Guangksitoksin - Guangxitoxin

Guangxitoxin-1E
Guangxitoxin, alt tip GxTX-1E.png
GxTX-1E'nin üç boyutlu Çözüm Yapısının şematik diyagramı.
Tanımlayıcılar
OrganizmaPlesiophrictus guangxiensis
SembolYok
UniProtP84835

Guangksitoksin, Ayrıca şöyle bilinir GxTX, içinde bulunan bir peptid toksindir. zehir of tarantula Plesiophrictus guangxiensis. Öncelikle dışa doğru engeller voltaj kapılı Kv2.1 potasyum kanalı akımlar, belirgin bir şekilde ifade edilen pankreas β hücreleri Böylece insülin salgılanması artar.[1][2]

Kaynaklar

Guangxitoxin, tarantulanın zehirinde bulunur Plesiophrictus guangxiensis esas olarak içinde yaşayan Guangxi Güney Çin eyaleti.[2]

Kimya

Alt türler

Guangxitoxin, GxTX-1D, GxTX-1E ve GxTX-2 dahil olmak üzere birçok alt tipten oluşur.[1] GxTX-2 gösterileri sıra ile benzerlikler Hanatoksin (HaTX), Stromatoksin -1 (ScTx1) ve Scodra griseipes toksin (SGTx) peptidleri.[1][3][4][5] GxTX-1, aşağıdakilerle dizi benzerlikleri gösterir: Jingzhaotoksin-III (JZTX-III), Grammostola spatulata mekanotoksin-4 (GsMTx-4) ve Voltaj sensörü toksin-1 (VSTX1) peptidleri.[1][6][7][8] GxTX-1, GxTX-1D ve GxTX-1E olmak üzere iki varyanttan oluşur ve bunlardan GxTX-1E daha güçlü bir K inhibitörüdür.v2.1.[1]

Sıra

GxTX-1D ve GxTX-1E, 36 amino asitten oluşur ve yalnızca tek bir amino asitten farklılık gösterir. NH2-terminal, aspartat veya glutamat, sırasıyla:[1]

Asp/Glu-Gly-Glu-Cys-Gly-Gly-Phe-Trp-Trp-Lys-Cys-Gly-Ser-Gly-Lys-Pro-Ala-Cys-Cys-Pro-Lys-Tyr-Val-Cys-Ser-Pro-Lys-Trp-Gly-Leu-Cys-Asn-Phe-Pro-Tanışmak-Pro

GxTX-2, GxTX-1D ve GxTX-1E'ye kıyasla karşılık gelen dizide yalnızca 9 aynı amino aside sahip 33 amino asitten oluşur:[1]

Glu-Cys-Bağımsız değişken-Lys-Tanışmak-Phe-Gly-Gly-Cys-Ser-Val-Asp-Ser-Asp-Cys-Cys-Ala-Onun-Leu-Gly-Cys-Lys-Pro-Thr-Leu-Lys-Tyr-Cys-Ala-Trp-Asp-Gly-Thr

Yapısı

Üç boyutlu NMR toksinin yapısı bir amfipatik bölüm ve bir inhibitör sistin düğümü (ICK) motifi.[9]Amfipatik kısım, aşağıdakilerle karakterize edilen büyük bir kümeden oluşur: çözücüye maruz kalan hidrofobik ile çevrili kalıntılar asidik ve temel kalıntılar.[9] ICK motifi üç Disülfür bağları toksin yapısını stabilize etmek.[9] Korunan amfipatik yapı, toksinin bağlanmasına yardımcı olur ve benzer toksinlere tahsis edildiği için açıklanabilir. lipid membranlar bu yapının yardımıyla etkili bir şekilde ve K ile etkileşimv zarın içinden kanallar.[10][11][12][13] SGTx-1 ile karşılaştırıldığında asidik ve bazik kalıntıların dağılımındaki farklılıklar, K için GxTX-1E'nin afinitesindeki farklılığa katkıda bulunabilir.v2.1 kanal.[9] JZTX-III ile karşılaştırıldığında döngülerin ve dönüşlerin oryantasyonundaki farklılıklar, GxTX-1E'nin K'ye seçiciliğindeki tutarsızlığa katkıda bulunabilir.v2.1 kanal.[9]

Hedef

GxTX-1E, voltaj geçişli K'yi engellervGerilime bağlı geçişini değiştirerek 2.1 kanal.[1][14] mutasyonlar voltaj algılamanın S3b-S4 kanat motifinde alan adı Kv2.1 tarantula toksinleri için afiniteyi azaltır.[13] Diğer ikisi voltaj kapılı potasyum kanalları GxTX-1 tarafından engellenen Kv2.2 ve Kv4.3 kanallar.[1] Kv2.2 ağırlıklı olarak δ hücreleri nın-nin primat adacıklar.[15] Kv4.3 esas olarak kalp.[16]

Anahtarv2.1 kanal, ağırlıklı olarak pankreas β hücrelerinde ifade edilir[17] Ve içinde Merkezi sinir sistemi.[18][19] Pankreas β hücrelerinde, Kv2.1, K'nin aracılık ettiği akımların% 60'ını içerirv kanallar.[20] Ayrıca, Kv2.1 kanal, benzer biyofiziksel özellikleri gösterir. gecikmeli doğrultucu K+ akım (BENDR) β hücrelerinin.[21] Bu, GxTX'i β hücresi I'in% 90'ını engellediği için yukarıda belirtilen akımın fizyolojik rolünü incelemek için uygun hale getirir.DR.[1] BenDR önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir yeniden kutuplaşma nın-nin aksiyon potansiyalleri.[22] Hem Kv2.2 ve Kv4.3 kanalın β hücresi I'e önemli ölçüde katkıda bulunmadığına inanılıyorDR.[1]

GxTX-1E'nin voltaj kapılı Na üzerinde etkisi yoktur+ veya Ca2+ kanallar.[1]

Aksiyon modu

K inhibisyonuv2.1 GxTX-1E, aktivasyonun voltaj bağımlılığında neredeyse 100 mV'luk daha pozitif potansiyellere doğru bir kaymaya neden olur.[2] Dahası, GxTX-1E aynı zamanda hK hızının düşürülmesi özelliklerini de sergiler.v2.1 kanal açma ve K hızının artırılmasıv2.1 kanal yaklaşık altı kat kapanıyor.[2]K'yi engelleyerekv2.1 potasyum kanalı, GxTX-1E, esas olarak artmış glikozla uyarılan hücre içi hücreye neden olan pankreas β hücrelerinin aksiyon potansiyelini artırır kalsiyum salınımlar ise glikozla uyarılan insülin salgılanmasını yoğunlaştırır.[1][2]GxTX-1E'nin farklı hücrelerde nasıl ayırt edici kalsiyum salınımları oluşturabildiği belirsizliğini koruyor (daha geniş salınımlar, artan frekans veya salınımların restorasyonu), ancak GxTX-1E'nin özgüllüğü I yönüne işaret ediyor.DR bu etkilere neden olan inhibisyon.[2] Özellikle, GxTX-1E uyarılmış insülin sekresyonu, özellikle glukoza bağımlıdır,DR sadece -20mV'nin üzerinde etkindir zar potansiyelleri bu sadece yüksek glikoz seviyelerinde görülür.[2]

Terapötik kullanım

Aksine KATP kanal engelleyiciler, GxTX-1 öncelikle bloklar IDR ve gelecekteki ilaçlar için potansiyel bir hedef gösterir diabetes mellitus tip 2 tedavi, ben bir abluka beriDR kışkırtmamalı hipoglisemi.[1]

Referanslar

  1. ^ a b c d e f g h ben j k l m n Herrington J, Zhou YP, Bugianesi RM, Dulski PM, Feng Y, Warren VA, Smith MM, Kohler MG, Garsky VM, Sanchez M, Wagner M, Raphaelli K, Banerjee P, Ahaghotu C, Wunderler D, Priest BT, Mehl JT , Garcia ML, McManus OB, Kaczorowski GJ, Slaughter RS ​​(Nisan 2006). "Pankreas beta hücrelerindeki gecikmiş redresör potasyum akımının bloke edicileri, glikoza bağlı insülin salgılanmasını arttırır". Diyabet. 55 (4): 1034–42. doi:10.2337 / diyabet.55.04.06.db05-0788. PMID  16567526.
  2. ^ a b c d e f g Herrington J (Şubat 2007). "Pankreas beta hücre fizyolojisinin probları olarak geçit değiştirici peptidler". Toxicon. 49 (2): 231–8. doi:10.1016 / j.toxicon.2006.09.012. PMID  17101164.
  3. ^ Swartz KJ, MacKinnon R (Ekim 1995). "Şili tarantulasının zehirinden izole edilmiş Kv2.1 potasyum kanalının bir inhibitörü". Nöron. 15 (4): 941–9. doi:10.1016/0896-6273(95)90184-1. PMID  7576642.
  4. ^ Escoubas P, Diochot S, Célérier ML, Nakajima T, Lazdunski M (Temmuz 2002). "Kv2 ve Kv4 alt ailelerinde voltaja bağımlı potasyum kanallarının alt türleri için yeni tarantula toksinleri". Moleküler Farmakoloji. 62 (1): 48–57. doi:10.1124 / mol.62.1.48. PMID  12065754.
  5. ^ Lee CW, Kim S, Roh SH, Endoh H, Kodera Y, Maeda T, Kohno T, Wang JM, Swartz KJ, Kim JI (Şubat 2004). "Kv2.1 kanal geçitlemesinin bir değiştiricisi olan SGTx1'in çözüm yapısı ve işlevsel karakterizasyonu". Biyokimya. 43 (4): 890–7. doi:10.1021 / bi0353373. PMID  14744131.
  6. ^ Xiao Y, Tang J, Yang Y, Wang M, Hu W, Xie J, Zeng X, Liang S (Haziran 2004). "Jingzhaotoxin-III, sıçan kardiyak miyositlerinde voltaj kapılı sodyum kanalının aktivasyonunu inhibe eden yeni bir örümcek toksini". Biyolojik Kimya Dergisi. 279 (25): 26220–6. doi:10.1074 / jbc.M401387200. PMID  15084603.
  7. ^ Suchyna TM, Johnson JH, Hamer K, Leykam JF, Gage DA, Clemo HF, Baumgarten CM, Sachs F (Mayıs 2000). "Grammostola spatulata örümcek zehirinden katyon seçici streç-aktive kanalları bloke eden bir peptid toksininin belirlenmesi". Genel Fizyoloji Dergisi. 115 (5): 583–98. doi:10.1085 / jgp.115.5.583. PMC  2217226. PMID  10779316.
  8. ^ Ruta V, Jiang Y, Lee A, Chen J, MacKinnon R (Mart 2003). "Bir arkebakteriyel voltaja bağımlı K + kanalının fonksiyonel analizi". Doğa. 422 (6928): 180–5. doi:10.1038 / nature01473. PMID  12629550.
  9. ^ a b c d e Lee S, Milescu M, Jung HH, Lee JY, Bae CH, Lee CW, Kim HH, Swartz KJ, Kim JI (Haziran 2010). "Kv2.1 potasyum kanallarındaki voltaj sensörleriyle etkileşime giren yüksek afiniteli bir tarantula toksini olan GxTX-1E'nin çözüm yapısı". Biyokimya. 49 (25): 5134–42. doi:10.1021 / bi100246u. PMC  2918519. PMID  20509680.
  10. ^ Lee SY, MacKinnon R (Temmuz 2004). "Örümcek zehirinden gelen voltaj sensörü toksinleri tarafından iyon kanalı inhibisyonunun bir membran erişim mekanizması". Doğa. 430 (6996): 232–5. doi:10.1038 / nature02632. PMID  15241419.
  11. ^ Phillips LR, Milescu M, Li-Smerin Y, Mindell JA, Kim JI, Swartz KJ (Ağustos 2005). "Kargo olarak bir tarantula toksini ile voltaj sensörü aktivasyonu". Doğa. 436 (7052): 857–60. doi:10.1038 / nature03873. PMID  16094370.
  12. ^ Milescu M, Vobecky J, Roh SH, Kim SH, Jung HJ, Kim JI, Swartz KJ (Kasım 2007). "Tarantula toksinleri, lipid membranlar içindeki voltaj sensörleriyle etkileşime girer". Genel Fizyoloji Dergisi. 130 (5): 497–511. doi:10.1085 / jgp.200709869. PMC  2151668. PMID  17938232.
  13. ^ a b Milescu M, Bosmans F, Lee S, Alabi AA, Kim JI, Swartz KJ (Ekim 2009). "Tarantula toksinleri ile tespit edilen lipidler ve voltaj sensörü kürekleri arasındaki etkileşimler". Doğa Yapısal ve Moleküler Biyoloji. 16 (10): 1080–5. doi:10.1038 / nsmb.1679. PMC  2782670. PMID  19783984.
  14. ^ Schmalhofer WA, Ratliff KS, Weinglass A, Kaczorowski GJ, Garcia ML, Herrington J (Kasım 2009). "Yüksek verimli tarama için uygun bir KV2.1 geçit değiştirici bağlanma deneyi". Kanallar. 3 (6): 437–47. doi:10.4161 / kanal.3.6.10201. PMID  21150283.
  15. ^ Yan L, Figueroa DJ, Austin CP, Liu Y, Bugianesi RM, Slaughter RS, Kaczorowski GJ, Kohler MG (Mart 2004). "İnsan ve al yanaklı pankreas adacıklarında voltaj kapılı potasyum kanallarının ifadesi". Diyabet. 53 (3): 597–607. doi:10.2337 / diyabet.53.3.597. PMID  14988243.
  16. ^ Oudit GY, Kassiri Z, Sah R, Ramirez RJ, Zobel C, Backx PH (Mayıs 2001). "Normal ve hastalıklı miyokardiyumda kardiyak geçici dışarıya doğru potasyum akımının (I (to)) moleküler fizyolojisi". Moleküler ve Hücresel Kardiyoloji Dergisi. 33 (5): 851–72. doi:10.1006 / jmcc.2001.1376. PMID  11343410.
  17. ^ MacDonald PE, Wheeler MB (Ağustos 2003). "Pankreas beta hücrelerinde voltaja bağımlı K (+) kanalları: terapötik hedefler olarak rol, düzenleme ve potansiyel". Diyabetoloji. 46 (8): 1046–62. doi:10.1007 / s00125-003-1159-8. PMID  12830383.
  18. ^ Frech GC, VanDongen AM, Schuster G, Brown AM, Joho RH (Ağustos 1989). "İfade klonlamasıyla sıçan beyninden izole edilmiş gecikmiş redresör özelliklerine sahip yeni bir potasyum kanalı". Doğa. 340 (6235): 642–5. doi:10.1038 / 340642a0. PMID  2770868.
  19. ^ Misonou H, Mohapatra DP, Trimmer JS (Ekim 2005). "Kv2.1: nöronal uyarılabilirliğin dinamik kontrolü için kritik olan voltaj kapılı bir k + kanalı". Nörotoksikoloji. 26 (5): 743–52. doi:10.1016 / j.neuro.2005.02.003. PMID  15950285.
  20. ^ MacDonald PE, Ha XF, Wang J, Smukler SR, Sun AM, Gaisano HY, Salapatek AM, Backx PH, Wheeler MB (Ağustos 2001). "Kv1 ve Kv2 voltaj bağımlı K (+) kanal ailelerinin üyeleri, insülin salgılanmasını düzenler". Moleküler Endokrinoloji. 15 (8): 1423–35. doi:10.1210 / mend.15.8.0685. PMID  11463864.
  21. ^ Roe MW, Worley JF, Mittal AA, Kuznetsov A, DasGupta S, Mertz RJ, Witherspoon SM, Blair N, Lancaster ME, McIntyre MS, Shehee WR, Dukes ID, Philipson LH (Aralık 1996). "Pankreas beta hücresi gecikmeli redresör K + kanallarının ekspresyonu ve işlevi. Uyaran-salgılama bağlantısındaki rol". Biyolojik Kimya Dergisi. 271 (50): 32241–6. doi:10.1074 / jbc.271.50.32241. PMID  8943282.
  22. ^ Smith PA, Bokvist K, Arkhammar P, Berggren PO, Rorsman P (Haziran 1990). "Gecikmiş rektifiye ve kalsiyumla aktive olan K + kanalları ve bunların fare pankreas beta hücrelerinde aksiyon potansiyeli repolarizasyonu için önemi". Genel Fizyoloji Dergisi. 95 (6): 1041–59. doi:10.1085 / jgp.95.6.1041. PMC  2216351. PMID  2197368.