GDNF ligand ailesi - GDNF family of ligands

GDNF ailesi ligandlar (GFL) dört nörotrofik faktörler: glial hücre çizgisinden türetilmiş nörotrofik faktör (GDNF), sinir sistemi (NRTN), Artemin (ARTN) ve persephin (PSPN). GFL'lerin hücre hayatta kalması, nörit büyümesi, hücre farklılaşması ve hücre göçü dahil olmak üzere bir dizi biyolojik süreçte rol oynadığı gösterilmiştir. Özellikle GDNF tarafından sinyalleşme, dopaminerjik nöronların hayatta kalmasını destekler.[1]

Sinyal kompleks oluşumu

Hedef hücrelerin hücre yüzeyinde, belirli bir GFL'den oluşan bir sinyalleme kompleksi oluşur. dimer, bir reseptör tirozin kinaz molekül RET ve GFRa protein ailesinin bir üyesi olan hücre yüzeyine bağlı bir ortak reseptör. Ko-reseptörler için birincil ligandlar GFRα1, GFRα2, GFRα3, ve GFRα4 sırasıyla GDNF, NRTN, ARTN ve PSPN'dir.[2] İlk GFL-GFRα kompleks oluşumu üzerine, kompleks daha sonra iki RET molekülünü bir araya getirerek trans-otofosforilasyon belirli tirozin içindeki kalıntılar tirozin kinaz her RET molekülünün alanı. Fosforilasyon bunların tirozinler sonra hücre içi başlatır sinyal iletimi süreçler.

GDNF durumunda, heparan sülfat glikozaminoglikanlar RET aracılı GDNF sinyallemesinin gerçekleşmesi için hücre yüzeyinde de bulunması gerekir.[3][4]

Klinik önemi

GFL'ler, birkaç durum için önemli bir terapötik hedeftir:

  • GDNF, iki alanda umut verici sonuçlar gösterdi Parkinson hastalığı klinik denemeler [5][6] ve bir dizi hayvan denemesinde. Daha sonra farklı bir çalışma bunu bir 'plasebo etkisi' olarak bildirmesine rağmen, GDNF'nin putamenlere sunumunu mükemmelleştirmeye yönelik çalışmalar devam etmektedir. GDNF, merkezi motonöronlar için güçlü bir hayatta kalma faktörüdür ve ALS'nin tedavisi için klinik önemi olabilir.[7] Dahası, son sonuçlar GDNF'nin uyuşturucu bağımlılığı için yeni bir hedef olarak önemini vurgulamaktadır. [8] ve alkolizm tedavisi.[9]
  • NRTN ayrıca Parkinson hastalığı tedavisi için ve epilepsi tedavi.[10] NRTN, bazal ön beyin kolinerjik nöronlarının hayatta kalmasını sağlar [11] ve spinal motor nöronları.[12] Bu nedenle NRTN, Alzheimer hastalığı ve ALS'nin tedavisinde potansiyele sahiptir.
  • ARTN, kronik ağrı tedavisi için düşünüldüğü için terapötik bir bakış açısına da sahiptir.[13]
  • PSPN, fare embriyonik bazal ön beyin kolinerjik nöronlarının hayatta kalmasını destekler laboratuvar ortamında.[11] Bu nedenle PSPN, Alzheimer hastalığının tedavisi için kullanılabilir. PSPN ayrıca inme tedavisinde klinik uygulamalara sahip olabilir.[14]

Muhtemel terapötik uygulamaların büyük bir yelpazesi göz önüne alındığında, GFRa / RET reseptör kompleks aktivitesinin modülasyonu büyük ilgi çekmektedir. Bununla birlikte, doğal GDNF ligandları sınırlı bir klinik kullanıma sahiptir. Pozitif yüklü polipeptidler olarak GFL'ler kan-beyin bariyerini geçemezler ve dokularda çok küçük bir dağılım hacmine sahiptirler. Bu nedenle, küçük moleküllü agonistlerin oluşturulması, yıkıcı nörolojik hastalıklara karşı etkili tedavilerin geliştirilmesi için oldukça faydalıdır.[15]

Referanslar

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). "GDNF ailesi: sinyalleşme, biyolojik işlevler ve terapötik değer". Nat Rev Neurosci. 3 (5): 383–94. doi:10.1038 / nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Gelişme ve kanserde RET tirozin kinaz sinyali". Sitokin Büyüme Faktörü Rev. 16 (4–5): 441–467. doi:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher CE, vd. (2002). "Glial hücre çizgisinden türetilmiş nörotrofik faktör (GDNF) ile sinyalizasyon, heparan sülfat glikozaminoglikan gerektirir". J. Cell Sci. 115 (23): 4495–4503. doi:10.1242 / jcs.00114. PMID  12414995.
  4. ^ "BDNF Seviyelerini Artırın". 5 Kasım 2020 Perşembe
  5. ^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). "Parkinson hastalığında glial hücre çizgisinden türetilen nörotrofik faktörün doğrudan beyin infüzyonu". Nat Med. 9 (5): 589–95. doi:10.1038 / nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). "Tek taraflı intraputaminal glial hücre hattı kaynaklı nörotrofik faktör infüzyonu yoluyla Parkinson hastalarında bilateral motor fonksiyonların iyileştirilmesi". J. Neurosurg. 102 (2): 216–22. doi:10.3171 / jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L, et al. (1994). "GDNF: periferik sinir ve kasta bulunan motonöronlar için güçlü bir hayatta kalma faktörü". Bilim. 266 (5187): 1062–1064. Bibcode:1994Sci ... 266.1062H. doi:10.1126 / science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ Airavaara M, Planken A, Gäddnäs H, Piepponen T, Saarma M, Ahtee L (2004). "Heterozigot GDNF nakavt farelerin striatal beyin alanlarında artan hücre dışı dopamin konsantrasyonları ve FosB / DeltaFosB ekspresyonu". Eur J Neurosci. 20 (9): 2336–2344. doi:10.1111 / j.1460-9568.2004.03700.x. PMID  15525275.
  9. ^ O D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). "Glial hücre çizgisinden türetilen nörotrofik faktör, bağımlılık önleyici ilaç ibogainin alkol tüketimine karşı istenen etkilerine aracılık eder". J Neurosci. 25 (3): 619–28. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC  1193648. PMID  15659598.
  10. ^ Horger B, Nishimura M, Armanini M, Wang L, Poulsen K, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E, Milbrandt J, Rosenthal A, Bjorklund A, Vandlen R, Hynes M, Phillips H (1998) . "Nörturin, orta beyin dopaminerjik nöronların hayatta kalması ve işlevi üzerinde güçlü eylemler uygular". J Neurosci. 18 (13): 4929–4937. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998. PMC  6792569. PMID  9634558.
  11. ^ a b Altın J, Milbrandt J, Johnson E (2003). "Nörturin ve persefin, embriyonik bazal ön beyin kolinerjik nöronlarının in vitro hayatta kalmasını destekler". Exp Neurol. 184 (1): 447–55. doi:10.1016 / j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). "Embriyonik sıçan spinal motonöronunun alt popülasyonlarının nötürine duyarlılık, GFR alfa 1 veya GFR alfa 2 ekspresyonu ile korele değildir". Dev Dyn. 220 (3): 189–97. doi:10.1002 / 1097-0177 (20010301) 220: 3 <189 :: AID-DVDY1106> 3.0.CO; 2-I. PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B , Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). "Deneysel nöropatide sistemik artemin çoklu eylemleri". Nat Med. 9 (11): 1383–1389. doi:10.1038 / nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphalia H, Hoffer B (2002). "Persephin eksikliği olan farelerde serebral iskeminin etkileri". Proc Natl Acad Sci ABD. 99 (14): 9521–9526. Bibcode:2002PNAS ... 99.9521T. doi:10.1073 / pnas.152535899. PMC  123173. PMID  12093930.
  15. ^ Bespalov M.M .; Saarma M. (2007). "GDNF ailesi reseptör kompleksleri, ortaya çıkan ilaç hedefleridir". Trends Pharmacol. Sci. 28 (2): 68–74. doi:10.1016 / j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.

Dış bağlantılar