomu - ürolojik ve radyoterapötik yönler: ürolojik ve radyoterapötik yönler]. Springer-Verlag. s. 99–. ISBN  978-3-642-60064-7.
  32. ^ a b c d e f Somani N, Turvy D (2014). "Hirsutizm: kanıta dayalı bir tedavi güncellemesi". Am J Clin Dermatol. 15 (3): 247–66. doi:10.1007 / s40257-014-0078-4. PMID  24889738. S2CID  45234892.
  33. ^ Adam Ostrzenski (2002). Jinekoloji: Geleneksel, Tamamlayıcı ve Doğal Alternatif Tedaviyi Bütünleştirmek. Lippincott Williams ve Wilkins. s. 86–. ISBN  978-0-7817-2761-7.
  34. ^ a b Ulrike Blume-Peytavi; David A. Whiting; Ralph M. Trüeb (26 Haziran 2008). Saç Büyüme ve Bozuklukları. Springer Science & Business Media. s. 181–. ISBN  978-3-540-46911-7.
  35. ^ a b Kenneth L. Becker (2001). Endokrinoloji ve Metabolizma İlkeleri ve Uygulaması. Lippincott Williams ve Wilkins. sayfa 1196, 1208. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  36. ^ a b Müderri̇s, İ. İ. Ve Öner, G. (2009). Hirsutizmde Flutamid ve Bikalutamid Tedavisi. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji Özel Dergisi, 2 (2), 110. http://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisinde-flutamid-ve-bikalutamid-kullanimi-55753.html
  37. ^ Erem C (2013). "İdiyopatik hirsutizm hakkında güncelleme: tanı ve tedavi". Acta Clinica Belgica. 68 (4): 268–74. doi:10.2143 / ACB.3267. PMID  24455796. S2CID  39120534.
  38. ^ Müderris II, Bayram F, Ozçelik B, Güven M (Şubat 2002). "Hirsutizmde yeni alternatif tedavi: bikalutamid 25 mg / gün". Jinekolojik Endokrinoloji. 16 (1): 63–6. doi:10.1080 / gye.16.1.63.66. PMID  11915584. S2CID  6942048.
  39. ^ a b c d e f g Kolvenbag, Geert J. C. M .; Furr, Barrington J.A. (2009). "Nonsteroidal Antiandrojenler". V. Craig Jordan'da; Barrington J.A. Furr (editörler). Meme ve Prostat Kanserinde Hormon Tedavisi. Humana Press. sayfa 347–368. doi:10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN  978-1-60761-471-5.
  40. ^ a b Dansette P, Snyder RR, Monks TJ, Jollow DJ, Sipes IG, Greim H, Gibson GG, Delaforge M (6 Aralık 2012). Biyolojik Reaktif Ara Maddeler Vi: Çevre Hastalıklarına Duyarlılık ve Önlemede Kimyasal ve Biyolojik Mekanizmalar. Springer Science & Business Media. s. 37–. ISBN  978-1-4615-0667-6.
  41. ^ a b c Ramon J, Denis L (5 Haziran 2007). Prostat kanseri. Springer Science & Business Media. s. 256–. ISBN  978-3-540-40901-4.
  42. ^ a b c d e Ricardo Azziz (8 Kasım 2007). Kadınlarda Androjen Aşırı Bozuklukları. Springer Science & Business Media. s. 384–. ISBN  978-1-59745-179-6.
  43. ^ a b c d Husein-ElAhmed H (2015). "Yetişkin kadın hastalarda hormonal tedavilerle akne vulgaris yönetimi". Dermatol Ther. 28 (3): 166–72. doi:10.1111 / dth.12231. PMID  25845307. S2CID  2628354.
  44. ^ a b Bettoli V, Zauli S, Virgili A (2015). "Hormon tedavisi bugün sivilcede hala bir seçenek mi?" Br. J. Dermatol. 172 Özel Sayı 1: 37–46. doi:10.1111 / bjd.13681. PMID  25627824. S2CID  35615492.
  45. ^ Paradisi R, Fabbri R, Porcu E, Battaglia C, Seracchioli R, Venturoli S (2011). "15 yıllık bir süre boyunca akne ve sebore hastalarından oluşan geniş bir hasta popülasyonunda flutamidin etkileri ve tolere edilebilirliği üzerine geriye dönük, gözlemsel çalışma". Gynecol. Endokrinol. 27 (10): 823–9. doi:10.3109/09513590.2010.526664. PMID  21117864. S2CID  20250916.
  46. ^ Trivedi MK, Shinkai K, Murase JE (2017). "Kadınlarda yetişkin akne vulgarisini tedavi etmek için hormon temelli tedavilerin bir incelemesi". Int J Kadın Dermatol. 3 (1): 44–52. doi:10.1016 / j.ijwd.2017.02.018. PMC  5419026. PMID  28492054.
  47. ^ a b Walter Brown Shelley; E. Dorinda Shelley (2001). İleri Dermatolojik Tedavi II. W. B. Saunders. ISBN  978-0-7216-8258-7.
  48. ^ a b Adam Balen; Stephen Franks; Roy Homburg; Sean Kehoe (Ekim 2010). Polikistik Over Sendromunun Güncel Yönetimi. Cambridge University Press. s. 132–. ISBN  978-1-906985-41-7.
  49. ^ Nguyen HL, Tollefson MM (2017). "Adolesan akne için endokrin bozuklukları ve hormon tedavisi". Curr. Opin. Pediatr. 29 (4): 455–465. doi:10.1097 / MOP.0000000000000515. PMID  28562419. S2CID  4640778.
  50. ^ a b Schmidt TH, Shinkai K (2015). "Kadınlarda kutanöz hiperandrojenizme kanıta dayalı yaklaşım". J. Am. Acad. Dermatol. 73 (4): 672–90. doi:10.1016 / j.jaad.2015.05.026. PMID  26138647.
  51. ^ Calaf J, López E, Millet A, Alcañiz J, Fortuny A, Vidal O, Callejo J, Escobar-Jiménez F, Torres E, Espinós JJ (Eylül 2007). "Orta ila şiddetli hirsutizmde oral kontrasepsiyon ile birlikte flutamidin uzun vadeli etkinliği ve tolere edilebilirliği: 12 aylık, çift kör, paralel klinik çalışma". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (9): 3446–52. doi:10.1210 / jc.2006-2798. PMID  17566093.
  52. ^ Yasa, Cenk; Dural, Özlem; Baştü, Ercan; Uğurlucan, Funda Güngör (2016). "Hirsutizm, Akne ve Saç Kaybı: Polikistik Over Sendromunun Hiperandrojenik Kutanöz Manifestasyonlarının Yönetimi". Jinekoloji Kadın Hastalıkları ve Üreme Tıbbı: 1. doi:10.21613 / GORM.2016.613. ISSN  1300-4751.
  53. ^ Kelly Y, Blanco A, Tosti A (Eylül 2016). "Androgenetik Alopesi: Tedavi Seçeneklerinde Bir Güncelleme". İlaçlar. 76 (14): 1349–64. doi:10.1007 / s40265-016-0629-5. PMID  27554257. S2CID  35875856.
  54. ^ Brough KR, Torgerson RR (Mart 2017). "Kadın tipi saç dökülmesinde hormon tedavisi". Int J Kadın Dermatol. 3 (1): 53–57. doi:10.1016 / j.ijwd.2017.01.001. PMC  5419033. PMID  28492055.
  55. ^ van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B (Kasım 2012). "Kadın tipi saç dökülmesi için kanıta dayalı tedaviler: Cochrane sistematik incelemesinin özeti". Br. J. Dermatol. 167 (5): 995–1010. doi:10.1111 / j.1365-2133.2012.11166.x. PMID  23039053. S2CID  205263486.
  56. ^ a b c Levy LL, Emer JJ (2013). "Kadın tipi alopesi: güncel bakış açıları". Int J Kadın Sağlığı. 5: 541–56. doi:10.2147 / IJWH.S49337. PMC  3769411. PMID  24039457.
  57. ^ Paradisi R, Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R, Battaglia C, Venturoli S (2011). "Kadın tipi saç dökülmesi olan hastalarda flutamidin etkileri ve tolere edilebilirliği üzerine prospektif kohort çalışması". Ann Pharmacother. 45 (4): 469–75. doi:10.1345 / aph.1P600. PMID  21487083. S2CID  38456195.
  58. ^ Diamanti-Kandarakis E (Eylül 1999). "Kadınlarda antiandrojen tedavisinin güncel yönleri". Güncel İlaç Tasarımı. 5 (9): 707–23. PMID  10495361. Birkaç çalışma, flutamid ile aknenin tamamen temizlendiğini göstermiştir [62,77]. Flutamid, 500 mg / gün dozunda bir [oral kontraseptif] ile kombinasyon halinde kullanılan flutamid, sadece 3 aylık tedaviden sonra toplam akne, sebore ve saç dökülmesi skorunda dramatik bir düşüşe (% 80) neden olmuştur [53]. Yağsız ve obez PKOS'ta monoterapi olarak kullanıldığında, hiperandrojenizm, hirsutizm ve özellikle akne belirtilerini önemli ölçüde iyileştirir [48]. [...] flutamid 500 mg / gün bir [oral kontraseptif] ile kombine edildiğinde, yaygın androjenetik alopesi olan yedi kadının cinsiyetinde kozmetik olarak kabul edilebilir saç yoğunluğunda bir artışa neden oldu [53].
  59. ^ Carmina E, Lobo RA (2003). "Kadınlarda hiperandrojenik alopesi tedavisi". Gübre. Steril. 79 (1): 91–5. doi:10.1016 / s0015-0282 (02) 04551-x. PMID  12524069.
  60. ^ Fishman, Sarah L.; Paliou, Maria; Poretsky, Leonid; Hembree, Wylie C. (2019). "Endocrine Care of Transgender Adults". Contemporary Endocrinology. s. 143–163. doi:10.1007/978-3-030-05683-4_8. ISSN  2523-3785. Non-steroidal selective androgen receptor antagonists, developed as a treatment for androgen-sensitive prostate cancer, are occasionally used in transgender females who do not achieve their desired results or do not tolerate alternative drugs [52]. There are isolated reports of successful outcomes with flutamide (Eulexin), though reportedly not as effective as cyproterone acetate in reducing testosterone levels [12]. Both flutamide and bicalutamide (Casodex), in conjunction with oral contraceptive pills, have shown significant improvements in hirsutism in natal females with polycystic ovarian syndrome (PCOS) [53, 54, 55, 56, 57]. The use of these agents as antiandrogens in transgender patients has been limited by concerns of hepatotoxicity. However, at low doses, these agents have shown to be both well tolerated and effective when used for the treatment of hirsutism [57]. [...] Table 8.2: Antiandrogens: [...] Androgen receptor blocker: [...] Type: Flutamide. Route: Oral. Dose: 250–500 mg/day.
  61. ^ Baudewijntje P.C. Kreukels; Thomas D. Steensma; Annelou L.C. de Vries (1 July 2013). Gender Dysphoria and Disorders of Sex Development: Progress in Care and Knowledge. Springer Science & Business Media. s. 280–. ISBN  978-1-4614-7441-8.
  62. ^ a b c Dahl, M; Feldman, JL; Goldberg, J; Jaberi, A (2015). "Endocrine Therapy for Transgender Adults in British Columbia: Suggested Guidelines" (PDF). Vancouver Sahil Sağlığı. Alındı 15 Ağustos 2018.
  63. ^ Dahl, Marshall; Feldman, Jamie L.; Goldberg, Joshua M.; Jaberi, Afshin (2006). "Physical Aspects of Transgender Endocrine Therapy". International Journal of Transgenderism. 9 (3–4): 111–134. doi:10.1300/J485v09n03_06. ISSN  1553-2739. S2CID  146232471. Flutamide use (750 mg po qd) has been reported by some clinicians (Israel & Tarver, 1997; Levy et al., 2003). Hepatotoxicity has been reported in men receiving comparable doses of flutamide for treatment of prostate cancer (Wysowski, Freiman, Tourtelot,& Horton, 1993), and for this reason we do not recommend flutamide as part of MTF feminization.
  64. ^ Robert A. Meyers (2 March 2018). Translational Medicine: Molecular Pharmacology and Drug Discovery. Wiley. s. 46–. ISBN  978-3-527-68719-0.
  65. ^ Thomson Micromedex; United States Pharmacopeia (November 2002). Consumer Drug Reference 2003. Consumer Reports Books. ISBN  978-0-89043-971-5.
  66. ^ a b Farida, Chentli; Faiza, Belhimer (2013). "Severe gynecomastia due to anti androgens intake: A case report and literature review". Hint Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. 17 (4): 730–2. doi:10.4103/2230-8210.113770. ISSN  2230-8210. PMC  3743379. PMID  23961495.
  67. ^ Jay Roberts; David L. Snyder; Eitan Friedman (14 August 1996). Handbook of Pharmacology on Aging. CRC Basın. s. 334–. ISBN  978-0-8493-8306-9.
  68. ^ a b c William B. Pratt (1994). Antikanser İlaçlar. Oxford University Press. s. 219–220. ISBN  978-0-19-506739-2.
  69. ^ "Casodex Product Monograph" (PDF). Alındı 24 Eylül 2018.
  70. ^ "NU-Bicalutamide Product Monograph" (PDF). Alındı 24 Eylül 2018.
  71. ^ Blackledge GR (1996). "Yeni bir antiandrojen olan Casodex (bicalutamide) ile klinik ilerleme". Avro. Urol. 29 Özel Sayı 2: 96–104. doi:10.1159/000473847. PMID  8717470.
  72. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (Aralık 2005). "Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review". Lancet Oncol. 6 (12): 972–9. doi:10.1016/S1470-2045(05)70464-2. PMID  16321765.
  73. ^ Gillatt, David (2006). "Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: are they all the same?". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 132 (S1): 17–26. doi:10.1007/s00432-006-0133-5. ISSN  0171-5216. PMID  16845534. S2CID  23888640. Unlike CPA, non-steroidal antiandrogens appear to be better tolerated than castration, allowing patients to maintain sexual activity, physical ability, and bone mineral density, but these agents have a higher incidence of gynecomastia and breast pain (mild to moderate in > 90% of cases).
  74. ^ Goldspiel BR, Kohler DR (1990). "Flutamide: An Antiandrogen for Advanced Prostate Cancer". Ann Pharmacother. 24 (6): 616–623. doi:10.1177/106002809002400612. PMID  2193461. S2CID  26125621. [...] They [in patients treated with flutamide] observed mild gynecomastia in 30 patients (57 percent), moderate gynecomastia in 19 (36 percent), and massive gynecomastia in 4 patients (8 percent). Complaints of nipple and areolar tenderness were noted in 50/53 patients (94 per- cent)." Airhart et al. reported that 42 percent of patients receiving flutamide 750 mg/d or 1500 mg/d developed gynecomastia within 12 weeks of starting treatment with an apparent direct correlation between the dose of flutamide administered and the severity of gynecomastia.25 In another study, two of five evaluable patients developed moderate gynecomastia with mild tenderness at four and eight weeks after starting flutamide 750 mg/d. Patients with preexisting gynecomastia as a result of previous endocrine therapy with estrogens sustained no worsening of their gynecomastia and may have improved symptomatically." Keating et al."
  75. ^ a b c Neil Kaplowitz (16 October 2002). Drug-Induced Liver Disease. CRC Basın. sayfa 618–619. ISBN  978-0-203-90912-6.
  76. ^ Thole, Zebron; Manso, Gloria; Salgueiro, Esther; Revuelta, Pilar; Hidalgo, Agustin (2004). "Hepatotoxicity Induced by Antiandrogens: A Review of the Literature". Urologia Internationalis. 73 (4): 289–295. doi:10.1159/000081585. ISSN  0042-1138. PMID  15604569. S2CID  24799765.
  77. ^ a b c Brahm J, Brahm M, Segovia R, Latorre R, Zapata R, Poniachik J, Buckel E, Contreras L (2011). "Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide: case series report and review of the literature". Ann Hepatol. 10 (1): 93–8. doi:10.1016/S1665-2681(19)31595-9. PMID  21301018.
  78. ^ García Cortés M, Andrade RJ, Lucena MI, Sánchez Martínez H, Fernández MC, Ferrer T, Martín-Vivaldi R, Peláez G, Suárez F, Romero-Gómez M, Montero JL, Fraga E, Camargo R, Alcántara R, Pizarro MA, García-Ruiz E, Rosemary-Gómez M (2001). "Flutamide-induced hepatotoxicity: report of a case series". Rev Esp Enferm Dig. 93 (7): 423–32. PMID  11685939.
  79. ^ Wysowski DK, Fourcroy JL (January 1996). "Flutamide hepatotoxicity". J. Urol. 155 (1): 209–12. doi:10.1016/S0022-5347(01)66596-0. PMID  7490837.
  80. ^ Hejmej A, Bilinska B (June 2018). "The effects of flutamide on cell-cell junctions in the testis, epididymis, and prostate". Reprod. Toksikol. 81: 1–16. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.014. PMID  29958919. Despite its efficacy, some patients develop severe hepatotoxicity (cholestatic hepatitis) in the first 3–4 months of therapy (reported incidence of less than 1% to about 10%) [60,61]
  81. ^ Chitturi, Shivakumar; Farrell, Geoffrey C (2013). "Adverse Effects of Hormones and Hormone Antagonists on the Liver". pp. 605–619. doi:10.1016/B978-0-12-387817-5.00033-9. . The frequency of liver injury with flutamide ranges from 0.18% to 5% of persons exposed, [...]
  82. ^ a b Jeffrey K. Aronson (21 Şubat 2009). Endokrin ve Metabolik İlaçların Meyler'in Yan Etkileri. Elsevier. pp. 153–. ISBN  978-0-08-093292-7.
  83. ^ Cetin M, Demirci D, Unal A, Altinbaş M, Güven M, Unlühizarci K (March 1999). "Frequency of flutamide induced hepatotoxicity in patients with prostate carcinoma". Hum Exp Toxicol. 18 (3): 137–40. doi:10.1177/096032719901800301. PMID  10215102. S2CID  32523042.
  84. ^ Jafri, Syed-Mohammed R. (2014). "Bikalutamid kaynaklı hepatotoksisite: Nadir bir yan etki". American Journal of Case Reports. 15: 266–270. doi:10.12659 / AJCR.890679. ISSN  1941-5923. PMC  4068966. PMID  24967002.
  85. ^ https://livertox.nih.gov/Flutamide.htm
  86. ^ Bruni, Vincenzina; Peruzzi, Elena; Dei, Metella; Nannini, Sara; Seravalli, Viola; Sisti, Giovanni; Fambrini, Massimiliano (2012). "Hepatotoxicity with low- and ultralow-dose flutamide: a surveillance study on 203 hyperandrogenic young females". Doğurganlık ve Kısırlık. 98 (4): 1047–1052. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.018. ISSN  0015-0282. PMID  22795685.
  87. ^ Evanthia Diamanti-Kandarakis; John E. Nestler; Dimitrios Panidis; Renato Pasquali (21 December 2009). İnsülin Direnci ve Polikistik Over Sendromu: Patogenez, Değerlendirme ve Tedavi. Springer Science & Business Media. s. 75–. ISBN  978-1-59745-310-3.
  88. ^ a b c d Ball, Amy L.; Kamalian, Laleh; Alfirevic, Ana; Lyon, Jonathan J.; Chadwick, Amy E. (2016). "Ana Bileşiği HepG2 Hücrelerindeki Flutamid ile Karşılaştırıldığında 2-Hidroksiflutamidin Ek Mitokondriyal Sorumluluklarının Tanımlanması". Toksikolojik Bilimler. 153 (2): 341–351. doi:10.1093 / toxsci / kfw126. ISSN  1096-6080. PMC  5036617. PMID  27413113.
  89. ^ a b c Coe, Kevin J.; Jia, Yankai; Ho, Han Kiat; Rademacher, Peter; Bammler, Theo K.; Beyer, Richard P.; Farin, Frederico M.; Woodke, Libby; Plymate, Stephen R.; Fausto, Nelson; Nelson, Sidney D. (2007). "Comparison of the Cytotoxicity of the Nitroaromatic Drug Flutamide to Its Cyano Analogue in the Hepatocyte Cell Line TAMH: Evidence for Complex I Inhibition and Mitochondrial Dysfunction Using Toxicogenomic Screening". Chemical Research in Toxicology. 20 (9): 1277–1290. doi:10.1021/tx7001349. ISSN  0893-228X. PMC  2802183. PMID  17702527.
  90. ^ a b c Marroquin, L. D.; Hynes, J.; Dykens, J. A.; Jamieson, J. D.; Will, Y. (2007). "Circumventing the Crabtree Effect: Replacing Media Glucose with Galactose Increases Susceptibility of HepG2 Cells to Mitochondrial Toxicants". Toksikolojik Bilimler. 97 (2): 539–547. doi:10.1093/toxsci/kfm052. ISSN  1096-6080. PMID  17361016.
  91. ^ a b Kostrubsky, Seva E.; Strom, Stephen C.; Ellis, Ewa; Nelson, Sidney D.; Mutlib, Abdul E. (2007). "Transport, Metabolism, and Hepatotoxicity of Flutamide, Drug–Drug Interaction with Acetaminophen Involving Phase I and Phase II Metabolites". Chemical Research in Toxicology. 20 (10): 1503–1512. doi:10.1021/tx7001542. ISSN  0893-228X. PMID  17900172.
  92. ^ Boelsterli, Urs; Ho, Han; Zhou, Shufeng; Yeow Leow, Koon (2006). "Bioactivation and Hepatotoxicity of Nitroaromatic Drugs". Güncel İlaç Metabolizması. 7 (7): 715–727. doi:10.2174/138920006778520606. ISSN  1389-2002. PMID  17073576.
  93. ^ Khan AM, Singh NT, Bilgrami S (1997). "Flutamide induced methemoglobinemia". J. Urol. 157 (4): 1363. doi:10.1016/s0022-5347(01)64982-6. PMID  9120948.
  94. ^ Schwartz, Camilla Lindgren; Christiansen, Sofie; Vinggaard, Anne Marie; Axelstad, Marta; Hass, Ulla; Svingen, Terje (2018). "Anogenital distance as a toxicological or clinical marker for fetal androgen action and risk for reproductive disorders". Archives of Toxicology. 93 (2): 253–272. doi:10.1007/s00204-018-2350-5. ISSN  0340-5761. PMID  30430187.
  95. ^ Kita, Diogo H.; Meyer, Katlyn B.; Venturelli, Amanda C.; Adams, Rafaella; Machado, Daria L.B.; Morais, Rosana N.; Swan, Shanna H.; Gennings, Chris; Martino-Andrade, Anderson J. (2016). "Manipulation of pre and postnatal androgen environments and anogenital distance in rats". Toksikoloji. 368–369: 152–161. doi:10.1016/j.tox.2016.08.021. ISSN  0300-483X. PMID  27639664.
  96. ^ a b c d Ayub M, Levell MJ (Ağustos 1989). "Ketokonazol ile ilişkili imidazol ilaçlarının ve antiandrojenlerin, prostatik androjen reseptörüne bağlanma [3H] R 1881 ve plazma proteinlerine [3H] 5 alfa-dihidrotestosteron ve [3H] kortizol bağlanması üzerindeki etkisi". J. Steroid Biyokimya. 33 (2): 251–5. doi:10.1016/0022-4731(89)90301-4. PMID  2788775.
  97. ^ William Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14 Eylül 2010). Prostat Kanserinde İlaç Tedavisi. Springer Science & Business Media. s. 71–. ISBN  978-1-60327-829-4.
  98. ^ DICP: Farmakoterapi Yıllıkları. Harvey Whitney Books Company. 1990. s. 617. Additionally, 2-hydroxyflutamide has approximately a 25-fold greater affinity for androgen receptors than does flutamide.
  99. ^ Masiello, D.; Cheng, S .; Bubley, G. J.; Lu, M. L.; Balk, S. P. (2002). "Bicalutamide Functions as an Androgen Receptor Antagonist by Assembly of a Transcriptionally Inactive Receptor". Biyolojik Kimya Dergisi. 277 (29): 26321–26326. doi:10.1074 / jbc.M203310200. ISSN  0021-9258. PMID  12015321.
  100. ^ a b Douglas T. Carrell; C. Matthew Peterson (23 March 2010). Üreme Endokrinolojisi ve Kısırlık: Modern Klinik ve Laboratuvar Uygulamalarının Bütünleştirilmesi. Springer Science & Business Media. s. 163–. ISBN  978-1-4419-1436-1.
  101. ^ Diamanti-Kandarakis E, Tolis G, Duleba AJ (1995). "Kadınlarda androjenler ve antiandrojenlerin terapötik yönleri". J. Soc. Gynecol. Araştırma. 2 (4): 577–92. doi:10.1177/107155769500200401. PMID  9420861. S2CID  32242838.
  102. ^ a b J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (18 Mayıs 2010). Endokrinoloji: Yetişkin ve Pediatrik. Elsevier Sağlık Bilimleri. s. 2401–. ISBN  978-1-4557-1126-0.
  103. ^ Hormones - Antineoplastics: Advances in Research and Application: 2011 Edition: ScholarlyPaper. ScholarlyEditions. 9 January 2012. pp. 9–. ISBN  978-1-4649-4785-8.
  104. ^ Yamasaki K, Sawaki M, Noda S, Muroi T, Takakura S, Mitoma H, Sakamoto S, Nakai M, Yakabe Y (2004). "Hershberger testi ve on iki kimyasalın androjen reseptör bağlanma testinin karşılaştırılması". Toksikoloji. 195 (2–3): 177–86. doi:10.1016 / j.tox.2003.09.012. PMID  14751673.
  105. ^ Feau, C. (2009). Novel Small Molecule Antagonists of the Interaction of the Androgen Receptor and Transcriptional Co-regulators. Saint Jude Children's Research Hospital Memphis TN. http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA499611
  106. ^ a b c d e f g Furr, B J A (1997). "Flutamid ve Casodex'in göreceli güçleri'". Endokrinle İlgili Kanser. 4 (2): 197–202. doi:10.1677 / erc.0.0040197. ISSN  1351-0088.
  107. ^ Narayan P, Trachtenberg J, Lepor H, Debruyne FM, Tewari A, Stone N, Das S, Jimenez-Cruz JF, Shearer R, Klimberg I, Schellhammer PF, Costello AJ (April 1996). "A dose-response study of the effect of flutamide on benign prostatic hyperplasia: results of a multicenter study" (PDF). Üroloji. 47 (4): 497–504. doi:10.1016/S0090-4295(99)80484-1. hdl:2066/23543. PMID  8638357.
  108. ^ Akaza H, Isaka S, Usami M, Kanetake H, Kotake T, Koiso K, Aso Y (November 1996). "Recommended dose of flutamide with LH-RH agonist therapy in patients with advanced prostate cancer". Int. J. Urol. 3 (6): 468–71. doi:10.1111/j.1442-2042.1996.tb00578.x. PMID  9170575. S2CID  11365242.
  109. ^ Shain SA, Huot RI (October 1988). "Antiandrogen effects in models of androgen responsive cancer". J. Steroid Biyokimya. 31 (4B): 711–8. doi:10.1016/0022-4731(88)90022-2. PMID  3059063.
  110. ^ Furr BJ, Valcaccia B, Curry B, Woodburn JR, Chesterson G, Tucker H (Haziran 1987). "ICI 176,334: yeni bir steroidal olmayan, periferik olarak seçici antiandrojen". J. Endocrinol. 113 (3): R7–9. doi:10.1677 / joe.0.113R007. PMID  3625091.
  111. ^ Teutsch G, Goubet F, Battmann T, Bonfils A, Bouchoux F, Cerede E, Gofflo D, Gaillard-Kelly M, Philibert D (January 1994). "Non-steroidal antiandrogens: synthesis and biological profile of high-affinity ligands for the androgen receptor". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1): 111–9. doi:10.1016/0960-0760(94)90257-7. PMID  8136296.
  112. ^ Winneker RC, Wagner MM, Batzold FH (December 1989). "Studies on the mechanism of action of Win 49596: a steroidal androgen receptor antagonist". J. Steroid Biyokimya. 33 (6): 1133–8. doi:10.1016/0022-4731(89)90420-2. PMID  2615358.
  113. ^ a b Luo, S; Martel, C; LeBlanc, G; Candas, B; Singh, S M; Labrie, C; Simard, J; Belanger, A; Labrie, F (1996). "Relative potencies of Flutamide and Casodex: preclinical studies". Endocrine Related Cancer. 3 (3): 229–241. doi:10.1677/erc.0.0030229. ISSN  1351-0088.
  114. ^ Kemppainen JA, Wilson EM (July 1996). "Agonist and antagonist activities of hydroxyflutamide and Casodex relate to androgen receptor stabilization". Üroloji. 48 (1): 157–63. doi:10.1016/S0090-4295(96)00117-3. PMID  8693644.
  115. ^ Ayub, M.; Levell, M.J. (1987). "Inhibition of rat testicular 17α-hydroxylase and 17,20-lyase activities by anti-androgens (flutamide, hydroxyflutamide, ru23908, cyproterone acetate) in vitro". Journal of Steroid Biochemistry. 28 (1): 43–47. doi:10.1016/0022-4731(87)90122-1. ISSN  0022-4731. PMID  2956461.
  116. ^ Ayub, M.; Levell, M. J. (1990). "SUPPRESSION OF PLASMA ANDROGENS BY THE ANTIANDROGEN FLUTAMIDE IN PROSTATIC CANCER PATIENTS TREATED WITH ZOLADEX, A GnRH ANALOGUE". Klinik Endokrinoloji. 32 (3): 329–340. doi:10.1111/j.1365-2265.1990.tb00874.x. ISSN  0300-0664. PMID  2140542. S2CID  22823754.
  117. ^ a b Gao X, Xie C, Wang Y, Luo Y, Yagai T, Sun D, Qin X, Krausz KW, Gonzalez FJ (November 2016). "The antiandrogen flutamide is a novel aryl hydrocarbon receptor ligand that disrupts bile acid homeostasis in mice through induction of Abcc4". Biochem. Pharmacol. 119: 93–104. doi:10.1016/j.bcp.2016.08.021. PMC  5061623. PMID  27569425.
  118. ^ Koch DC, Jang HS, O'Donnell EF, Punj S, Kopparapu PR, Bisson WH, Kerkvliet NI, Kolluri SK (2015). "Anti-androgen flutamide suppresses hepatocellular carcinoma cell proliferation via the aryl hydrocarbon receptor mediated induction of transforming growth factor-β1". Onkojen. 34 (50): 6092–104. doi:10.1038/onc.2015.55. PMID  25867062.
  119. ^ Vincent DeVita; Theodore S. Lawrence; Steven A. Rosenberg (29 September 2015). Lymphomas and Leukemias: Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wolters Kluwer Health. pp. 1029–. ISBN  978-1-4963-3828-0.
  120. ^ a b c http://www.bccancer.bc.ca/drug-database-site/Drug%20Index/Flutamide_monograph_1April2014.pdf
  121. ^ İlaç Maddelerinin ve Yardımcı Maddelerin Analitik Profilleri. Akademik Basın. 19 March 2001. pp. 155–. ISBN  978-0-08-086122-7.
  122. ^ W. Renée Acosta (1 October 2009). LWW's Foundations in Pharmacology for Pharmacy Technicians. Lippincott Williams ve Wilkins. pp.300 –. ISBN  978-0-7817-6624-1.
  123. ^ Alan J. Wein; Louis R. Kavoussi; Andrew C. Novick; Alan W. Partin; Craig A. Peters (25 August 2011). Campbell-Walsh Üroloji: Expert Consult Premium Edition: Gelişmiş Çevrimiçi Özellikler ve Baskı, 4 Cilt Seti. Elsevier Sağlık Bilimleri. pp. 2939–. ISBN  978-1-4160-6911-9.
  124. ^ Stabile, R. G.; Dicks, A. P. (2003). "Microscale Synthesis and Spectroscopic Analysis of Flutamide, an Antiandrogen Prostate Cancer Drug". Kimya Eğitimi Dergisi. 80 (12): 1439. Bibcode:2003JChEd..80.1439S. doi:10.1021/ed080p1439.
  125. ^ Baker, J. W.; Bachman, G. L.; Schumacher, I.; Roman, D. P.; Tharp, A. L. (1967). "Synthesis and Bacteriostatic Activity of Some Nitrotrifluoro methylanilides". Tıbbi Kimya Dergisi. 10 (1): 93–5. doi:10.1021/jm00313a020. PMID  6031711.
  126. ^ Bandgar, B. P .; Sawant, S. S. (2006). "Novel and Gram‐Scale Green Synthesis of Flutamide". Sentetik İletişim. 36 (7): 859–864. doi:10.1080/00397910500464848. S2CID  98825198.
  127. ^ H. John Smith; Hywel Williams (10 Ekim 2005). Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action, Fourth Edition. CRC Basın. s. 489–. ISBN  978-0-203-30415-0.
  128. ^ a b Baker JW, Bachman GL, Schumacher I, Roman DP, Tharp AL (1967). "Synthesis and bacteriostatic activity of some nitrotrifluoromethylanilides". J. Med. Kimya. 10 (1): 93–5. doi:10.1021/jm00313a020. PMID  6031711.
  129. ^ Barry Boettcher (12 May 2014). Immunological Influence on Human Fertility: Proceedings of the Workshop on Fertility in Human Reproduction, University of Newcastle, Australia, July 11-13, 1977. Elsevier Science. s. 167–. ISBN  978-1-4832-6895-8.
  130. ^ İrlanda Raporları: Temyiz Mahkemesi, Yüksek Adalet Mahkemesi, İflas Mahkemesi, İrlanda ve İrlanda Kara Komisyonu'nda Tartışılan ve Karar Verilen Davaların Raporlarını İçerir. İrlanda için Birleştirilmiş Hukuk Konseyi Raporlama. 1990. s. 501.
  131. ^ William Andrew Publishing (22 Ekim 2013). İlaç Üretim Ansiklopedisi, 3. Baskı. Elsevier. s. 1695–. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  132. ^ İrlanda Raporları: Temyiz Mahkemesi, Yüksek Adalet Mahkemesi, İflas Mahkemesi, İrlanda ve İrlanda Kara Komisyonu'nda Tartışılan ve Karar Verilen Davaların Raporlarını İçerir. İrlanda için Birleştirilmiş Hukuk Konseyi Raporlama. 1990. s. 501–502.
  133. ^ Vera Regitz-Zagrosek (2 Ekim 2012). Farmakolojide Cinsiyet ve Cinsiyet Farklılıkları. Springer Science & Business Media. s. 575–. ISBN  978-3-642-30725-6.
  134. ^ a b Sciarra F, Toscano V, Concolino G, Di Silverio F (November 1990). "Antiandrogens: clinical applications". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37 (3): 349–62. doi:10.1016/0960-0760(90)90484-3. PMID  2147859. S2CID  20274398.
  135. ^ Motta T, Maggi G, Perra M, Azzolari E, Casazza S, D'Alberton A (1991). "Flutamide in the treatment of hirsutism". Int J Gynaecol Obstet. 36 (2): 155–7. doi:10.1016/0020-7292(91)90772-w. PMID  1683319. S2CID  37481872.
  136. ^ Motta T, Maggi G, D'Alberton A (1994). "Flutamide and hirsutism". J. Endocrinol. Yatırım. 17 (8): 673. doi:10.1007/BF03349685. PMID  7868809. S2CID  2237184.
  137. ^ Jean-Pierre Bégué; Daniele Bonnet-Delpon (2 Haziran 2008). Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine. John Wiley & Sons. s. 327–. ISBN  978-0-470-28187-1.
  138. ^ a b c d https://www.drugs.com/international/flutamide.html
  139. ^ Vozianov AF, Reznikov AG, Varga SV (1995). "Endocrine changes underlying clinical effects of low-dose estrogen-antiandrogen treatment of prostatic cancer". Endokrin Düzenlemeleri. 29 (1): 25–28. ISSN  0013-7200.
  140. ^ Vozianov OF, Rieznikov OH, Klymenko IO, Varga SV, Synitsyn PV, Chaĭkovs'ka LV, Vozianov SO, Arystova TI (1996). "Koreliatsiia hormonal'nykh ta klinichnykh efektiv u khvorykh na rak peredmikhurovoï zalozy pry likuvanni niftolidom u poiednanni z malymy dozamy synestrolu" [The correlation of the hormonal and clinical effects in patients with prostatic cancer undergoing niftolid treatment in combination with low doses of synestrol]. Lik. Sprava (in Ukrainian) (1–2): 107–10. ISSN  1019-5297. PMID  9005063.
  141. ^ Vozianov AF, Reznikov AG, Klimenko IA, Chaikovskaya LV (Ocak 1998). "Düşük doz östrojen-antiandrojen tedavisinin prostat kanserinin faydaları". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology]. 358 (1): R532. ISSN  0028-1298.
  142. ^ Reznikov AG, Chaikovskaya LV (Ocak 1998). "Düşük doz östrojenlerin, normal ve kanserli prostatın flutamid kaynaklı baskılanması üzerindeki potansiyelleştirici etkisinin mekanizmaları". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology]. 358 (1): R545. ISSN  0028-1298.
  143. ^ Reznikov, AG, Chaikovskaya, LV, Polyakova, LI, Sachinskaya, OV, Bakhmach EV (Eylül 1999). "Niftolide ile kombine tedavinin ve düşük doz antitümör östrojen preparatı olan klorotrianizenin sıçan prostatı üzerindeki etkileri". Eksperimentalʹnai͡a onkologii͡a [Deneysel Onkoloji]. 21 (3–4): 269–273. ISSN  0204-3564.
  144. ^ Oesterling JE (1994). "Semptomatik iyi huylu prostat hiperplazisi için endokrin tedavileri". Üroloji. 43 (2 Ek): 7-16. doi:10.1016/0090-4295(94)90212-7. PMID  7509536.
  145. ^ Taş NN (1989). "İyi huylu prostat hipertrofisinin tedavisinde flutamid". Üroloji. 34 (4 Ek): 64–8, tartışma 87–96. doi:10.1016/0090-4295(89)90236-7. PMID  2477936.
  146. ^ a b Lee M, Sharifi R (1997). "İyi huylu prostat hiperplazisi: tanı ve tedavi kılavuzu". Ann Pharmacother. 31 (4): 481–6. doi:10.1177/106002809703100415. PMID  9101011. S2CID  20498549.
  147. ^ a b Howell A, Dodwell DJ, Anderson H (Mart 1990). "Göğüs kanserine yeni endokrin yaklaşımlar". Baillière's Clin. Endocrinol. Metab. 4 (1): 67–84. doi:10.1016 / S0950-351X (05) 80316-7. PMID  1975167.
  148. ^ a b Rahim B, O'Regan R (Şubat 2017). "Meme Kanserinde AR Sinyali". Kanserler (Basel). 9 (3): 21. doi:10.3390 / cancers9030021. PMC  5366816. PMID  28245550.
  149. ^ Zhao TP, He GF (Şubat 1988). "İlerlemiş meme kanseri tedavisinde flutamidin bir faz II klinik denemesi". Tumori. 74 (1): 53–6. doi:10.1177/030089168807400109. PMID  3354065. S2CID  12506218.
  150. ^ Perrault DJ, Logan DM, Stewart DJ, Bramwell VH, Paterson AH, Eisenhauer EA (Eylül 1988). "Metastatik meme kanseri olan hastalarda flutamidin Faz II çalışması. Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Araştırmalar Grubu çalışması". Yeni İlaçlara Yatırım Yapın. 6 (3): 207–10. doi:10.1007 / BF00175399. PMID  3192386. S2CID  46483946.
  151. ^ Wu Y, Vadgama JV (Nisan 2017). "Meme Kanseri Tedavisinde Potansiyel Bir Hedef Olarak Androjen Reseptörü". Int J Cancer Res Mol Mech. 3 (1). doi:10.16966/2381-3318.129. PMC  5412726. PMID  28474005.
  152. ^ Naessén, Sabine; Hirschberg, Angelica Lindén (2011). "Kadınlarda Cinsel Hormonlar ve İştah: Bulimia Nervosa'ya Odaklanma". sayfa 1759–1767. doi:10.1007/978-0-387-92271-3_114.
  153. ^ McElroy SL, Guerdjikova AI, Mori N, O'Melia AM (2012). "Bulimia nervoza ve aşırı yeme bozukluğu için güncel farmakoterapi seçenekleri". Expert Opin Pharmacother. 13 (14): 2015–26. doi:10.1517/14656566.2012.721781. PMID  22946772. S2CID  1747393.
  154. ^ Bergman L, Eriksson E (1996). "Testosteron reseptör antagonisti flutamid ile tedavi edilen bulimia nervozalı iki kadında belirgin semptom azalması". Acta Psychiatr Scand. 94 (2): 137–9. doi:10.1111 / j.1600-0447.1996.tb09838.x. PMID  8883576. S2CID  20033667.
  155. ^ Sundblad C, Landén M, Eriksson T, Bergman L, Eriksson E (2005). "Bulimia nervozada androjen antagonisti flutamid ve serotonin geri alım inhibitörü sitalopramın etkileri: plasebo kontrollü bir pilot çalışma". J Clin Psychopharmacol. 25 (1): 85–8. doi:10.1097 / 01.jcp.0000150222.31007.a9. PMID  15643104. S2CID  45297334.
  156. ^ a b c Nomani H, Mohammadpour A, Moallem S, YazdanAbad M, Barreto G, Sahebkar A (Aralık 2019). "Obsesif kompulsif bozukluğun tedavisinde anti-androjen ilaçlar: sistematik bir inceleme". Curr. Med. Kimya. 26. doi:10.2174/0929867326666191209142209. PMID  31814547.

daha fazla okuma