Ters transkriptaz inhibitörü - Reverse-transcriptase inhibitor - Wikipedia

Ters transkriptaz inhibitörleri (RTI) bir sınıftır antiretroviral ilaçlar tedavi etmek için kullanılır HIV enfeksiyon veya AIDS ve bazı durumlarda Hepatit B. RTI engellemek aktivitesi ters transkriptaz, viral DNA polimeraz HIV kopyalanması ve diğer retrovirüsler.

Mekanizma

HIV bir hücreyi enfekte ettiğinde, ters transkriptaz viral tek sarmallı kopyalar RNA çift ​​sarmallı bir virüse genom DNA. Viral DNA daha sonra konakçı kromozomal DNA'ya entegre edilir ve bu daha sonra transkripsiyon ve translasyon gibi konakçı hücresel işlemlerin virüsü yeniden üretmesine izin verir. RTI'ler ters transkriptazın enzimatik fonksiyonunu bloke eder ve çift sarmallı viral DNA'nın sentezinin tamamlanmasını önler, böylece HIV'in çoğalmasını önler.

Diğer virüs türlerinde de benzer bir işlem gerçekleşir. Örneğin hepatit B virüsü, genetik materyalini DNA biçiminde taşır ve kopyalanması için RNA'ya bağımlı bir DNA polimeraz kullanır. RTI olarak kullanılan aynı bileşiklerin bazıları, HBV replikasyonunu da bloke edebilir; bu şekilde kullanıldıklarında polimeraz inhibitörleri olarak anılırlar.

Türler

RTI üç şekilde gelir:

  • Nükleosit analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler)
  • Nükleotid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTI'ler veya NtRTI'ler)
  • Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler)
  • Nükleosid ters transkriptaz translokasyon inhibitörü (NRTTI'lar).[1]

antiviral etki NRTI'lar ve NtRTI'lerin sayısı esasen aynıdır; doğal olarak meydana gelen analoglardır deoksinükleotidler viral DNA'yı sentezlemek için gerekli ve büyüyen viral DNA zincirine dahil olmak için doğal deoksinükleotidlerle rekabet ediyorlar. Bununla birlikte, doğal deoksinükleotid substratlarının aksine, NRTI'lar ve NtRTI'ler, deoksiriboz kısmı üzerinde bir 3p-hidroksil grubundan yoksundur. Sonuç olarak, bir NRTI veya bir NtRTI'nin dahil edilmesini takiben, bir sonraki gelen deoksinükleotid sonraki 5′ – 3 ′ oluşturamaz. fosfodiester DNA zincirini uzatmak için gerekli bağ. Bu nedenle, bir NRTI veya NtRTI dahil edildiğinde, viral DNA sentezi durdurulur, bu işlem zincir sonlandırma. Tüm NRTI'lar ve NtRTI'ler şu şekilde sınıflandırılır: rekabetçi substrat inhibitörleri Ne yazık ki, NRTI'lar / NtRTI'ler yalnızca viral değil, aynı zamanda konakçı için substrat olarak rekabet eder. DNA sentezi, gibi davranmak zincir sonlandırıcılar her ikisi için. İlki NRTI'ları '/ NtRTI'leri' açıklıyor antiviral etki ikincisi açıklarken ilaç toksisitesi / yan etkiler.

Bunun aksine, NNRTI'lerin tamamen farklı bir etki modu vardır. NNRTI'ler, doğrudan enzime bağlanarak ters transkriptazı bloke eder. NNRTI'ler, NRTI'lar gibi viral DNA'ya dahil edilmez, bunun yerine DNA sentezi sürecini gerçekleştirmek için gerekli olan ters transkriptazın protein alanlarının hareketini inhibe eder. NNRTI'ler bu nedenle şu şekilde sınıflandırılır: rekabetçi olmayan inhibitörler ters transkriptaz.

Nükleozid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler)

Nükleosit analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler), geliştirilen birinci sınıf antiretroviral ilaçları oluşturur. Viral DNA'ya dahil olabilmek için, NRTI'lar hücrede üç ilavesiyle aktive edilmelidir. fosfat NRTI trifosfatlar oluşturmak için kendi deoksiriboz kısımlarına gruplar. Bu fosforilasyon adım hücresel olarak gerçekleştirilir kinaz enzimler. NRTI'lar, semptomatik laktik asidoz dahil olmak üzere bir dizi olumsuz olaya yol açan mitokondriyal bozukluğu indükleyebilir.[2]

  • Zidovudin AZT, ZDV ve azidotimidin olarak da adlandırılan, Retrovir ticari ismine sahiptir. Zidovudin, HIV tedavisi için FDA tarafından onaylanan ilk antiretroviral ilaçtır.
  • Didanozin Videx ve Videx EC ticari adlarıyla ddI olarak da adlandırılan, FDA onaylı ikinci antiretroviral ilaçtı. Bir adenozin analoğudur.
  • Zalsitabin ddC ve dideoxycytidine olarak da adlandırılan, Hivid ticari ismine sahiptir. Bu ilaç, üretici tarafından durdurulmuştur.
  • Stavudin d4T olarak da adlandırılan, Zerit ve Zerit XR ticari adlarına sahiptir.
  • Lamivudin 3TC olarak da adlandırılan, Zeffix ve Epivir ticari ismine sahiptir. Hem HIV hem de hepatit B'nin tedavisi için onaylanmıştır.
  • Abacavir ABC olarak da adlandırılan, Ziagen ticari ismine sahiptir ve bir guanozin analoğudur.
  • Emtrisitabin FTC olarak da adlandırılan, Emtriva (eski adıyla Coviracil) ticari adına sahiptir. Yapısal olarak lamivudine benzer, HIV tedavisi için onaylanmıştır ve hepatit B için klinik denemelerden geçmektedir.
  • Entecavir ETV olarak da adlandırılan, Baraclude ticari adı altında hepatit B için kullanılan bir guanozin analoğudur. HIV tedavisi için onaylanmamıştır.
  • Truvada Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarattan yapılan, HIV'i tedavi etmek ve önlemek için kullanılır. ABD'de HIV'in önlenmesi için onaylanmış ve Gilead tarafından üretilmiştir.

Nükleotid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTIs veya NtRTIs)

Yukarıda açıklandığı gibi, konakçı hücreler fosforilat nükleosit analogları nükleotid analoglar. İkincisi, zehir yapı taşları görevi görür (zincir sonlandırıcılar ) hem viral hem de konak DNA için sırasıyla istenen antiviral etki ve ilaç toksisitesi / yan etkiler. Alma fosfonatnükleotid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTI'ler veya NtRTI'ler) doğrudan ilk fosforilasyon adım, ancak konakçı enzimler, anti-viral aktivite için fosfonat nükleotid analogunu fosfonat-difosfat durumuna yine de fosforile etmelidir. Bu moleküller ilk olarak sentezlendi Kutsal Antonin -de Çek Bilimler Akademisi tarafından ticarileştirildi Gilead.

  • Tenofovir TDF olarak da bilinen, insan vücudunda çözünen bir moleküler yan zincir tarafından deaktive edilen aktif bileşiğin, düşük dozda tenofovirin istenen aktivite bölgesine ulaşmasına izin veren bir "ön ilaç" olarak bilinir. Ön ilaç formunun bir örneği, Viread ticari adıyla (Gilead Sciences Inc USA) tenofovir disoproksil fumarattır. ABD'de hem HIV hem de Hepatit B'nin tedavisi için onaylanmıştır.
  • Adefovir, ADV veya bis-POM PMPA olarak da bilinen, Preveon ticari adlarına sahiptir ve Hepsera. Toksisite sorunları nedeniyle HIV tedavisi için FDA tarafından onaylanmamıştır, ancak hepatit B'nin tedavisi için daha düşük bir doz onaylanmıştır.

Genellikle kronolojik sırayla listelenmesine rağmen, NRTIs / NtRTIs, sitidin, guanozin, timidin ve adenosinin nükleosit / nükleotid analoglarıdır:

Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler)

Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler), geliştirilen antiretroviral ilaçların üçüncü sınıfıdır. Her durumda, patentler 2007'nin sonrasına kadar yürürlükte kalacaktır. Bu ilaç sınıfı ilk olarak Rega Tıbbi Araştırma Enstitüsü (Belçika ).

Nükleozid ters transkriptaz translokasyon inhibitörü (NRTTIs)

Bu yeni bir antiviral sınıfı, MK-8591 veya Islatravir bu grubun ilk temsilcisi olmak. Islatravir tarafından geliştirilmiştir Merck & Co.. Ağızdan temin edilebilir, uzun etkili antiviraldir ve HIV-1'e karşı ART olarak test edilmektedir.

Portmanteau inhibitörleri

Araştırmacılar, hem ters transkriptazı (RT) hem de integrazı (IN) ikili olarak inhibe eden moleküller tasarladılar. Bu ilaçlar bir tür "portmanteau inhibitörleri ".

Ters transkriptaz inhibitörlerine direnç mekanizmaları

NRTI'lar ve NNRTI'ler, DNA sentezini ve HIV replikasyonunu sonlandırmada benzer şekilde etkili olsalar da, HIV, ilaçlara virüs direnci kazandıran mekanizmalar geliştirebilir ve sonunda geliştirir. HIV-1 RT'nin prova okuma aktivitesi yoktur. Bu, ilacın seçici basıncıyla birleştiğinde, virüsü NRTI'lara ve NNRTI'lara daha az duyarlı hale getiren ters transkriptaz mutasyonlarına yol açar. Ters transkriptaz polimeraz alanındaki ara kalıntılar 110, 185 ve 186, nükleotidlerin bağlanması ve dahil edilmesinde önemlidir. . K65, R72 ve Q151 kalıntılarının yan zincirleri, bir sonraki gelen nükleotid ile etkileşime girer. Ayrıca, nükleotid ile baz eşleşmesi için onu konumlandırmak üzere şablon ipliği ile etkileşime giren L74 de önemlidir. Bu anahtar amino asitlerin mutasyonu, analogların daha az dahil edilmesiyle sonuçlanır.

NRTI direnci

NRTI direncinin iki ana mekanizması vardır. Birincisi, nükleotid analoğunun normal nükleotid üzerinden DNA'ya indirgenmiş katılımıdır. Bu, enzimin afinitesini veya ilaca bağlanma kabiliyetini azaltan ters transkriptazın N-terminal polimeraz alanındaki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mekanizmanın en önemli örneği, lamivudin (3TC) ve emtrisitabine (FTC) direnç sağlayan M184V mutasyonudur.[3][4] İyi karakterize edilmiş başka bir mutasyon seti, NRTI'ları dahil etmede ters transkriptazın etkinliğini azaltan, ancak doğal nükleotit katılımını etkilemeyen, çoklu ilaca dirençli HIV'de bulunan Q151M kompleksidir. Kompleks, A62V, V75I, F77L ve F116Y ile birlikte Q151M mutasyonunu içerir.[5][6] Tek başına Q151M içeren bir virüs, zidovudin (AZT), didanozine (ddI), zalsitabine (ddC), stavudine (d4T) ve abakavire (ABC) orta derecede dirençlidir.[7][8] Diğer dört mutasyonla kompleks haline getirilmiş Q151M'li bir virüs, yukarıdaki ilaçlara oldukça dirençli hale gelir ve ayrıca lamivudin (3TC) ve emtrisitabine (FTC) dirençlidir.[8][9]

İkinci mekanizma, dahil edilen ilacın eksizyonu veya hidrolitik çıkarılmasıdır veya pirofosforoliz. Bu, nükleotid birleşmesi sırasında salınan pirofosfat / PPI'nın, trifosfat ilacının salınmasıyla sonuçlanan birleşik ilaç (monofosfat) ile reaksiyona girdiği polimeraz reaksiyonunun bir tersidir. Bu, DNA zincirinin "engelini kaldırır", uzatılmasına ve replikasyonun devam etmesine izin verir.[10] Eksizyon güçlendirme mutasyonları, tipik olarak M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F ve K219E / Q, timidin analogları AZT ve D4T tarafından seçilir; ve bu nedenle timidin analog mutasyonları (TAM'ler) olarak adlandırılır.[10][11][12] Yukarıdaki mutasyonların arka planındaki eklemeler ve silmeler dahil olmak üzere diğer mutasyonlar da gelişmiş eksizyon yoluyla direnç sağlar.[8]

NNRTI direnci

NNRTI'ler, polimerazın aktif bölgesine bağlanmaz, ancak p66 alt alanındaki aktif bölgenin yakınında daha az korunan bir cepte bulunur. Bunların bağlanması, ters transkriptazda, DNA'yı bağlayan kalıntıların konumlanmasını bozan ve polimerizasyonu inhibe eden konformasyonel bir değişikliğe neden olur.[13] NNRTI'lara yanıt olarak meydana gelen mutasyonlar, ilacın bu cebe bağlanmasını azaltır. Efavirenz (EFV) ve nevirapin (NVP) içeren bir rejimle tedavi tipik olarak L100I, Y181C / I, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / H / L ve G190A / S mutasyonlarına neden olur.[14]NNRTI direncinin üç ana mekanizması vardır. İlk NRTI mutasyonları, inhibitör ile NNRTI bağlanma cebi arasındaki spesifik temasları bozar. Buna bir örnek, cebin girişinde oturan K103N ve K101E'dir.[15][16] ilacın girişini / bağlanmasını bloke etmek. İkinci bir mekanizma, cebin içindeki önemli etkileşimlerin bozulmasıdır. Örneğin, Y181C ve Y188L, NNRTI bağlanmasında rol oynayan önemli aromatik halkaların kaybına neden olur.[17][18] Üçüncü tip mutasyonlar, genel konformasyonda veya NNRTI bağlanma cebinin boyutunda değişikliklere neden olur. Bir örnek, cepte sterik bir yığın oluşturan ve bir NNRTI'nin sıkıca bağlanması için çok az yer bırakan veya hiç alan bırakmayan G190E'dir.[19][20]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Islatravir
  2. ^ Claessens, Yann-Erick; Chiche, Jean-Daniel; Mira, Jean-Paul; Cariou, Alain (2003). "Bench-to-bedside inceleme: Nükleosid analoğu ters transkriptaz inhibitörleri ile tedavi edilen HIV hastalarında şiddetli laktik asidoz". Yoğun bakım. PMID  12793872.
  3. ^ Haçiya, A; Kodama, EN; Schuckmann, MM; Kirby, KA; Michailidis, E; Sakagami, Y; Oka, S; Singh, K; Sarafianos, SG (2011). Ambrose, Zandrea (ed.). "K70Q, gelişmiş ayrım mekanizması aracılığıyla" Q151M kompleks "HIV ters transkriptaza yüksek düzeyde tenofovir direnci ekler". PLOS ONE. 6 (1): e16242. Bibcode:2011PLoSO ... 616242H. doi:10.1371 / journal.pone.0016242. PMC  3020970. PMID  21249155.
  4. ^ Sarafianos, SG; Das, K; Clark Jr, AD; Ding, J; Boyer, PL; Hughes, SH; Arnold, E (1999). "HIV-1 ters transkriptazdaki lamivudin (3TC) direnci, beta-dallı amino asitlerle sterik engelleme içerir". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 96 (18): 10027–32. Bibcode:1999PNAS ... 9610027S. doi:10.1073 / pnas.96.18.10027. PMC  17836. PMID  10468556.
  5. ^ Shafer, RW; Kozal, MJ; Winters, MA; Iversen, AK; Katzenstein, DA; Ragni, MV; Meyer Wa, 3; Gupta, P; et al. (1994). "Zidovudin ve didanozin ile kombinasyon terapisi, benzersiz pol gen mutasyonları modellerine sahip ilaca dirençli insan immün yetmezlik virüsü tip 1 suşlarını seçer". Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi. 169 (4): 722–9. doi:10.1093 / infdis / 169.4.722. PMID  8133086.
  6. ^ Iversen, AK; Shafer, RW; Wehrly, K; Winters, MA; Mullins, JI; Chesebro, B; Merigan, TC (1996). "Antiretroviral kombinasyon tedavisinden kaynaklanan çoklu ilaca dirençli insan immün yetmezlik virüsü tip 1 suşları". Journal of Virology. 70 (2): 1086–90. doi:10.1128 / JVI.70.2.1086-1090.1996. PMC  189915. PMID  8551567.
  7. ^ Maeda, Y; Venzon, DJ; Mitsuya, H (1998). "Çoklu dideoksinükleosid direnci sağlayan pol gen mutasyonları ile insan immün yetmezlik virüsü tip 1'in değişen ilaç duyarlılığı, uygunluğu ve evrimi". Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi. 177 (5): 1207–13. doi:10.1086/515282. PMID  9593005.
  8. ^ a b c Matsumi, S; Kosalaraksa, P; Tsang, H; Kavlick, MF; Harada, S; Mitsuya, H (2003). "Çoklu dideoksinükleoside dirençli HIV-1 varyantlarının ortaya çıkma yolları". AIDS. 17 (8): 1127–37. doi:10.1097/00002030-200305230-00003. PMID  12819513.
  9. ^ Gao, HQ; Boyer, PL; Sarafianos, SG; Arnold, E; Hughes, SH (2000). "İnsan immün yetmezlik virüsü tip-1 ters transkriptazın 3TC direncinde sterik engellemenin rolü". Moleküler Biyoloji Dergisi. 300 (2): 403–18. doi:10.1006 / jmbi.2000.3823. PMID  10873473.
  10. ^ a b Meyer, PR; Matsuura, SE; Mian, AM; Yani AG; Scott, WA (1999). "AZT direncinin bir mekanizması: mutant HIV-1 ters transkriptaz tarafından nükleotide bağımlı primer blokajının kaldırılmasında bir artış". Moleküler Hücre. 4 (1): 35–43. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80185-9. PMID  10445025.
  11. ^ Boyer, PL; Sarafianos, SG; Arnold, E; Hughes, SH (2001). "İlaca dirençli insan immün yetmezlik virüsü ters transkriptaz ile AZTMP'nin seçici eksizyonu". Journal of Virology. 75 (10): 4832–42. doi:10.1128 / JVI.75.10.4832-4842.2001. PMC  114238. PMID  11312355.
  12. ^ Arion, D; Kaushik, N; McCormick, S; Borkow, G; Parniak, MA (1998). "3'-azido-3'-deoksitimidine (AZT) karşı HIV-1 direncinin fenotipik mekanizması: artan polimerizasyon işlenebilirliği ve mutant viral ters transkriptazın pirofosfatına karşı geliştirilmiş duyarlılık". Biyokimya. 37 (45): 15908–17. doi:10.1021 / bi981200e. PMID  9843396.
  13. ^ De Clercq, E (1998). "Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörlerinin (NNRTI'ler) HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde rolü". Antiviral Araştırma. 38 (3): 153–79. doi:10.1016 / S0166-3542 (98) 00025-4. PMID  9754886.
  14. ^ Johnson, VA; Brun-Vezinet, F; Clotet, B; Gunthard, HF; Kuritzkes, DR; Pillay, D; Schapiro, JM; Richman, DD (2009). "HIV-1'de ilaç direnci mutasyonlarının güncellemesi: Aralık 2009". HIV Tıbbında Konular. 17 (5): 138–45. PMID  20068260.
  15. ^ Das, Kalyan; Sarafianos, SG; Clark Jr, AD; Boyer, PL; Hughes, SH; Arnold, E (2007). "Klinik olarak ilgili Lys103Asn / Tyr181Cys çift mutant HIV-1 ters transkriptazın kristal yapıları, ATP ve nükleozid olmayan inhibitör HBY 097 ile kompleksler halinde". J Mol Biol. 365 (1): 77–89. doi:10.1016 / j.jmb.2006.08.097. PMID  17056061.
  16. ^ Hsiou, Y; Ding, J; Das, K; Clark Jr, AD; Boyer, PL; Lewi, P; Janssen, PA; Kleim, JP; et al. (2001). "HIV-1 RT'nin Lys103Asn mutasyonu: yeni bir ilaç direnci mekanizması". Moleküler Biyoloji Dergisi. 309 (2): 437–45. doi:10.1006 / jmbi.2001.4648. PMID  11371163.
  17. ^ Ren, J; Nichols, C; Kuş, L; Chamberlain, P; Weaver, K; Şort; Stuart, DI; Stammers, DK (2001). "HIV-1 ters transkriptazdaki 181 ve 188 kodonlarındaki mutasyonlar için ilaç direncinin yapısal mekanizmaları ve ikinci nesil nükleozid olmayan inhibitörlerin geliştirilmiş esnekliği". Moleküler Biyoloji Dergisi. 312 (4): 795–805. doi:10.1006 / jmbi.2001.4988. PMID  11575933.
  18. ^ Das, K; Ding, J; Hsiou, Y; Clark Jr, AD; Moereels, H; Koymans, L; Andries, K; Pauwels, R; et al. (1996). "Tyr181Cys HIV-1 RT ilaca dirençli mutant ile kompleks haline getirilmiş vahşi tip HIV-1 RT ve 8-Cl TIBO ile komplekslenmiş 8-Cl ve 9-Cl TIBO kristal yapıları". Moleküler Biyoloji Dergisi. 264 (5): 1085–100. doi:10.1006 / jmbi.1996.0698. PMID  9000632.
  19. ^ Hsiou, Y; Das, K; Ding, J; Clark Jr, AD; Kleim, JP; Rösner, M; Winkler, I; Riess, G; et al. (1998). "Tyr188Leu mutantı ve nükleozid olmayan inhibitör HBY 097 ile komplekslenmiş vahşi tip HIV-1 ters transkriptaz yapıları: inhibitör esnekliği, ilaç direncini azaltmak için kullanışlı bir tasarım özelliğidir". Moleküler Biyoloji Dergisi. 284 (2): 313–23. doi:10.1006 / jmbi.1998.2171. PMID  9813120.
  20. ^ Ren, J; Esnouf, R; Garman, E; Somers, D; Ross, C; Kirby, ben; Keeling, J; Darby, G; et al. (1995). "Dört RT-inhibitör kompleksinden yüksek çözünürlüklü HIV-1 RT yapıları". Doğa Yapısal Biyoloji. 2 (4): 293–302. doi:10.1038 / nsb0495-293. PMID  7540934.

Dış bağlantılar