Dystrobrevin - Dystrobrevin

dystrobrevin, alfa
Tanımlayıcılar
SembolDTNA
NCBI geni1837
HGNC3057
OMIM601239
RefSeqNM_032981
UniProtQ9Y4J8
Diğer veri
Yer yerChr. 18 q12
dystrobrevin, beta
Tanımlayıcılar
SembolDTNB
NCBI geni1838
HGNC3058
OMIM602415
RefSeqNM_033147
UniProtO60941
Diğer veri
Yer yerChr. 2 s24

Dystrobrevin bir protein bağlanır distrofin içinde Kostamere iskelet Kas hücreleri. İnsanlarda en az iki tane var izoformlar distrobrevin, α-dystrobrevin ve β-dystrobrevin.

Distrobrevinler, hücre içi hücrelerde önemli bir rol oynadığı düşünülen distrofin ile ilgili protein ailesinin üyeleridir. sinyal iletimi ve bir zar sağlar iskele kasta. Dystrobrevin ve bunlarla ilişkili proteinlerdeki kusurlar, Dystrobrevin gibi bir dizi nöromüsküler bozukluğa neden olur, ilk olarak elektrik ışınının elektrik organından izole edilerek tespit edilmiştir. Torpido californica.[1] Bu bir fosfoprotein sitoplazmik yüzdeki postsinaptik membran ile ilişkili 87 kDa ağırlığındadır.[2][3] Dystrobrevin proteinlerinin, sinapsların oluşumuna ve stabilitesine katıldığı söylenmiştir, çünkü bu, asetilkolin reseptörleri ile birleşir. Torpido elektrik organ zarları.[4]

1997'de maya kullanılarak bir deney yapıldı. iki hibrit model tespit etmek protein-protein etkileşimi distrobrevin arasında ve distrofin ile ilişkili protein kompleksi (DPC). Kanıtlar, distrofin ile ilişkili protein kompleksinin bileşenlerinin belirli hücre içi alanlara taşınmasında önemli bir rol oynayabilecek bir motor protein reseptörü olarak çalıştığını ileri sürdü.[5] DPC hem kas hem de kas dışı dokularda ifade edilir. Hücrelerin mekanik bir bileşeni ve dinamik, çok işlevli bir yapı olarak çalışır. iskele molekülleri sinyallemek için.[6] Distrofin ile ilişkili proteinler, hücresel yerleşimlerine bağlı olarak üç gruba ayrılabilir: hücre dışı, zar ötesi, ve sitoplazmik. Dystrobrevin proteini, sitoplazmik kompleksin bir parçasıdır ve doğrudan distrofine bağlanan hücre içi bir proteindir.

Omurgasızlarda dystrobrevin tek bir protein olarak bulunurken, omurgalılarda iki izoform vardır: a-dystrobrevin (DTNA) ve β-dystrobrevin (DTNB).[7] Her dystrobrevin izoformu, karboksil uçlu benzersiz bir yapıya ve sistein açısından zengin dizi homolojisine sahiptir. karboksil terminali distrofin bölgesi. Bu benzerlik bölgesi, iki gibi birkaç işlevsel alana bölünebilir. kıvrımlı kıvrımlı bölgeler, iki EF eller veya a ZZ tipi çinko parmak.[6]

Evrimsel Tarih

Bir filogenik ağaç Distrofin protein ailesi için insan ve meyve sineği proteinlerinden ekstrakte edilen bilinen distrobrevin ve distrofin dizilerinin analizine dayanılarak önerilmiştir.[8] soyoluş Muhtemelen bir distrofin / distrobrevin proteinine sahip olan, metazoan olmayan bir atayı varsaydı. homodimer. Metazoanların son ortak atasından önceki bir noktada, bir çoğaltma, distrofin ve distrobrevin genlerinin ayrılmasına yol açar, protein ürünleri daha özel bileşenlerden oluşan bir heterodimer oluşturur. Omurgalılarda, iki başka kopya daha meydana geldi. İlki, distrofinin ortak bir atası olan DRP2'ye yol açtı ve utrofin ve α- ve β-dystrobrevin'e.[9] İkincisi, ayrı distrofin ve utrofin genleriyle sonuçlandı. Ek olarak, distrofin ailesi proteininin sekans hizalamaları, biri distrofin, utrofin ve DRP2'den ve diğeri α- ve β-dystrobrevin'den oluşan iki farklı alt ailenin var olduğu kavramını güçlü bir şekilde destekler.

Sınıflandırma

Distrobrevinler, oldukça homolog iki proteini, α- ve β-dystrobrevin'i kodlayan iki farklı genin ürünüdür. Her genden birkaç farklı transkript türetilmiştir. alternatif ekleme veya başlangıç ​​siteleri, geniş bir dystrobrevin izoform ailesi oluşturur.

Alpha Dystrobrevin

A-dystrobrevin yapısı, distrofinin sistein açısından zengin karboksi-terminal alanına homologdur.[10] Bu protein, ağırlıklı olarak iskelet kası, kalp, akciğer ve merkezi sinir sisteminde ifade edilir. Dahil olduğu düşünülüyor sinaptik iletim -de nöromüsküler bağlantı ve hücre içi sinyalleşme.

Beta Distrobrevinler

Β-dystrobrevin sadece kas dışı dokularda bulunur, ağırlıklı olarak böbrek ve beyinde ifade edilir ve karaciğer ve beyinde distrofin ile ilişkili proteinler ve sintrofin ile kompleksler oluşturur.[7] Beyinde, β-dystrobrevin korteksteki distrofin izoformları ile birleşir, hipokamp, ve Purkinje nöronları.

Gen ve transripts

İnsan α-dystrobrevin geni, kromozom 18 ve 23 kodlamadan oluşur Eksonlar.[11] a-Dystrobrevin'in kapsamlı ekleme düzenlemesine tabi olduğu bilinmektedir. Üç ekson 21, 17B ve 11B'nin alternatif kullanımı, insan iskelet kasında üç ana α-dystrobrevin ürününü kodlayan farklı uzunluklara sahip RNA molekülleri üretir: α-dystrobrevin 1, α-dystrobrevin 2 ve α-dystrobrevin 3.[11] Nedeniyle alternatif ekleme kodlama bölgeleri içinde, değişken bölgeler 1, 2 ve 3 olarak adlandırılan tamamlayıcı çeşitlilik gözlemlenir. [12] İlk olarak, değişken bölge 1 (vr1) üç içeren kısa bir eksondan oluşur amino asitler. Farelerde, bu eksonu içeren transkriptler öncelikle beyin ile sınırlıdır. [12][13]ancak insanlarda beyinde, kalpte ve iskelet kasında mevcuttur. [11] İkinci olarak, değişken bölge 2 (vr2), benzersiz olanı kodlayan ekson 17A ve 17B'den oluşur. C-terminal kuyruğu Son olarak, değişken bölge 3 (vr3), 11A, 11B ve 12 eksonlarından oluşur ve ekson 11B, benzersiz C-terminal kuyruğu a-dystrobrevin 3. Fare iskelet kasında, vr2 ve vr3'ün birleştirilmesinin gelişimsel olarak kontrol edildiği rapor edilmiştir. [12][14]

İnsan β-dystrobrevin geni, kromozom 2'nin kısa kolunda lokalize edildi. Α- ve β-dystrobrevin sekansları arasındaki ikili karşılaştırma, iki distrobrevinin% 76 özdeşliğe sahip olduğunu ortaya çıkardı.

Proteinin yapısı

α- ve β-Dystrobrevin proteinlerinin yapısı dört ana alandan oluşuyordu, bir ZZ-tipi çinko parmak alan, iki EF eli bölgeler, bir α-sarmal sarmal bobin distrofin içeren alan bağlayıcı site ve bir tirozin kinaz substrat alanı.[15] a-Dystrobrevin 1, α-Dystrobrevin 2 ve α-dystrobrevin 3, amino terminal bölgesi yoluyla distrofin-glikoprotein kompleksine bağlanır.[16] α-Dystrobrevin 1 ve α-Dystrobrevin 2, oldukça korunmuş bir sarmal-sarmal alan yoluyla distrofini bağlar.[15][17]

β-dystrobrevin beyinde, böbrekte, karaciğerde ve akciğerde 61 kDa protein olarak tespit edilir. β-dystrobrevin, daha düşük nispi hareketliliğe sahip olduğu için α-dystrobrevin 2'den ayırt edilebilir. Beyinde böbrek, karaciğer ve akciğer ile karşılaştırıldığında-dystrobrevin boyutunda küçük farklılıklar gözlendi.

Yerelleştirme

α-Dystrobrevin 1, sarkom ve nöromüsküler kavşakta bol miktarda bulunur ve kavşak kıvrımlarının tepesinde yoğunlaşır.[1] α-Dystrobrevin 2, sarkolemmal plazma zarının tüm çevresi etrafında lokalizedir. nöromüsküler bağlantı. α-Dystrobrevin 2, esas olarak, nöromüsküler kavşakta distrofin ile birlikte lokalize olurken, α-Dystrobrevin 1, her ikisi ile birlikte lokalize olur. distrofin ve utrofin.[18] α-Dystrobrevin 3'ün sitoplazmik bölgede bulunduğu düşünülmektedir.

Β-dystrobrevin'in yeri ve ekspresyon modeli kullanılarak gözlendi. Kuzey lekeleri fare RNA'ları. Ağırlıklı olarak beyin ve böbrekte ve daha az ölçüde karaciğer ve akciğerde tek bir 2.5 kb transkript tespit edildi. İskelette hiçbir β-dystrobrevin transkripti tespit edilmedi ve Kalp kası uzun pozlamalardan sonra bile.[19] Bu kanıt, β-dystrobrevin transkriptinin kasta zayıf bir şekilde ifade edildiğini veya bulunmadığını gösterdi.

Fonksiyon

Dystrobrevin protein ailesinin temel rolü belirsizliğini koruyor. Bildiğimiz şeylerin çoğu, ilişkili proteinlerin biyokimyasal çalışmalarından ve bunların kaybının fenotipik sonuçlarından elde edilen gözlemlerdir.

a-Dystrobrevin proteinlerinin, sitoskeletal bağlanma proteinleri ile etkileşime girerek ve sintrofin ile etkileşime girerek sinyal iletimi ile kas hücrelerinin yapısal bütünlüğüne dahil olduğu ileri sürülmektedir. İlk olarak, α-Dystrobrevin, distrofinin bir bileşenidir.glikoprotein kompleks, iskelet hücresi bütünlüğünün korunması için son derece yararlıdır. α-dystrobrevin, bobin-bobin bölgesinde distrofin ile ilişkili ve sarkoglikan amino terminalinde protein kompleksi.[20] Distrofin-glikoprotein kompleksini hücre içi hücre iskeletine bağlayan yapısal bir yapı iskelesi olarak işlev görmesi önerilmiştir. Maya iki hibrit sistemine göre ve birlikte immünopresipitasyon analizde, α-dystrobrevin bağlayıcı proteinlere ek olarak diğer üç protein tanımlandı: β-synemin, syncoilin, ve disbindin.[17][20] Syncoilin ve β-synemin her ikisi de ara lif proteinler. Ara filamentler, hücre hücre iskeletinin yapısını oluşturmaktan ve hücrelere mekanik stabilite sağlamaktan sorumludur. Syncoilin, hem nöromüsküler kavşakta hem de sarkomada α-dystrobrevin ile birlikte lokalize olurken, β-Synemin α-dystrobrevin ile sadece nöromüsküler kavşakta birlikte bulunur. Α-dystrobrevin ve β-synemin etkileşimi, ara filaman sistemi ile dytsrofin-glikoprotein kompleksi arasında ek bir bağlantı sağlar. Dysbindin sarkomada bulunur ve iskelet kasında ekspresyonu nispeten düşüktür. İkinci olarak, a-Dystrobrevinler, sinyal iletiminde rol oynadığı düşünülen modüler bir adaptör protein olan sintrofin ile doğrudan bağlandıklarından hücre içi sinyallemeye katılırlar. İskelet kasında, sintrofinlerin dört ana izoformu vardır: α-, β1-, β2- ve γ2-sintrofin. [21][22]

β-dystrobrevin'in beyindeki distrofin ile ilişkili protein kompleksinin bileşiminde kastakinden farklı yapısal bir rol oynadığı düşünülmektedir. β-dystrobrevin, beyindeki distrofin izoformları Dp71 ve Dp140 ile birlikte imünopresipitasyon yapar. Dp140 beyinde yoğunlaşmıştır mikro damar sistemi[19] Dp71 transkripti beynin her tarafında bulunur, ancak özellikle dentat girus of Temporal lob, ve koku soğanı.

Distrobrevinler ve kas hastalıkları

Boş mutasyonun sonuçları insanlar için bilinir ve kemirgenler bu durumuda distrofin, utrofin ve a-dystrobrevin ve distrofin ve dystrobrevin durumunda nematod için. İnsanda Duchenne kas distrofisi distrofin / distrobrevin proteininin kas dokusunun işlevindeki önemini vurgulayan iyi bilinen bir kas hastalığıdır. Duchenne musküler distrofi (DMD), hem kalp hem de iskelet kasında meydana gelen ölümcül, ilerleyici bir hastalıktır. mutasyonlar DMD geninde ve protein distrofinin kaybı.[23] Duchenne kas distrofisine neden olan distrofin eksikliği, membrandan diğer distrofin kompleksi bileşenlerinin ikincil kaybına neden olur. Protein distrofinin kaybı sonuçta ölümcül bir iskelet ve kalp sendromuna yol açar. miyopati sabit gece körlüğü, zeka geriliği, kalp iletim bozukluğu ve hafif düz kas kusuru.[24] Bu özelliklerden bazıları, aynı zamanda bir alt kümede de bulunur. uzuv-kuşak kas distrofileri bu sonuç sarkoglikan kusurlar. α-Dystrobrevin proteinleri, kalp stresi sırasında yaralanmaya oldukça duyarlı olan bir kalpte bulunmadığı bulundu.[24] Distrobrevin kaybı, distrofinin zara bağlı distrofin-glikoprotein kompleksi ile etkileşiminin zayıflamasından kaynaklandı ve önemli bir zar bütünlüğü kaybına yol açtı.

Referanslar

  1. ^ a b Yeadon JE, Lin H, Dyer SM, Burden SJ (Kasım 1991). "Distrofin, subinaptik zarın bir bileşenidir". Hücre Biyolojisi Dergisi. 115 (4): 1069–76. doi:10.1083 / jcb.115.4.1069. PMC  2289946. PMID  1720119.
  2. ^ Carr C, Fischbach GD, Cohen JB (Ekim 1989). "Torpido elektrik organı ve omurgalı iskelet kasındaki asetilkolin reseptörleriyle ilişkili yeni 87.000 Mr protein". Hücre Biyolojisi Dergisi. 109 (4 Pt 1): 1753–64. doi:10.1083 / jcb.109.4.1753. PMC  2115790. PMID  2793938.
  3. ^ Butler MH, Douville K, Murnane AA, Kramarcy NR, Cohen JB, Sealock R, Froehner SC (Mart 1992). "Torpido distrofini ve Bay 87.000 postsinaptik protein ile elektrik dokusunun 58.000 postsinaptik proteininin birleşimi". Biyolojik Kimya Dergisi. 267 (9): 6213–8. PMID  1556129.
  4. ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (Kasım 1997). "Dystrobrevin ve distrofin: kıvrımlı kıvrımlı motifler aracılığıyla bir etkileşim". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 94 (23): 12413–8. doi:10.1073 / pnas.94.23.12413. PMC  24974. PMID  9356463.
  5. ^ Roberts RG (2001). "Distrofinler ve distrobrevinler". Genom Biyolojisi. 2 (4): REVIEWS3006. doi:10.1186 / gb-2001-2-4-yorumlar3006. PMC  138928. PMID  11305946.
  6. ^ a b Constantin B (Şubat 2014). "Distrofin kompleksi, protein sinyalleri için bir yapı iskelesi görevi görür". Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Biyomembranlar. 1838 (2): 635–42. doi:10.1016 / j.bbamem.2013.08.023. PMID  24021238.
  7. ^ a b Blake DJ, Nawrotzki R, Loh NY, Górecki DC, Davies KE (Ocak 1998). "beta-dystrobrevin, distrofin ile ilgili protein ailesinin bir üyesi". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 95 (1): 241–6. doi:10.1073 / pnas.95.1.241. PMC  18188. PMID  9419360.
  8. ^ Roberts RG, Bobrow M (Nisan 1998). "Omurgalılarda ve omurgasızlarda distrofinler". İnsan Moleküler Genetiği. 7 (4): 589–95. doi:10.1093 / hmg / 7.4.589. PMID  9499411.
  9. ^ Holland PW, Garcia-Fernàndez J, Williams NA, Sidow A (1994). "Gen kopyaları ve omurgalı gelişiminin kökenleri". Geliştirme: 125–33. PMID  7579513.
  10. ^ Blake DJ, Tinsley JM, Davies KE, Knight AE, Winder SJ, Kendrick-Jones J (Nisan 1995). "Distrofin ve ilgili proteinlerin karboksi-terminal bölgelerinde kıvrımlı kıvrımlı bölgeler: protein-protein etkileşimleri için potansiyeller". Biyokimyasal Bilimlerdeki Eğilimler. 20 (4): 133–5. doi:10.1016 / s0968-0004 (00) 88986-0. PMID  7770909.
  11. ^ a b c Sadoulet-Puccio HM, Feener CA, Schaid DJ, Thibodeau SN, Michels VV, Kunkel LM (Mayıs 1997). "İnsan distrobrevininin genomik organizasyonu". Nörogenetik. 1 (1): 37–42. doi:10.1007 / s100480050006. PMID  10735273. S2CID  22588879.
  12. ^ a b c Blake DJ, Nawrotzki R, Peters MF, Froehner SC, Davies KE (Mart 1996). "Dystrobrevin'in izoform çeşitliliği, sıçangil 87-kDa postsinaptik protein". Biyolojik Kimya Dergisi. 271 (13): 7802–10. doi:10.1074 / jbc.271.13.7802. PMID  8631824.
  13. ^ Nawrotzki R, Loh NY, Ruegg MA, Davies KE, Blake DJ (Eylül 1998). "Kasta alfa-dystrobrevin karakterizasyonu". Hücre Bilimi Dergisi. 111 (Pt 17) (17): 2595–605. PMID  9701558.
  14. ^ Enigk RE, Maimone MM (Ekim 1999). "Kasta yeni bir alfa-dystrobrevin izoformunun farklı ifadesi ve gelişimsel düzenlenmesi". Gen. 238 (2): 479–88. doi:10.1016 / S0378-1119 (99) 00358-3. PMID  10570976.
  15. ^ a b Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (Kasım 1997). "Dystrobrevin ve distrofin: kıvrımlı kıvrımlı motifler aracılığıyla bir etkileşim". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 94 (23): 12413–8. doi:10.1073 / pnas.94.23.12413. PMID  9356463.
  16. ^ Yoshida M, Hama H, Ishikawa-Sakurai M, Imamura M, Mizuno Y, Araishi K, et al. (Nisan 2000). "Sarkoglikanopatiyi anlamak için bir temel olarak dystrobrevin'in sarkoglikan-sarkosan kompleksi ile ilişkisine dair biyokimyasal kanıt". İnsan Moleküler Genetiği. 9 (7): 1033–40. doi:10.1093 / hmg / 9.7.1033. PMID  10767327.
  17. ^ a b Blake DJ, Tinsley JM, Davies KE, Knight AE, Winder SJ, Kendrick-Jones J (Nisan 1995). "Distrofin ve ilgili proteinlerin karboksi terminal bölgelerindeki sarmal kıvrımlı bölgeler: protein-protein etkileşimleri için potansiyeller". Biyokimyasal Bilimlerdeki Eğilimler. 20 (4): 133–5. doi:10.1016 / s0968-0004 (00) 88986-0. PMID  7770909.
  18. ^ Peters MF, Sadoulet-Puccio HM, Grady MR, Kramarcy NR, Kunkel LM, Sanes JR, ve diğerleri. (Eylül 1998). "İskelet kasında alfa-distrobrevin izoformlarının diferansiyel membran lokalizasyonu ve moleküller arası ilişkileri". Hücre Biyolojisi Dergisi. 142 (5): 1269–78. doi:10.1083 / jcb.142.5.1269. PMC  2149339. PMID  9732287.
  19. ^ a b Blake DJ, Nawrotzki R, Loh NY, Górecki DC, Davies KE (Ocak 1998). "beta-dystrobrevin, distrofin ile ilgili protein ailesinin bir üyesi". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 95 (1): 241–6. doi:10.1073 / pnas.95.1.241. PMID  9419360.
  20. ^ a b Böhm SV, Roberts RG (2009). "Distrofin, dystrobrevin ve dystrotelin süper ailesinin üyelerinin ifadesi". Ökaryotik Gen İfadesinde Eleştirel İncelemeler. 19 (2): 89–108. doi:10.1615 / critreveukargeneexpr.v19.i2.10. PMID  19392646.
  21. ^ Ahn AH, Freener CA, Gussoni E, Yoshida M, Ozawa E, Kunkel LM (Şubat 1996). "Üç insan sintrofin geni çeşitli dokularda ifade edilir, farklı kromozomal konumlara sahiptir ve her biri distrofin ve akrabalarına bağlanır". Biyolojik Kimya Dergisi. 271 (5): 2724–30. doi:10.1074 / jbc.271.5.2724. PMID  8576247.
  22. ^ Ahn AH, Kunkel LM (Şubat 1995). "Sintrofin, alternatif olarak eklenmiş bir distrofin eksonuna bağlanır". Hücre Biyolojisi Dergisi. 128 (3): 363–71. doi:10.1083 / jcb.128.3.363. PMC  2120343. PMID  7844150.
  23. ^ "Duchenne Kas Distrofisi Hakkında". Genome.gov. Alındı 2020-04-30.
  24. ^ a b Strakova J, Dean JD, Sharpe KM, Meyers TA, Odom GL, Townsend D (Kasım 2014). "Dystrobrevin, distrofinin distrofin-glikoprotein kompleksine bağlanmasını artırır ve kardiyak stres sırasında koruma sağlar". Moleküler ve Hücresel Kardiyoloji Dergisi. 76: 106–15. doi:10.1016 / j.yjmcc.2014.08.013. PMC  4271192. PMID  25158611.

Dış bağlantılar