Proteaz inhibitörü (biyoloji) - Protease inhibitor (biology)
İçinde Biyoloji ve biyokimya, proteaz inhibitörleriveya antiproteazlar,[1] vardır moleküller işlevini engelleyen proteazlar (enzimler bu yardım proteinlerin parçalanması ). Doğal olarak oluşan birçok proteaz inhibitörü, proteinler.
İçinde ilaç, proteaz inhibitörü genellikle birbirinin yerine kullanılır alfa 1-antitripsin (A1AT, bu nedenle PI olarak kısaltılır).[2] A1AT gerçekten de hastalığa en çok dahil olan proteaz inhibitörüdür. alfa-1 antitripsin eksikliği.
Sınıflandırma
Proteaz inhibitörleri, inhibe ettikleri proteaz tipine veya etki mekanizmalarına göre sınıflandırılabilir. 2004'te Rawlings ve meslektaşları, amino asit dizisi seviyesinde tespit edilebilen benzerliklere dayalı bir proteaz inhibitörleri sınıflandırması yaptı.[3] Bu sınıflandırma başlangıçta yapılarına göre 26 ilgili süper aileye (veya klanlara) gruplanabilen 48 inhibitör ailesini tanımladı. Göre MEROPS veritabanı şu anda 81 inhibitör ailesi var. Bu aileler bir I ve ardından bir sayı ile adlandırılır, örneğin, I14 şunu içerir: Hirudin benzeri inhibitörler.
Proteaz tarafından
Sınıfları proteazlar şunlardır:
- Aspartik proteaz inhibitörleri
- Sistein proteaz inhibitörleri
- Metaloproteaz inhibitörleri
- Serin proteaz inhibitörleri
- Treonin proteaz inhibitörleri
- Tripsin inhibitörleri
Mekanizma ile
Sınıfları inhibitör etki mekanizmaları şunlardır:
- İntihar inhibitörü
- Geçiş durumu inhibitörü
- Protein proteaz inhibitörü (görmek yılanlar )
- Şelat ajanları
Aileler
İnhibitör I4
Bu bir proteaz ailesidir intihar inhibitörleri aradı yılanlar. Çoklu sistein ve serin proteaz familyalarının inhibitörlerini içerir. Etki mekanizmaları büyük bir konformasyonel değişim bu da hedeflerinin katalitik üçlü.
İnhibitör I9
| Peptidaz inhibitörü I9 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 bir mutant sübtilisin bpn '(266 kalıntı) ile kompleks haline getirilmiş subtilisin bpn' prosegment (77 kalıntı). kristal ph 4.6. kristalizasyon sıcaklığı 20 c kırınım sıcaklığı-160 c | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I9 | ||||||||
| Pfam | PF05922 | ||||||||
| InterPro | IPR010259 | ||||||||
| MEROPS | I9 | ||||||||
| SCOP2 | 1gns / Dürbün / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Proteinaz propeptid inhibitörleri (bazen aktivasyon peptidleri olarak anılır), modülasyondan sorumludur. katlama ve peptidaz pro-enziminin aktivitesi veya zimojen. Pro segment, enzime kenetlenir ve substrat bağlanma bölgesi, böylece enzimin inhibisyonunu teşvik eder. Bu tür birkaç propeptid, genellikle düşük olmasına rağmen benzer bir topolojiyi paylaşır. sıra kimlikler.[4][5] Propeptit bölgesi, açık sandviç antiparalel-alfa / antiparalel-beta katına sahiptir ve iki alfa sarmalları ve dört beta dizileri (beta / alfa / beta) x2 topolojisi ile. Peptidaz inhibitörü I9 ailesi, propeptid alanını içerir. N-terminal MEROPS ailesi S8A'ya ait peptidazların subtilisinler. Propeptit, proteolitik yarılma ile çıkarılır; enzimi aktive ederek uzaklaştırma.
İnhibitör I10
| Serin endopeptidaz inhibitörleri | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 iki ester bağı içeren bir proteaz inhibitörü olan marinostatinin çözelti yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I10 | ||||||||
| Pfam | PF12559 | ||||||||
| InterPro | IPR022217 | ||||||||
| |||||||||
Bu aile hem mikroviridinleri hem de marinostatinleri içerir. Muhtemelen her iki durumda da C-terminali hangisi aktif olur inhibitör sonra çeviri sonrası değişiklikler tam uzunlukta, pre-peptid. O Ester anahtar, 12 kalıntı bölgesi içindeki bağlantılar molekül ona engelleyici olmak konformasyon.
İnhibitör I24
| PinA peptidaz inhibitörü | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I24 | ||||||||
| Pfam | PF10465 | ||||||||
| InterPro | IPR019506 | ||||||||
| MEROPS | I24 | ||||||||
| |||||||||
Bu aile, PinA'yı içerir. engellemek endopeptidaz La. La'ya bağlanır homotetramer ama karışmaz ATP bağlayıcı site veya La'nın aktif sitesi.
İnhibitör I29
| Katepsin propeptit inhibitör alanı (I29) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 bir sistein proteaz proformunun kristal yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I29 | ||||||||
| Pfam | PF08246 | ||||||||
| InterPro | IPR013201 | ||||||||
| |||||||||
İnhibitör I29 alan adı MEROPS peptidaz inhibitör ailesi I29'a ait olan, N-terminal çeşitli peptidaz MEROPS peptidaz alt ailesi C1A'ya ait öncüler; bunlar şunları içerir katepsin L, papain ve procaricain.[6] Oluşturur alfa sarmal alt tabaka bağlama sitesi üzerinden çalışan ve erişimi engelleyen etki alanı. Bu bölgenin kaldırılması proteolitik bölünme, enzim. Bu alan ayrıca salarin gibi çeşitli sistein peptidaz inhibitörlerinde bir veya daha fazla kopyada bulunur.[7]
İnhibitör I34
| Sakaropepsin inhibitörü I34 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 bir ia3 mutant inhibitörü ile kompleks haline getirilmiş proteinaz yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I34 | ||||||||
| Pfam | PF10466 | ||||||||
| InterPro | IPR019507 | ||||||||
| MEROPS | I34 | ||||||||
| |||||||||
Sakaropepsin inhibitör I34, aspartik peptidaz sakaropepsin için oldukça spesifiktir. Sakaropepsin yokluğunda, büyük ölçüde yapılandırılmamıştır,[8] ama onun varlığında inhibitör geçirir konformasyonel değişim neredeyse mükemmel oluşturmak alfa sarmal itibaren Asn 2 ila Tanışmak 32 inç aktif site peptidaz yarık.
İnhibitör I36
| Peptidaz inhibitörü ailesi I36 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 streptomyces metaloproteinaz inhibitörünün 3 boyutlu yapısı, smpi, streptomyces nigrescens tk-23, nmr'den izole edilmiş, en aza indirilmiş ortalama yapı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I36 | ||||||||
| Pfam | PF03995 | ||||||||
| Pfam klan | CL0333 | ||||||||
| InterPro | IPR007141 | ||||||||
| MEROPS | I36 | ||||||||
| SCOP2 | 1bhu / Dürbün / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Peptidaz inhibitör ailesi I36 alanı, yalnızca az sayıda proteinler sınırlı Streptomyces Türler. Hepsinde dört var korunmuş sisteinler bu muhtemelen ikiyi oluşturur disülfür bağları. Bunlardan biri proteinler itibaren Streptomyces nigrescens, iyi karakterize edilmiş metaloproteinazdır inhibitör SMPI.[9][10]
yapı SMPI belirlendi. 102'si vardır amino asit iki disülfür köprülü kalıntılar ve özellikle engellemek gibi metaloproteinazlar termoliz MEROPS'a ait olan peptidaz aile M4. SMPI, iki beta sayfalar her biri dörtten oluşur antiparalel beta dizileri. Yapı, bir Yunan anahtarı olan 2 katlı iç simetriye sahip iki Yunan anahtar motifi olarak düşünülebilir. beta-varil. Bir benzersiz yapısal SMPI'da bulunan özellik, SMPI'nin inhibe edici aktivitesinde yer aldığı bilinen ikinci Yunan anahtar motifinin birinci ve ikinci ipleri arasındaki uzantısında bulunur. Sıra benzerliği olmadığında, SMPI yapı her ikisine de açık benzerlik gösterir etki alanları göz merceğinin kristaller, her ikisi de etki alanları kalsiyum sensörü protein-S'nin yanı sıra tek alanlı Maya katil toksin. Maya öldürücü toksin yapısının bir öncü Beta gama kristallerinin her bir alanına yapısal benzerliğinden dolayı iki alanlı beta gama kristali proteinleri. SMPI böylece atalara karşılık gelen tek alanlı bir protein yapısının başka bir örneğini sağlar. kat beta gama kristalindeki iki alanlı proteinlerin üst aile sahip olduğuna inanılıyor gelişti.[11]
İnhibitör I42
| Chagasin ailesi peptidaz inhibitörü I42 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 tripanosoma cruzi sistein proteaz inhibitörü chagasin solüsyon yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I42 | ||||||||
| Pfam | PF09394 | ||||||||
| InterPro | IPR018990 | ||||||||
| MEROPS | I42 | ||||||||
| |||||||||
İnhibitör ailesi I42, geri dönüşümlü bir inhibitör olan chagasin içerir. papain -sevmek sistein proteazları.[12] Chagasin'de beta-varil benzersiz bir varyantı olan yapı immünoglobulin katlanmak homoloji -e insan CD8alpha.[13][14]
İnhibitör I48
| Peptidaz inhibitörü klitosipin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I48 | ||||||||
| Pfam | PF10467 | ||||||||
| InterPro | IPR019508 | ||||||||
| MEROPS | I48 | ||||||||
| |||||||||
İnhibitör ailesi I48, bağlanan ve bağlanan klitosipini içerir. engellemek sistein proteinazlar. Bilinen diğer herhangi bir sistein proteinaz inhibitörüne benzerliği yoktur, ancak bazı benzerlikler taşır. lektin -sevmek protein ailesi itibaren mantarlar.[15]
İnhibitör I53
| Trombin inhibitörü Madanin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I53 | ||||||||
| Pfam | PF11714 | ||||||||
| InterPro | IPR021716 | ||||||||
| MEROPS | I53 | ||||||||
| |||||||||
Bu ailenin üyeleri peptidaz inhibitör madanin proteinler. Bunlar proteinler izole edildi tık tükürük.[16]
İnhibitör I67
| Bromelain inhibitörü VI | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ananas sapından bromelain inhibitörü vi'nin nmr yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I67 | ||||||||
| Pfam | PF11405 | ||||||||
| InterPro | IPR022713 | ||||||||
| MEROPS | I67 | ||||||||
| |||||||||
Bromelain inhibitör Inhibitor I67 ailesinde VI, çift zincirli bir inhibitör 11 tortudan ve 41 tortudan oluşur Zincir.
İnhibitör I68
| Karboksipeptidaz inhibitörü I68 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 insan karboksipeptidaz b ile kompleks halinde kene karboksipeptidaz inhibitörünün kristal yapısı | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I68 | ||||||||
| Pfam | PF10468 | ||||||||
| InterPro | IPR019509 | ||||||||
| MEROPS | I68 | ||||||||
| |||||||||
Karboksipeptidaz inhibitörü I68 ailesi, bir kene karboksipetidaz inhibitörleri ailesini temsil eder.
İnhibitör I78
| Peptidaz inhibitörü I78 ailesi | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | İnhibitör_I78 | ||||||||
| Pfam | PF11720 | ||||||||
| Pfam klan | CL0367 | ||||||||
| InterPro | IPR021719 | ||||||||
| MEROPS | I78 | ||||||||
| |||||||||
Peptidaz inhibitörü I78 ailesi şunları içerir: Aspergillus elastaz inhibitör.
Bileşikler
- Aprotinin
- Bestatin
- Kalpain inhibitörü I ve II
- Kimostatin
- 64
- Löpeptin (N-asetil-L-lösil-L-lösil-Largininal)
- alfa-2-Makroglobulin
- Pefabloc SC
- Pepstatin
- PMSF (fenilmetansülfonil florür)
- TLCK
- Tripsin inhibitörleri
Ayrıca bakınız
Referanslar
- ^ "antiproteaz". Ücretsiz Sözlük.
- ^ OMIM - PROTEASE INHIBITOR 1; PI
- ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (Mart 2004). "Peptidaz inhibitörlerinin evrimsel aileleri". Biochem. J. 378 (Pt 3): 705–16. doi:10.1042 / BJ20031825. PMC 1224039. PMID 14705960.
- ^ Tangrea MA, Bryan PN, Sari N, Orban J (Temmuz 2002). "Mus musculus'tan pro-hormon konvertaz 1 pro-alanının çözüm yapısı". J. Mol. Biol. 320 (4): 801–12. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00543-0. PMID 12095256.
- ^ Jain SC, Shinde U, Li Y, Inouye M, Berman HM (Kasım 1998). "2.0 A çözünürlükte otomatik işlemden geçirilmiş bir Ser221Cys-subtilisin E-propeptit kompleksinin kristal yapısı". J. Mol. Biol. 284 (1): 137–44. doi:10.1006 / jmbi.1998.2161. PMID 9811547.
- ^ Groves MR, Taylor MA, Scott M, Cummings NJ, Pickersgill RW, Jenkins JA (Ekim 1996). "Prokaricain'in ön dizisi, substrat bağlama yarığına erişimi engelleyen bir alfa-sarmal alan oluşturur". Yapısı. 4 (10): 1193–203. doi:10.1016 / s0969-2126 (96) 00127-x. PMID 8939744.
- ^ Olonen A, Kalkkinen N, Paulin L (Temmuz 2003). "Yeni bir sistein proteinaz inhibitörü türü - Atlantik somonundan (Salmo salar L.) ve Arctic charr'dan (Salvelinus alpinus) salarin geni". Biochimie. 85 (7): 677–81. doi:10.1016 / S0300-9084 (03) 00128-7. PMID 14505823.
- ^ Yeşil TB, Ganesh O, Perry K, Smith L, Phylip LH, Logan TM, Hagen SJ, Dunn BM, Edison AS (Nisan 2004). "Saccharomyces cerevisiae'den bir aspartik proteinaz inhibitörü olan IA3, özünde çözelti içinde yapılandırılmamıştır". Biyokimya. 43 (14): 4071–81. doi:10.1021 / bi034823n. PMID 15065849.
- ^ Tanaka K, Aoki H, Oda K, Murao S, Saito H, Takahashi H (Kasım 1990). "Streptomyces nigrescens'in (SMPI) bir metaloproteinaz inhibitörü için genin nükleotid dizisi". Nükleik Asitler Res. 18 (21): 6433. doi:10.1093 / nar / 18.21.6433. PMC 332545. PMID 2243793.
- ^ Murai H, Hara S, Ikenaka T, Oda K, Murao S (Ocak 1985). "Streptomyces nigrescens TK-23 kaynaklı Streptomyces metalo-proteinaz inhibitörünün amino asit dizisi". J. Biochem. 97 (1): 173–80. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a135041. PMID 3888972.
- ^ Ohno A, Tate S, Seeram SS, Hiraga K, Swindells MB, Oda K, Kainosho M (Eylül 1998). "Streptomyces nigrescens TK-23'ten izole edilmiş Streptomyces metaloproteinaz inhibitörü SMPI'nin NMR yapısı: atalara ait bir beta gama kristali öncü yapısının başka bir örneği". J. Mol. Biol. 282 (2): 421–33. doi:10.1006 / jmbi.1998.2022. PMID 9735297.
- ^ Monteiro AC, Abrahamson M, Lima AP, Vannier-Santos MA, Scharfstein J (Kasım 2001). "Trypanosoma cruzi'de sıkı bağlanan bir sistein proteaz inhibitörü olan chagasinin tanımlanması, karakterizasyonu ve lokalizasyonu". J. Cell Sci. 114 (Kısım 21): 3933–42. PMID 11719560.
- ^ Figueiredo da Silva AA; de Carvalho Vieira L; Krieger MA; Goldenberg S; Zanchin NI; Guimarães BG (Şubat 2007). "Trypanosoma cruzi kaynaklı endojen sistein-proteaz inhibitörü olan chagasinin kristal yapısı". J. Struct. Biol. 157 (2): 416–23. doi:10.1016 / j.jsb.2006.07.017. PMID 17011790.
- ^ Wang SX, Pandey KC, Scharfstein J, Whisstock J, Huang RK, Jacobelli J, Fletterick RJ, Rosenthal PJ, Abrahamson M, Brinen LS, Rossi A, Sali A, McKerrow JH (Mayıs 2007). "Bir sistein proteaz ile kompleks içinde chagasinin yapısı, bir inhibitör ailesinin bağlanma modunu ve evrimini açıklar". Yapısı. 15 (5): 535–43. doi:10.1016 / j.str.2007.03.012. PMID 17502099.
- ^ Brzin J, Rogelj B, Popovic T, Strukelj B, Ritonja A (Haziran 2000). "Clitocybe nebularis'in meyve gövdesinden yeni bir sistein proteinaz inhibitörü türü olan klitosipin". J. Biol. Kimya. 275 (26): 20104–9. doi:10.1074 / jbc.M001392200. PMID 10748021.
- ^ Iwanaga S, Okada M, Isawa H, Morita A, Yuda M, Chinzei Y (Mayıs 2003). "İxodidae kenesi Haemaphysalis longicornis'ten yeni tükürük trombin inhibitörlerinin belirlenmesi ve karakterizasyonu". Avro. J. Biochem. 270 (9): 1926–34. doi:10.1046 / j.1432-1033.2003.03560.x. PMID 12709051.