CYP4A11 - CYP4A11

CYP4A11
Tanımlayıcılar
Takma adlarCYP4A11, CP4Y, CYP4A2, CYP4AII, sitokrom P450 ailesi 4 alt aile A üyesi 11, CYPIVA11
Harici kimliklerOMIM: 601310 MGI: 88611 HomoloGene: 128044 GeneCard'lar: CYP4A11
EC numarası1.14.14.80
Gen konumu (İnsan)
Kromozom 1 (insan)
Chr.Kromozom 1 (insan)[1]
Kromozom 1 (insan)
Genomic location for CYP4A11
Genomic location for CYP4A11
Grup1p33Başlat46,929,177 bp[1]
Son46,941,484 bp[1]
RNA ifadesi Desen
PBB GE CYP4A11 211231 x at fs.png

PBB GE CYP4A11 207407 x at fs.png

PBB GE CYP4A11 217319 x at fs.png
Daha fazla referans ifade verisi
Ortologlar
TürlerİnsanFare
Entrez

1579

13117

Topluluk

ENSG00000187048

ENSMUSG00000066072

UniProt

Q02928

O88833

RefSeq (mRNA)

NM_000778
NM_001319155
NM_001363587

NM_010011

RefSeq (protein)

NP_000769
NP_001306084
NP_001350516

NP_034141

Konum (UCSC)Chr 1: 46.93 - 46.94 MbChr 4: 115,52 - 115,53 Mb
PubMed arama[3][4]
Vikiveri
İnsanı Görüntüle / DüzenleFareyi Görüntüle / Düzenle

Sitokrom P450 4A11 bir protein insanlarda kodlanmış CYP4A11 gen.[5][6]

Fonksiyon

Bu genin bir üyesini kodlar sitokrom P450 enzimlerin üst ailesi. Sitokrom P450 proteinleri, ilaç metabolizması ve kolesterol, steroidler ve diğer lipidlerin sentezinde yer alan birçok reaksiyonu katalize eden monooksijenazlardır. Bu protein, endoplazmik retikulumda lokalize olur ve laurat ve miristat gibi orta zincirli yağ asitlerini hidroksile eder.[6]

CYP4A11, karaciğer ve böbrekte yüksek oranda eksprese edilir.[7]

CYP4A11 ile birlikte CYP4A22, CYP4F2, ve CYP4F3 metabolize etmek arakidonik asit -e 20-Hidroksiikosatetraenoik asit (20-HETE) bir tarafından Omega oksidasyonu insanlarda baskın olan 20-HETE sentezleyen enzimler olan CYP4F2 ve ardından CYP4A11 ile reaksiyon; 20-HETE, kemirgenlerde ve muhtemelen insanlarda kan akışını, damarlanmayı, kan basıncını ve iyonların böbrek tübül emilimini düzenler. [8] Gen polimorfizmi CYP4A11'in varyantları, hipertansiyon ve serebral enfarktüs insanlarda (yani iskemik inme) (bkz. 20-Hidroksiikosatetraenoik asit ).[9][10][11][12][13][14] Oluşturma kapasitesinde hidroksil yağ asidi, CYP4A11, bir CYP monooksigaz olarak sınıflandırılır. Sesamin, büyük lignan içinde bulunan susam CYP4A11'i inhibe ederek plazma ve idrar 20-HETE düzeylerinde düşüşe neden olur. Bir çalışma, sesaminin insan böbrek ve karaciğer mikrozomu 20-HETE sentezini inhibe ettiğini bulmuştur.[15]

CYP4A11'de ayrıca epoksijenaz metabolize ettiği aktivite dokosaheksaenoik asit -e epoksidokosapentaenoik asitler (EDP'ler; birincil olarak 19,20-epoksi-eikosapentaenoik asit izomerleri [yani 19,20-EDP'ler]) ve eikosapentaenoik asit -e epoxyeicosatetraenoic asitler (EEQ'lar, öncelikle 17,18-EEQ izomerleri).[16] CYP4A11, araşidonik asidi epoksitler. CYP4F8 ve CYP4F12 benzer şekilde hem araşidonik asit için monooksijenaz aktivitesine hem de dokosaheksaenoik ve eikosapentenoik asitler için epoksijenaz aktivitesine sahiptir. İnsan ve hayvan hücreleri ve dokuları üzerinde yapılan in vitro çalışmalar ve in vivo hayvan modeli çalışmaları, belirli EDP'lerin ve EEQ'ların (16,17-EDP'ler, 19,20-EDP'ler, 17,18-EEQ'lar en sık incelenmiş) olduğunu göstermektedir. 20-HETE'ye karşı, özellikle kan basıncının düzenlenmesi, kan damarı trombozu ve kanser büyümesi alanlarında (bkz. 20-Hidroksiikosatetraenoik asit, Epoxyeicosatetraenoic asit, ve Epoksidokosapentaenoik asit faaliyetler ve klinik önemi ile ilgili bölümler). Bu çalışmalar ayrıca EPA'ların ve EEQ'ların: 1) CYP450 epoksijenazdan daha güçlü (ör. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2, ve CYP2S1 ) hipertansiyonu ve ağrı algılamasını azaltmada araşidonik asidin (EET olarak adlandırılır) oluşturulmuş epoksitleri; 2) Enflamasyonu baskılamada EET'lerden daha güçlü veya en azından eşit güçte; ve 3) EET'lere zıt hareket etmeleri nedeniyle damarlanma endotel hücre göçü, endotel hücre proliferasyonu ve insan meme ve prostat kanseri hücre hatlarının büyümesi ve metastazı, EET'ler ise bu sistemlerin her birinde uyarıcı etkilere sahiptir.[17][18][19][20] Omega-3 yağ asidi bakımından zengin diyetlerin tüketimi, hayvanlarda ve insanlarda ve insanlarda EDP'lerin ve EEQ'lerin serum ve doku seviyelerini önemli ölçüde yükseltir, diyetteki omega-3 yağının neden olduğu PUFA metabolitlerinin profilinde açık ara en önemli değişikliktir. asitler.[17][20][21]

CYP4A ve CYP4F alt ailelerinin üyeleri ve CYP2U1 ayrıca ω-hidroksilat yapabilir ve böylece araşidonik asidin çeşitli yağ asidi metabolitlerinin aktivitesini azaltabilir. LTB4, 5-HETE, 5-okso-eikosatetraenoik asit, 12-HETE ve birkaç prostaglandinler hayvanlarda ve insanlarda çeşitli enflamatuar, vasküler ve diğer tepkilerin düzenlenmesinde rol oynayanlar.[22][23] Bu hidroksilasyonla indüklenen inaktivasyon, sitokromların inflamatuar yanıtları azaltmada önerilen rollerinin ve belirli CYP4F2 ve CYP4F3'ün bildirilen ilişkilerinin altında yatabilir. tek nükleotid varyantları insanla Krohn hastalığı ve Çölyak hastalığı, sırasıyla.[24][25][26]

T8590C tek nükleotid polimorfizmi (SNP), rs1126742,[27] CYPA411 geninde, katalitik aktivitesi önemli ölçüde azalmış bir protein üretir. işlev kaybı mekanizma; bu SNP, tüm popülasyon çalışmalarında değil, bazılarında hipertansiyon ile ilişkilendirilmiştir.[28] Bu sonuç, yukarıda belirtildiği gibi, kan basıncını düşürücü etkilere sahip olan EEQ ve EPD'lerin üretimindeki düşüşten kaynaklanıyor olabilir.

Referanslar

  1. ^ a b c GRCh38: Topluluk sürümü 89: ENSG00000187048 - Topluluk, Mayıs 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl sürüm 89: ENSMUSG00000066072 - Topluluk, Mayıs 2017
  3. ^ "İnsan PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  4. ^ "Mouse PubMed Referansı:". Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  5. ^ Palmer CN, Richardson TH, Griffin KJ, Hsu MH, Muerhoff AS, Clark JE, Johnson EF (Şubat 1993). "Bir insan böbreğini, sitokrom P-450 4A yağlı asit omega-hidroksilazı ve Escherichia coli'de ifade edilen aynı kökenli enzimi kodlayan bir cDNA'nın karakterizasyonu". Biochimica et Biophysica Açta. 1172 (1–2): 161–6. doi:10.1016 / 0167-4781 (93) 90285-L. PMID  7679927.
  6. ^ a b "Entrez Geni: CYP4A11 sitokrom P450, aile 4, alt aile A, polipeptit 11".
  7. ^ Johnson, A. L .; Edson, K. Z .; Totah, R. A .; Rettie, A.E. (2015). Enflamasyon ve Kanserde Sitokrom P450 İşlevi ve Farmakolojik Rolleri. Farmakolojideki Gelişmeler. 74. s. 223–62. doi:10.1016 / bs.apha.2015.05.002. ISBN  9780128031193. PMC  4667791. PMID  26233909.
  8. ^ Hoopes SL, Garcia V, Edin ML, Schwartzman ML, Zeldin DC (Tem 2015). "20-HETE'nin vasküler eylemleri". Prostaglandinler ve Diğer Lipid Aracılar. 120: 9–16. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2015.03.002. PMC  4575602. PMID  25813407.
  9. ^ Gainer JV, Bellamine A, Dawson EP, Womble KE, Grant SW, Wang Y, Cupples LA, Guo CY, Demissie S, O'Donnell CJ, Brown NJ, Waterman MR, Capdevila JH (2005). "CYP4A11 20-hidroksieikosatetraenoik asit sentazın fonksiyonel varyantı, esansiyel hipertansiyon ile ilişkilidir". Dolaşım. 111 (1): 63–9. doi:10.1161 / 01.CIR.0000151309.82473.59. PMID  15611369.
  10. ^ Gainer JV, Lipkowitz MS, Yu C, Waterman MR, Dawson EP, Capdevila JH, Brown NJ (Ağu 2008). "Siyah erkeklerde bir CYP4A11 varyantı ile kan basıncının ilişkisi". Amerikan Nefroloji Derneği Dergisi. 19 (8): 1606–12. doi:10.1681 / ASN.2008010063. PMC  2488260. PMID  18385420.
  11. ^ Fu Z, Nakayama T, Sato N, Izumi Y, Kasamaki Y, Shindo A, Ohta M, Soma M, Aoi N, Sato M, Ozawa Y, Ma Y (Mar 2008). "Japon erkeklerde esansiyel hipertansiyon ile ilişkili CYP4A11 geninin bir haplotipi". Hipertansiyon Dergisi. 26 (3): 453–61. doi:10.1097 / HJH.0b013e3282f2f10c. PMID  18300855. S2CID  23680415.
  12. ^ Mayer B, Lieb W, Götz A, König IR, Aherrahrou Z, Thiemig A, Holmer S, Hengstenberg C, Doering A, Loewel H, Hense HW, Schunkert H, Erdmann J (2005). "MONICA Augsburg ekokardiyografik alt yapısında CYP4A11'in T8590C polimorfizminin hipertansiyonla ilişkisi". Hipertansiyon. 46 (4): 766–71. doi:10.1161 / 01.HYP.0000182658.04299.15. PMID  16144986.
  13. ^ Sugimoto K, Akasaka H, ​​Katsuya T, Düğüm K, Fujisawa T, Shimaoka I, Yasuda O, Ohishi M, Ogihara T, Shimamoto K, Rakugi H (Aralık 2008). "Bir polimorfizm, CYP4A11 transkripsiyonel aktivitesini düzenler ve bir Japon popülasyonunda hipertansiyon ile ilişkilidir". Hipertansiyon. 52 (6): 1142–8. doi:10.1161 / HİPERTANSİYONAHA.108.114082. PMID  18936345.
  14. ^ Ding H, Cui G, Zhang L, Xu Y, Bao X, Tu Y, Wu B, Wang Q, Hui R, Wang W, Dackor RT, Kissling GE, Zeldin DC, Wang DW (Mart 2010). "Han Çin nüfusunda CYP4A11 ve CYP4F2'nin ortak varyantlarının inme ile ilişkisi". Farmakogenetik ve Genomik. 20 (3): 187–94. doi:10.1097 / FPC.0b013e328336eefe. PMC  3932492. PMID  20130494.
  15. ^ Wu, J. H .; Hodgson, J. M .; Clarke, M. W .; Indrawan, A. P .; Barden, A. E .; Puddey, I. B .; Croft, K. D. (2009). "Spesifik bitki lignanları kullanılarak 20-hidroksiyeikosatetraenoik asit sentezinin inhibisyonu: In vitro ve insan çalışmaları". Hipertansiyon (Dallas, Tex .: 1979). 54 (5): 1151–8. doi:10.1161 / HİPERTANSİYONAHA.109.139352. PMID  19786646. S2CID  207687898.
  16. ^ Vestfalya C, Konkel A, Schunck WH (Kasım 2011). "CYP-eikosanoidler - omega-3 yağ asitleri ve kalp hastalığı arasında yeni bir bağlantı mı?". Prostaglandinler ve Diğer Lipid Aracılar. 96 (1–4): 99–108. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  17. ^ a b Fleming I (Ekim 2014). "Vaskülatürde ve kardiyovasküler hastalıkta sitokrom P450 epoksijenaz / çözünür epoksit hidrolaz ekseninin farmakolojisi". Farmakolojik İncelemeler. 66 (4): 1106–40. doi:10.1124 / pr.113.007781. PMID  25244930.
  18. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (Ocak 2014). "Stabilize edilmiş epoksijenlenmiş yağ asitleri iltihabı, ağrıyı, anjiyogenezi ve kanseri düzenler". Lipid Araştırmalarında İlerleme. 53: 108–23. doi:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. PMC  3914417. PMID  24345640.
  19. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (Aralık 2015). "Çözünür epoksit hidrolaz: Metabolik hastalıklar için potansiyel bir hedef". Diyabet Dergisi. 8 (3): 305–13. doi:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  20. ^ a b Wagner K, Vito S, Inceoğlu B, Hammock BD (Ekim 2014). "Uzun zincirli yağ asitlerinin ve bunların epoksit metabolitlerinin nosiseptif sinyallemedeki rolü". Prostaglandinler ve Diğer Lipid Aracılar. 113-115: 2–12. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. PMC  4254344. PMID  25240260.
  21. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (Mart 2014). "Diyet omega-3 yağ asitleri, insanlardaki eikosanoid profilini öncelikle CYP-epoksigenaz yolu aracılığıyla modüle eder". Lipid Araştırma Dergisi. 55 (6): 1150–1164. doi:10.1194 / jlr.M047357. PMC  4031946. PMID  24634501.
  22. ^ Kikuta Y, Kusunose E, Sumimoto H, Mizukami Y, Takeshige K, Sakaki T, Yabusaki Y, Kusunose M (1998). "Rekombinant insan nötrofil lökotrien B4 omega-hidroksilazın (sitokrom P450 4F3) saflaştırılması ve karakterizasyonu". Biyokimya ve Biyofizik Arşivleri. 355 (2): 201–5. doi:10.1006 / abbi.1998.0724. PMID  9675028.
  23. ^ Hardwick JP (Haziran 2008). "Sitokrom P450 omega hidroksilaz (CYP4), yağ asidi metabolizmasında ve metabolik hastalıklarda işlevi". Biyokimyasal Farmakoloji. 75 (12): 2263–75. doi:10.1016 / j.bcp.2008.03.004. PMID  18433732.
  24. ^ Curley CR, Monsuur AJ, Wapenaar MC, Rioux JD, Wijmenga C (2006). "Çölyak hastalığı genleri için işlevsel bir aday tarama". Avrupa İnsan Genetiği Dergisi. 14 (11): 1215–22. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201687. PMID  16835590.
  25. ^ Corcos L, Lucas D, Le Jossic-Corcos C, Dréano Y, Simon B, Plée-Gautier E, Amet Y, Salaün JP (2012). "İnsan sitokrom P450 4F3: yapı, fonksiyonlar ve beklentiler". İlaç Metabolizması ve İlaç Etkileşimleri. 27 (2): 63–71. doi:10.1515 / dmdi-2011-0037. PMID  22706230. S2CID  5258044.
  26. ^ Costea I, Mack DR, Lemaitre RN, Israel D, Marcil V, Ahmad A, Amre DK (Nisan 2014). "Diyetteki çoklu doymamış yağ asidi oranı ile genetik faktörler arasındaki etkileşimler, pediatrik Crohn hastalığına duyarlılığı belirler". Gastroenteroloji. 146 (4): 929–31. doi:10.1053 / j.gastro.2013.12.034. PMID  24406470.
  27. ^ "Rs1126742 - SNPedia".
  28. ^ Zordoky, B. N .; El-Kadı, A. O. (2010). "Sitokrom P450 polimorfizminin araşidonik asit metabolizması üzerindeki etkisi ve kardiyovasküler hastalıklar üzerindeki etkisi". Farmakoloji ve Terapötikler. 125 (3): 446–63. doi:10.1016 / j.pharmthera.2009.12.002. PMID  20093140.

Dış bağlantılar

daha fazla okuma