Seçici progesteron reseptör modülatörü - Selective progesterone receptor modulator

Seçici progesteron reseptör modülatörü
İlaç sınıfı
Ulipristal asetat skeletal.svg
Ulipristal asetat, bir SPRM olarak kullanılan acil kontraseptif ve tedavisinde rahim fibroidleri.
Sınıf tanımlayıcıları
Eş anlamlıSPRM
KullanımAcil kontrasepsiyon, rahim fibroidleri
ATC koduG03XB
Biyolojik hedefProgesteron reseptörü
Kimyasal sınıfSteroid
Vikiveri'de

Bir seçici progesteron reseptör modülatörü (SPRM) bir ajan üzerinde hareket eden progesteron reseptörü (PR), biyolojik hedef nın-nin progestojenler sevmek progesteron. Bu tür maddeleri tam reseptörden ayıran bir özellik agonistler (ör. progesteron, progestinler ) ve dolu antagonistler (Örneğin., Aglepristone ) eylemlerinin farklı olması Dokular yani bazı dokularda agonist, diğerlerinde antagonist. Bu karışık etki profili, dokuya özgü şekilde uyarılma veya inhibisyona yol açar, bu da istenmeyen yan etkileri sentetik PR modülatörünün geliştirilmesinden ayırma olasılığını daha da artırır. ilaç adayları.[1]

Tarih

1930'ların ortalarında progesteron hormonunun keşfinden beri.[2][3] ve özellikle 1970 yılında reseptörünün keşfinden sonra[4][5] terapötik kullanım için antagonistik bir ajan geliştirmeye önemli bir ilgi olmuştur. Çeşitli progesteron analoglar, olarak bilinir progestinler, sentezlendi ve 1981'de ilk progesteron reseptörü antagonist, RU 38486 (RU 486, mifepriston ).[6][7] Bununla birlikte, mifepristonun nispeten yüksek bağlanma afinitesi nedeniyle klinik sınırlaması glukokortikoid reseptörü progesteron reseptörüne kıyasla, yan etki riskini en aza indirmek için daha seçici progesteron antagonistine olan talebi ateşledi.[7][8][9] Bir katkı olarak, Seçici Progesteron Reseptör Modülatörleri (SPRM'ler) geliştirildi. Diğerleri ile etkileşimleri en aza indirirken, dokuya özgü bir tarzda progesteron reseptörleri üzerinde karışık antagonistik ve agonistik etkilere sahip ajanlar olarak tanımlanmıştır. steroidal reseptörler.[10][11] Progesteron antagonistlerinin aksine, karışık agonist-antagonist SPRM, içsel progesteron agonistik aktivitelerinden dolayı, gebeliğin sonlandırılması üzerinde yoktur veya çok az etkiye sahiptir ve bu nedenle, gebelik potansiyelini ortadan kaldırmadan jinekolojik durumların tedavisi için idealdir.[12] Her ikisi de steroidal[13] ve steroidal olmayan SPRM'ler[14] açıklanmıştır ve en dikkate değer örnekler asoprisnil,[15] 2008'de 3. faz klinik denemede başarısız olan,[16] ve ulipristal asetat,[17] piyasadaki ilk SPRM (2009'da Avrupa'da[18]).

Progesteron reseptörü

Reseptör

Şekil 1: Progesteron Reseptörü

Olarak protein, progesteron reseptörü (Şekil 1) liganda bağımlı bir üyedir. nükleer hormon reseptörü aile.[19] İki ana progesteron reseptörü izoformlar, A ve B'nin yanı sıra daha az yaygın olanlar ekleme varyantları tanımlanmıştır ve hepsi aynı 8 ile kodlanmıştır. Eksonlar gen.[20][21][22][23] Diğer steroid gibi nükleer reseptörler tam uzunluktaki protein, izoform B, 4 fonksiyonel bölgeye, yani bir değişken N terminali ardından oldukça korunmuş bir bölge DNA bağlama alanı, değişken menteşe bölgesi ve orta derecede korunmuş ligand bağlanma alanı.[20][21] AF2 olarak bilinen ligand bağlanma bölgesi alan adı 253'e karşılık gelen 4-8 eksonları ile ifade edilir amino asitler ve yapısı SPRM gelişimi için büyük ilgi görüyor.[24] 10 oluşur α-helisler (H1, H3-H12) 4 ile dolanmış 3 katmanlı demet oluşturan β yaprak . H12, 10 ve 11 numaralı sarmallardan oluşan yoğunlaştırılmış bitişik bir birimdir ve işlemine katılmaları önerilmiştir. yardımcı aktivatör bağlayıcı.[25] Reseptörün ligand bağlanma alanı, iki farklı biçim arasında denge içindedir. Birincisi, bağlanmayı destekleyen bir agonist konformasyondur. ortak aktifleştirici sırayla gen transkripsiyonunun yukarı regülasyonunu destekleyen proteinler.[25] İkincisi, tersine, bağlanmayı destekleyen antagonistik bir konformasyondur. Çekirdek kompresörler ve sonuç olarak gen ekspresyonunun aşağı regülasyonu. Tüm dokularda agonist özellikler sergileyen progesteron gibi tam agonistler, konformasyonel dengeyi agonist yönde güçlü bir şekilde kaydırır.[25] Tersine tam antagonistler, örneğin aglepristone dengeyi güçlü bir şekilde antagonist yönde kaydırın. Son olarak, koaktivatör konsantrasyonlarının corepressöre genel oranı, farklı hücre tiplerinde farklılık gösterebilir.[25]

G proteinine bağlı reseptör

Bin yılın başında, progesteron aktivitesine yalnızca transkripsiyon faktörü aracılığıyla değil, aynı zamanda zara bağlı bir G proteinine bağlı reseptör olarak belirlenmiş 7TMPR. Reseptör etkinleştirildiğinde bloke eder adenilil siklaz, hücre içi ikinci habercinin biyosentezinin azalmasına yol açar kamp.[24]

Aşağı akış mekanizmaları

1990'lardan bu yana, iki ana reseptör izomeri olan A ve B'nin fonksiyonel olarak farklı olduğu açıkça görülmüştür. kadın üreme sistemi. İzomerlerin ekspresyon profiline yönelik araştırmalar, izomerlerin farklı dokularda farklı zamanlarda eksprese edildiğini göstermektedir. adet döngüsü.[12] PR-B'nin, stroma ve glandüler epitel sırasında foliküler faz, ancak her iki dokuda da aşağı regüle edilir luteal faz. Aksine, PR-A foliküler fazda her iki doku tipinde de yukarı regüle edilir ve geç luteal fazda stromal dokuda devam eder.[12] Çalışmalar, PR-B aktivasyonunun büyümesi ve gelişmesi için önemli olduğunu göstermiştir. Meme bezi PR-A'nın normal üreme fonksiyonunda önemli bir rolü vardır ve yumurtlama. Aynı zamanda laboratuvar ortamında araştırmalar, aynı koşullar altında, PR-B'nin daha güçlü bir transaktivatör olarak çalıştığını göstermiştir. muhabir genleri PR-A, PR-B ve diğer steroid reseptörlerini baskılayabilir.[24] İzoformlar arasındaki bu çeşitli işlev için çeşitli nedenler bulunmuştur.[26] İlk olarak, progesteron reseptör izoformu A'nın, izomer B'ye kıyasla 164 N-terminal amino asitten yoksun olması, B-yukarı akış segmentinin kaybından dolayı onu AF-3 aktivasyon fonksiyonundan mahrum bırakmasıdır, bu da onu sadece 2 aktivasyon fonksiyonu ile bırakır.[27] Ayrıca, mekanizma çalışmaları, izoformlar arasında kofaktör alımında farklılık göstermiştir. Bu fonksiyonel farklılıklar nedeniyle, reseptör izoformlarını seçici olarak hedefleyebilen bir ilacın geliştirilmesinin neden bir ilgisi olduğu anlaşılabilir. SPRM'lerin geliştirilmesi, bazı durumlarda, bu iki farklı izoformu hedeflemeye odaklanmıştır.[24][26][27]

Reseptör bağlanma cepleri ile SPRM etkileşimi

Arasındaki belirli etkileşimler ligand ve progesteron reseptörünün ligand bağlanması için önemli olduğu açıklanmıştır (Şekil 2). Kristalografi reseptörüne bağlanan progesteron çalışmaları, önemli bir hidrojen bağı progesteron elektron çekme arasındaki etkileşim 3-keto grup ve kalıntılar Gln725 sarmal-3 ve Bağımsız değişken766 Yapısal bir su molekülü tarafından yerinde tutulan sarmal-5.[26] Bu etkileşimin çeşitli başka ligandlarla, örn. mifepriston, tanaproget ve asoprisnil ve bu nedenle hem agonistlerin hem de antagonistlerin işlevi için hayati bir etkileşim olduğu düşünülebilir.[28] Ayrıca progesteron ve Tanaproget, ile bir hidrojen bağı yaptığı bulunmuştur Asn719 sarmal-3'te daha yüksek seçicilik ve afinite fırsatı verir, ancak SPRM asoprisnil'in bu kalıntı ile etkileşime girmediği bulunmuştur.[26] Kutup kalıntısı Thr olsa bile894 C'ye çok yakın20 progesteronun karbonil grubu bu kimyasal gruplar arasında herhangi bir hidrojen bağı oluşmaz. Thr'yi not etmek önemlidir894 diğer ligandlarla etkileşime girdiği bulunmuştur.[26][28]

Sarmallar
Helix-3, progesteron reseptöründe helix-12'yi stabilize eder
Asoprisnil stabilizasyonu
Asoprisnilin agonistik etkileşiminin neden olduğu artan sarmal-12 stabilizasyonu
Mifepriston destabilizasyonu
Mifepristonun progesteron reseptörüne antagonist bağlanmasının neden olduğu heliks-12 ve helik-3 etkileşiminin stabilizasyonu
Şekil 2: Ligand-progesteron reseptör bağlanma etkileşimi

Çeşitli çalışmalar, bir hidrofobik şunlardan oluşan 17α cep olarak adlandırılan cep Leu715, Leu718, Phe794, Leu797, Tanışmak801 ve Tyr890 ve agonizm veya antagonizmden bağımsız olarak ligand genişlemesi için ek alan sağlıyor görünmektedir. Met ile birlikte 17α cebi756 ve Met759 sarmal-5 içinde ve ayrıca Met909, çeşitli ligandların yerleştirilmesinde şaşırtıcı bir esneklik göstererek progesteron reseptörünü bağlanma söz konusu olduğunda çok uyumlu hale getirir.[26] Agonistik ve antagonistik etkilere katkıda bulunan sarmal-12'deki konformasyonel değişiklikleri karşılaştıran çalışmalar, Glu723 sarmal-3 kalıntısı. Hareketsiz durumda Glu723 ana zincire bir hidrojen bağı oluşturarak sarmal-12'nin yapısını stabilize eder aminler Met içinde908 ve Met909.[26][28] Bir ligand agonist etki yaptığında, örneğin oksim agonist bağlanma cebi ile etkileşime giren asoprisnil grubu, daha sonra heliks-12 ve heliks-3'te daha önce bahsedilen kalıntılar arasındaki hidrojen bağı etkileşimi güçlendirerek koaktivatörlerin kenetlenmesine ve toplanmasına yol açar. Bununla birlikte, bir antagonist, ör. mifepriston, bu hidrojen bağ sistemi ile etkileşime girdikten sonra dimetilamin grup Met ile çatışıyor909 ve helezon-12'yi istikrarsızlaştırarak konformasyonel bir değişikliğe neden olur, bu da çekirdek kompresörlerin işe alınmasını teşvik eder.[26][28]

Şekil 3: SPRM'lerin etki mekanizması. Bu şekilde, SPRM bir hormon olarak adlandırılır ve progesteron reseptörü, NR (nükleer reseptör) olarak adlandırılır.

Hareket mekanizması

SPRM'ler progesteron reseptörüne bağlandığında, ikisi arasındaki denge biçimsel durumlar daha yakından dengelenir ve bu nedenle hücresel ortamdaki farklılıklar tarafından daha kolay bozulur. Ortak aktifleştiricilerin konsantrasyonunun çekirdek baskılayıcılardan daha yüksek olduğu dokularda, aşırı koaktivatörler dengeyi agonist yönde yönlendirir. Tersine, corepressor konsantrasyonunun daha yüksek olduğu dokularda denge, antagonist yönde sürülür.[29][30] Bu nedenle SPRM'ler, ortak aktifleştiricilerin baskın olduğu dokularda agonist aktivite ve corepressorlerin fazla olduğu yerlerde antagonist aktivite gösterir.

İnaktif olduğunda progesteron reseptörü, diğer steroid reseptörlerinde olduğu gibi, kendisinden oluşan bir kompleks oluşturur, ısı şoku proteinleri (hsp70, hsp90) ve immünofilinler.[31][32] Aktivasyon üzerine, ligand bağlama cebine hormon bağlanması nedeniyle, reseptör kompleksinin ayrıştığı, nükleer ithalatı tetiklediği ve reseptöre dimerizasyon özelliğini verdiği gösterilmiştir (Şekil 3). İçinde çekirdek dimer, progesteron hormonu yanıt elemanı ile etkileşime girer. DNA genin yukarı veya aşağı regülasyonuna neden olur.[33][34][35][36] Çeşitli çalışmalar, reseptör izomerine bağlı olarak 100'e kadar farklı genin ekspresyonunu etkilediğini göstermiştir.[26] Agonizmin eyleminde, alfa sarmalları 3, 4 ve 12'nin reseptör ve genel transkripsiyon mekanizması arasında köprü faktörleri olarak görev yapan koaktivatör proteinler için bir kenetlenme yüzeyi oluşturduğu konformasyonel değişiklikler meydana gelir.[37][38] Bununla birlikte, antagonist, alfa sarmalı 12 sarmal 3 ve 4'e karşı, reseptörün ortak aktifleştiricilerle etkileşime girme yeteneğini bozarak çekirdek baskısı, gibi SMRT ve NCoR.[39] Agonist bağlanması sırasında asgari düzeyde çekirdek sıkıştırıcı alımı nedeniyle, Liu ve diğerleri, 2002, koaktivatörler ile çekirdek kompresörler arasındaki oranın, bileşiğin bir agonist, antagonist veya karışık agonist olarak kabul edilip edilmediğinin belirleyici olabileceği varsayılmıştır. rakip.[40] Seçici progesteron reseptör modülatörleri, karıştırılmış ajanlar olarak tanımlanmıştır. agonist-antagonist etkinlik ve dolayısıyla etki mekanizması bu işlevlerin dengesine bağlı olmalıdır.

Yapı-aktivite ilişkileri

Steroidal SPRM'ler

Mifepriston analoglarının SAR değeri
Şekil 4: Yapı-aktivite ilişkileri mifepriston analoglarında

Mifepriston üzerine araştırma analoglar esas olarak antiprojestasyonel / antiglukokortikoid aktivite oranının iyileştirilmesine odaklanmış,[1][41] SPRM'lerin keşfedilmesine yol açtı.[42] D halkası üzerindeki 17-alfa propinil grubunun (Şekil 4) veya yakınındaki modifikasyonları, progesteron reseptörüne ve / veya glukokortikoid reseptörüne bağlanmada anahtar rol oynar.[41][42][43] 17-alfa bölgesindeki küçük değişiklikler, antiglukokortikoid aktivitesi azalmış antiprojestinler oluşturur; burada alfa, mutlak steroidal bir stereodizatör anlamına gelir.[41][42][43][44][45][46] 17-alfa etil ve 17-alfa (1´-pentinil) gibi hidrofobik 17-alfa ikame edicilerinin, mifepristonunkinden daha üstün antiprogestasyonel aktiviteye yol açtığı görülmektedir.[43] F ve CF gibi küçük, elektron çeken ikame edicilere sahip fenil grubunu içeren 17-alfa pozisyonunda ikame3, üzerinde para-pozisyonunun ayrıca, glukokortikoid reseptörü üzerindeki seçiciliği ve ayrıca ortaya çıkan bileşiklerin gücünü büyük ölçüde arttırdığı bulunmuştur. Aynı ikame orto- veya meta- konum seçiciliğin azalmasına yol açtı. Gibi büyük ikame ediciler tert-butil, bu bölgede progesteron potensini düşürür.[45]

Mevcut biyolojik ve X ışını verileri, C11 (Şekil 4) pozisyonunda 4- (dimetilamino) fenil grubunun ikamesinin agonistik ve antagonistik aktivite derecesini belirlediğini göstermektedir.[41][42] Metil veya vinil gibi küçük sübstitüentler, güçlü progesteron reseptörü agonistik özelliklere yol açar.[42] ikame edilmiş fenil türevleri ise farklı derecelerde antagonistik aktivite gösterir.[42][43][44] Çeşitli nitrojen ile ikame edildiğinde bir gösterge var heterosikller, en agonistik olanın, bölgedeki negatif elektrik potansiyelinde net bir maksimuma sahip bileşikler olduğu meta- ve para- aril halkasının atomları[47] merkezi olmayan bileşikler ise elektronegatiflik bu bölgede en yüksek antagonistik aktiviteye sahiptir.[26][47]

Çekirdeğin modifikasyonu steroidal yapı, progesteron reseptörüne bağlanma modunu etkiler.[45][48] C7'nin (Şekil 4) oksijen atomu ile ikame edilmesi araştırılmıştır ve bu mifepriston benzeri okzasteroidler, glukokortikoid reseptörüne göre artan seçicilik göstermiş ancak mifepristondan daha az etkilidir.[45][49]

Steroid olmayan SPRM'ler

Benzersiz nonsteroidal yapılara sahip progesteron reseptör modülatörleri şu anda gelişimin erken aşamalarındadır (Şekil 5-12). Farklı potens derecelerine sahip çeşitli yeni progesteron reseptör antagonistleri bildirilmiştir ve aşağıdaki tabloda görülebilen dikkate değer bir yapısal çeşitlilik göstermektedir. Çeşitli kurşun bileşikleri yeni progesteron reseptör agonistleri olarak da tanımlanmıştır. Tabloda da görüntülenebilirler.[26]

Antagonistler
Şekil 5: Bir pirazol çekirdeğine dayalı progesteron reseptör antagonistleri
Şekil 6: Düşük potensli PR antagonistleri olarak üç ikameli tiyofenler
Şekil 7: Aromatik halka üzerinde elektron çeken grupların tercih edildiği PR antagonistleri olarak indol türevleri
Şekil 8: Benzimidazolonun 1-pozisyonunda 6-aril-1,3-dihidrobenzimidazol-2on ikame edicisi
Şekil 9: 6-pozisyonunda bir amino grubu aracılığıyla benzoksazin-2-bir çekirdeğine mürekkeplenmiş bir aril grubuna sahip PR antagonistleri
Agonistler
Şekil 10: 6- (5-siyanopirol-2-il) benzoksazin-2-tiyonlar
Şekil 11: Yüksek seçiciliğe sahip tetrahidrobenzindolon kurşun bileşiği
Şekil 12: PR modülatörleri olarak arilpirazolinler ve arildiazepinler

İlaçlar

Üyeler şunları içerir:

Kontrasepsiyon ve acil kontrasepsiyon gibi çoklu jinekolojik uygulamalar için SPRM önerilmiştir. endometriozis, uterin leiomyom ve menopoz sonrası kadınlarda tedavinin yerini alan bir hormon olarak.[50] SPRM aktivitesine esas olarak progesteron reseptörü aracılık eder, burada endometriyum ana hedef dokudur. Geleneksel progesteron antagonistlerinin aksine, SPRM'ler, karışık antagonist / agonist profilleri nedeniyle gebeliği sonlandırma yeteneğini ortadan kaldırır. SPRM'ler östrojen reseptörü için düşük bir afiniteye sahip oldukları için, menopoz sonrası ilişkili kemik kaybına neden oldukları düşünülmemektedir.[12] SPRM'lerin kullanımı endometriyal metaplazi , bu da uzun vadeli bir güvenlik değerlendirmesine ihtiyaç duyulmasını gerektirir.[12]

BileşikKimyasal yapı
Ulipristal asetat
Şekil 13: Ulipristal asetat iskelet
Figür 13
Asoprisnil
Asoprisnil
Figür 14
Telapriston
Telapriston
Figür 15

Ulipristal asetat

Ulipristal asetat (CDB-2914 olarak da bilinir)[51] (Şekil 13), 2009'dan beri Avrupa'da acil kontrasepsiyon olarak mevcut olan ve 2010'da FDA tarafından onaylanan 11-β aril ikameli bir SPRM'dir.[52] Ayrıca Kuzey Amerika ve Avrupa'da uterin leiomyoma tedavisi olarak pazarlanmaktadır. Acil bir kontrasepsiyon olarak ulipristal asetatın, mevcut acil kontrasepsiyonların 72 saatlik potensine kıyasla korunmasız cinsel ilişkiden sonra 120 saate kadar güçlü olduğu gösterilmiştir.[50] Menopoz sonrası endometriyumda, bileşiğin menopoz tedavisinde potansiyel kullanımı gösteren antagonistik etkiye veya progesteron reseptörüne sahip olduğu görülmektedir, ancak bu henüz doğrulanmamıştır.[12]

Asoprisnil

Asoprisnil (J867) steroidal bir 11β-benzaldoksim ikameli SPRM'dir (Şekil 14).[15] Oksim grubunun geometrisinin önemli bir rol oynadığı ileri sürülmektedir. laboratuvar ortamında güç.[26] Leiomyoma ve endometriozis tedavisi olarak önerilmiştir.[53] ve endometriozis tedavisinin klinik gelişiminde ileri evreye ulaşan ilk SPRM'dir.[54]

Telapriston

Telapriston Proellex olarak da bilinen (CDB-4124) (Şekil 15), 2014 yılında rahim fibroidlerinin tedavisinde kullanılan faz II klinik denemeye girdi.[55] ve 2016'nın başlarında endometriozis semptomlarının hafifletilmesi için planlanmış bir faz II klinik araştırması vardır.[56][57] Ayrıca kemopreventif etkilere sahip olduğu da öne sürülmüştür.[58]

Kullanımlar

SPRM'ler aşağıdaki kullanımlar için geliştirilmektedir:

  • Asoprisnil ve telapriston uterusun tıbbi tedavisi için araştırılıyor (2005). leiomyom.[59][60]
  • Proellex, endometriozis ve rahim fibroidlerini tedavi etmek için bir dizi klinik denemeyi tamamlamıştır.[61]

Bu SPRM'ler, rahim fibroidlerinin tedavisi için etkili olurken, endometriyal kalınlaşma gibi yan etkilerin gelişmesi, bunların uygulanmasını üç ila dört aydan uzun olmamak üzere sınırlamıştır.[60]

Gelecek

Antiglukokortikoid aktivitesi nedeniyle, mifepriston aşağıdaki gibi endikasyonlarda terapötik potansiyeli açısından araştırılır. Cushing sendromu, Alzheimer hastalığı veya psikoz. Östrojen içermeyen kontrasepsiyon, uterin leiomyom ve endometriozis dahil olmak üzere çeşitli jinekolojik uygulamalar için SPRM'ler geliştirilmektedir.[62]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, Winkel C, Schubert G, Elger W (Mayıs 2005). "Seçici progesteron reseptör modülatörü geliştirilmesi ve leiomyomata ve endometriozis tedavisinde kullanılması". Endokrin İncelemeleri. 26 (3): 423–38. doi:10.1210 / er.2005-0001. PMID  15857972.
  2. ^ Misrahi M, Loosfelt H, Atger M, Mériel C, Zerah V, Dessen P, Milgrom E (Haziran 1988). "Tüm tavşan progesteron reseptörü mRNA'sının ve promotörün ve genin 5 'yan bölgesinin organizasyonu". Nükleik Asit Araştırması. 16 (12): 5459–72. doi:10.1093 / nar / 16.12.5459. PMC  336778. PMID  3387238.
  3. ^ Allen WM (Ağustos 1935). "Kristalin progestinin izolasyonu". Bilim. 82 (2118): 89–93. doi:10.1126 / science.82.2118.89. PMID  17747122.
  4. ^ Karrer P, Schwarzenbach G (Ocak 1934). "Nachtrag betreffend Acidität und Reduktions-Vermögen der Ascorbinsäure". Helvetica Chimica Açta. 17 (1): 58–59. doi:10.1002 / hlca.19340170111. ISSN  1522-2675.
  5. ^ Sherman MR, Corvol PL, O'Malley BW (Kasım 1970). "Civciv yumurta kanalının progesteron bağlayıcı bileşenleri. I. Sitoplazmik bileşenlerin ön karakterizasyonu". Biyolojik Kimya Dergisi. 245 (22): 6085–96. PMID  5484467.
  6. ^ Philibert D, Deraedt R, Deutsch G (1981). RU 38486: in vivo güçlü bir antiglukokortikoid. VII Uluslararası Farmakoloji Kongresi. Japonya: Tokyo.
  7. ^ a b Groyer A, Le Bouc Y, Joab I, Radanyi C, Renoir JM, Robel P, Baulieu EE (Haziran 1985). "Civciv yumurta kanalı glukokortikosteroid reseptörü. Sentetik steroid RU 486'nın spesifik bağlanması ve antikorlarla yapılan immünolojik çalışmalar, civciv yumurta kanalı progesteron reseptörüne". Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS. 149 (2): 445–51. doi:10.1111 / j.1432-1033.1985.tb08945.x. PMID  3996417.
  8. ^ Gass EK, Leonhardt SA, Nordeen SK, Edwards DP (Nisan 1998). "RU486 ve ZK98299 antagonistleri, progesteron reseptörünün in vitro ve in vivo deoksiribonükleik aside bağlanmasını uyarır, ancak reseptör yapısı üzerinde farklı etkilere sahiptir". Endokrinoloji. 139 (4): 1905–19. doi:10.1210 / endo.139.4.5944. PMID  9528977.
  9. ^ Lázár G, Lázár G, Husztik E, Duda E, Agarwal MK (Haziran 1995). "Antiglukokortikoidlerin stres ve şok üzerindeki etkisi". New York Bilimler Akademisi Yıllıkları. 761 (1): 276–95. doi:10.1111 / j.1749-6632.1995.tb31384.x. PMID  7625726.
  10. ^ Spitz IM, Chwalisz K (Ağu 2010). "Kadın sağlığında progesteron reseptör modülatörleri ve progesteron antagonistleri". Steroidler. 65 (10–11): 807–15. doi:10.1016 / S0039-128X (00) 00194-X. PMID  11108892.
  11. ^ Chen W, Ohara N, Wang J, Xu Q, Liu J, Morikawa A, Sasaki H, Yoshida S, Demanno DA, Chwalisz K, Maruo T (Nis 2006). "Yeni bir seçici progesteron reseptör modülatörü asoprisnil (J867), miyometriyal hücreler üzerinde karşılaştırılabilir etkilerin yokluğunda kültürlenmiş insan uterin leiomiyom hücrelerinde proliferasyonu inhibe eder ve apoptozu indükler". Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. 91 (4): 1296–304. doi:10.1210 / jc.2005-2379. PMID  16464945.
  12. ^ a b c d e f Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM (2005). "Seçici progesteron reseptör modülatörleri ve progesteron antagonistleri: etki mekanizmaları ve klinik uygulamalar". İnsan Üreme Güncellemesi. 11 (3): 293–307. doi:10.1093 / humupd / dmi002. PMID  15790602.
  13. ^ Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K (2000-10-01). "PR agonistik ve antagonistik aktivite açısından progesteron antagonistlerinin ve progesteron reseptör modülatörlerinin endokrin farmakolojik karakterizasyonu". Steroidler. 65 (10–11): 713–23. doi:10.1016 / S0039-128X (00) 00178-1. PMID  11108882.
  14. ^ Palmer S, Campen CA, Allan GF, Rybczynski P, Haynes-Johnson D, Hutchins A, Kraft P, Kiddoe M, Lai M, Lombardi E, Pedersen P, Hodgen G, Combs DW (Aralık 2000). "Benzeri görülmemiş reseptör seçiciliğine sahip nonsteroidal progesteron reseptör ligandları". Steroid Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Dergisi. 75 (1): 33–42. doi:10.1016 / S0960-0760 (00) 00134-5. PMID  11179906.
  15. ^ a b DeManno D, Elger W, Garg R, Lee R, Schneider B, Hess-Stumpp H, Schubert G, Chwalisz K (Kasım 2003). "Asoprisnil (J867): jinekolojik tedavi için seçici bir progesteron reseptör modülatörü". Steroidler. 68 (10–13): 1019–32. doi:10.1016 / j.steroids.2003.09.008. PMID  14667995.
  16. ^ "Uterin Myomların Asoprisnil ile Tedavisinin Güvenliği - Tam Metin Görünümü - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov. Alındı 2016-01-11.
  17. ^ Donnez J, Vázquez F, Tomaszewski J, Nouri K, Bouchard P, Fauser BC, Barlow DH, Palacios S, Donnez O, Bestel E, Osterloh I, Loumaye E (Haz 2014). "Ulipristal asetat ile rahim fibroidlerinin uzun süreli tedavisi". Doğurganlık ve Kısırlık. 101 (6): 1565–73.e1–18. doi:10.1016 / j.fertnstert.2014.02.008. PMID  24630081.
  18. ^ "Ellaone için Değerlendirme Raporu" (PDF). EMA. Erişim tarihi: Kasım 2009. Tarih değerlerini kontrol edin: | erişim-tarihi = (Yardım)
  19. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (Aralık 1995). "Nükleer reseptör üst ailesi: ikinci on yıl". Hücre. 83 (6): 835–9. doi:10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-X. PMC  6159888. PMID  8521507.
  20. ^ a b Conneely OM, Maxwell BL, Toft DO, Schrader WT, O'Malley BW (Aralık 1987). "Tavuk progesteron reseptörünün A ve B formları, benzersiz bir mRNA'nın dönüşümünün alternatif olarak başlatılmasıyla ortaya çıkar". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi. 149 (2): 493–501. doi:10.1016 / 0006-291X (87) 90395-0. PMID  3426587.
  21. ^ a b Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (Mayıs 1990). "Östrojen tarafından düzenlenen iki farklı promotör, işlevsel olarak farklı iki insan progesteron reseptörü form A ve B'yi kodlayan transkriptler üretir". EMBO Dergisi. 9 (5): 1603–14. doi:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC  551856. PMID  2328727.
  22. ^ Hirata S, Shoda T, Kato J, Hoshi K (Aralık 2002). "İnsan dişi seks steroid hormon reseptörleri için mRNA'nın yeni izoformları". Steroid Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Dergisi. 83 (1–5): 25–30. doi:10.1016 / S0960-0760 (02) 00255-8. PMID  12650698.
  23. ^ Hirata S, Shoda T, Kato J, Hoshi K (Nisan 2003). "İnsanlarda seks steroid hormon reseptörleri için izoform / varyant mRNA'lar". Endokrinoloji ve Metabolizmadaki Eğilimler. 14 (3): 124–9. doi:10.1016 / S1043-2760 (03) 00028-6. PMID  12670738.
  24. ^ a b c d Brinton RD, Thompson RF, Foy MR, Baudry M, Wang J, Finch CE, Morgan TE, Pike CJ, Mack WJ, Stanczyk FZ, Nilsen J (Mayıs 2008). "Progesteron reseptörleri: beyinde biçim ve işlev". Nöroendokrinolojide Sınırlar. 29 (2): 313–39. doi:10.1016 / j.yfrne.2008.02.001. PMC  2398769. PMID  18374402.
  25. ^ a b c d Ellmann S, Sticht H, Thiel F, Beckmann MW, Strick R, Strissel PL (Ağu 2009). "Östrojen ve progesteron reseptörleri: moleküler yapılardan klinik hedeflere". Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri. 66 (15): 2405–26. doi:10.1007 / s00018-009-0017-3. PMID  19333551.
  26. ^ a b c d e f g h ben j k l Winneker RC, Fensome A, Zhang P, Yudt MR, McComas CC, Unwalla RJ (Ağu 2008). "Yeni nesil progesteron reseptör modülatörleri". Steroidler. 73 (7): 689–701. doi:10.1016 / j.steroids.2008.03.005. PMID  18472121.
  27. ^ a b Edwards DP, Altmann M, DeMarzo A, Zhang Y, Weigel NL, Beck CA (Haziran 1995). "Progesteron reseptörü ve progesteron antagonistlerinin etki mekanizması". Steroid Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Dergisi. 53 (1–6): 449–58. doi:10.1016 / 0960-0760 (95) 00091-d. PMID  7626494.
  28. ^ a b c d Lusher SJ, Raaijmakers HC, Vu-Pham D, Kazemier B, Bosch R, McGuire R, Azevedo R, Hamersma H, Dechering K, Oubrie A, van Duin M, de Vlieg J (Haz 2012). "Agonist durumunda progesteron reseptörü ligand bağlanma alanının X ışını yapıları, 11β-ikameli steroidlerin karışık profilleri için farklı mekanizmalar ortaya koymaktadır". Biyolojik Kimya Dergisi. 287 (24): 20333–43. doi:10.1074 / jbc.M111.308403. PMC  3370215. PMID  22535964.
  29. ^ Jackson TA, Richer JK, Bain DL, Takimoto GS, Tung L, Horwitz KB (Haziran 1997). "Antagonist tarafından işgal edilmiş steroid reseptörlerinin kısmi agonist aktivitesi, yeni bir menteşe alanı bağlama koaktivatörü L7 / SPA ve corepressorler N-CoR veya SMRT tarafından kontrol edilir". Moleküler Endokrinoloji. 11 (6): 693–705. doi:10.1210 / me.11.6.693. PMID  9171233.
  30. ^ Smith CL, O'Malley BW (Şubat 2004). "Coregulator işlevi: seçici reseptör modülatörlerinin doku özgüllüğünü anlamanın anahtarı". Endokrin İncelemeleri. 25 (1): 45–71. doi:10.1210 / er.2003-0023. PMID  14769827.
  31. ^ Oñate SA, Estes PA, Welch WJ, Nordeen SK, Edwards DP (Aralık 1991). "Progesteron reseptörleri ile ilişkili ısı şoku proteini-70'in reseptör-DNA bağlanmasında yer almadığına dair kanıt". Moleküler Endokrinoloji. 5 (12): 1993–2004. doi:10.1210 / mend-5-12-1993. PMID  1791844.
  32. ^ Smith DF, Stensgard BA, Welch WJ, Toft DO (Ocak 1992). "Progesteron reseptörünün ısı şoku proteinleri ve reseptör aktivasyonu ile birleşmesi ATP aracılı olaylardır". Biyolojik Kimya Dergisi. 267 (2): 1350–6. PMID  1730655.
  33. ^ DeMarzo AM, Beck CA, Onate SA, Edwards DP (Ocak 1991). "Memeli progesteron reseptörlerinin dimerizasyonu, DNA yokluğunda gerçekleşir ve 90-kDa ısı şok proteininin salınmasıyla ilgilidir". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 88 (1): 72–6. doi:10.1073 / pnas.88.1.72. PMC  50750. PMID  1986383.
  34. ^ Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M, Milgrom E (Haziran 1989). "Progesteron reseptörünün nükleer lokalizasyon mekanizmaları: monomerler arasındaki etkileşimin kanıtı". Hücre. 57 (7): 1147–54. doi:10.1016/0092-8674(89)90052-4. PMID  2736623.
  35. ^ O'Malley BW, Tsai MJ (Şubat 1992). "Steroid reseptör etkisinin moleküler yolları". Üreme Biyolojisi. 46 (2): 163–7. doi:10.1095 / biolreprod46.2.163. PMID  1536890.
  36. ^ Bagchi MK, Tsai MJ, O'Malley BW, Tsai SY (Ağu 1992). "Hücresiz sistemlerde steroid hormon reseptörüne bağımlı gen aktivasyon mekanizmasının analizi". Endokrin İncelemeleri. 13 (3): 525–35. doi:10.1210 / edrv-13-3-525. PMID  1425487.
  37. ^ McKenna NJ, O'Malley BW (Şubat 2002). "Nükleer reseptörler ve ortak düzenleyiciler tarafından gen ifadesinin kombinatoryal kontrolü". Hücre. 108 (4): 465–74. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00641-4. PMID  11909518.
  38. ^ Oñate SA, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (Kasım 1995). "Steroid hormonu reseptör üst ailesi için bir ortak aktifleştiricinin dizisi ve karakterizasyonu". Bilim. 270 (5240): 1354–7. doi:10.1126 / science.270.5240.1354. PMID  7481822.
  39. ^ Wagner BL, Norris JD, Knotts TA, Weigel NL, McDonnell DP (Mart 1998). "Nükleer çekirdek baskılayıcılar NCoR ve SMRT, insan progesteron reseptörünün hem ligand- hem de 8-bromo-siklik AMP'ye bağlı transkripsiyonel aktivitesinin anahtar düzenleyicileridir". Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 18 (3): 1369–78. doi:10.1128 / mcb.18.3.1369. PMC  108850. PMID  9488452.
  40. ^ Liu Z, Auboeuf D, Wong J, Chen JD, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (Haziran 2002). "Koaktivatör / corepressor oranları, seçici reseptör modülatörü RU486 tarafından PR aracılı transkripsiyonu modüle eder". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 99 (12): 7940–4. doi:10.1073 / pnas.122225699. PMC  122999. PMID  12048256.
  41. ^ a b c d Nickisch K, Elger W, Cessac J, Kesavaram N, Das B, Garfield R, Shi SQ, Amelkina O, Meister R (Şubat 2013). "Kısmen florlanmış antiprogestinlerin ve mezoprogestinlerin sentezi ve biyolojik değerlendirmesi". Steroidler. 78 (2): 255–67. doi:10.1016 / j.steroids.2012.09.010. PMID  23178161.
  42. ^ a b c d e f Nickisch K, Elger W, Santhamma B, Garfield R, Killeen Z, Amelkina O, Schneider B, Meister R (Aralık 2014). "11 'imidazolil antiprogestinlerin ve mezoprogestinlerin sentezi ve biyolojik değerlendirmesi". Steroidler. 92: 45–55. doi:10.1016 / j.steroids.2014.08.017. PMID  25174783.
  43. ^ a b c d Rao PN, Wang Z, Cessac JW, Rosenberg RS, Jenkins DJ, Diamandis EP (Ekim 1998). "Yeni 11 beta-aril ikameli steroidler hem progestasyonel hem de antiprojestasyonel aktivite sergiler". Steroidler. 63 (10): 523–30. doi:10.1016 / S0039-128X (98) 00060-9. PMID  9800283.
  44. ^ a b Wagner BL, Pollio G, Leonhardt S, Wani MC, Lee DY, Imhof MO, Edwards DP, Cook CE, McDonnell DP (Ağustos 1996). "Antiprogestin RU486'nın alfa ikameli 16 analogu, insan progesteron reseptöründe karma agonist aktivitesi ile sonuçlanan benzersiz bir konformasyonu indükler". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 93 (16): 8739–44. doi:10.1073 / pnas.93.16.8739. PMC  38743. PMID  8710941.
  45. ^ a b c d Kang FA, Guan J, Jain N, Allan G, Linton O, Tannenbaum P, Chen X, Xu J, Zhu P, Gunnet J, Demarest K, Lundeen S, Sui Z (Mayıs 2007). "Güçlü ve seçici progesteron reseptör antagonistleri olarak yeni oksa-steroidlerin paralel sentezi ve SAR çalışması". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 17 (9): 2531–4. doi:10.1016 / j.bmcl.2007.02.013. PMID  17317167.
  46. ^ Kang FA, Allan G, Guan J, Jain N, Linton O, Tannenbaum P, Xu J, Zhu P, Gunnet J, Chen X, Demarest K, Lundeen S, Sui Z (Şubat 2007). "Yeni oksa-steroidlerin progesteron reseptör antagonistleri olarak sentezi ve tanımlanması". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 17 (4): 907–10. doi:10.1016 / j.bmcl.2006.11.062. PMID  17169557.
  47. ^ a b Rewinkel J, Enthoven M, Golstein I, van der Rijst M, Scholten A, van Tilborg M, de Weys D, Wisse J, Hamersma H (Mart 2008). "11- (piridinilfenil) steroidler - yeni bir karışık profilli progesteron agonistleri / antagonistleri sınıfı". Biyorganik ve Tıbbi Kimya. 16 (6): 2753–63. doi:10.1016 / j.bmc.2008.01.010. PMID  18243712.
  48. ^ Jain N, Allan G, Linton O, Tannenbaum P, Chen X, Xu J, Zhu P, Gunnet J, Demarest K, Lundeen S, Murray W, Sui Z (Tem 2009). "Güçlü ve seçici progesteron reseptör antagonistleri olarak yeni sözde steroidlerin sentezi ve SAR çalışması". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 19 (14): 3977–80. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.01.095. PMID  19217285.
  49. ^ Kang FA, Chen X, Jain N, Allan G, Tannenbaum P, Lundeen S, Sui Z (Temmuz 2008). "Moleküler modellemeden doğal steroidlerin ve doğal olmayan 7-oksa-steroidlerin farklı konformasyonuna ve SAR'ına ilişkin içgörü". Biyorganik ve Tıbbi Kimya Mektupları. 18 (13): 3687–90. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.05.070. PMID  18539027.
  50. ^ a b Benagiano G, Bastianelli C, Farris M, Brosens I (Tem 2014). "Seçici progesteron reseptör modülatörleri: bir güncelleme". Farmakoterapi Üzerine Uzman Görüşü. 15 (10): 1403–15. doi:10.1517/14656566.2014.914494. PMID  24787486.
  51. ^ Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, Gainer E, Croxatto HB (Eyl 2010). "30 mg ulipristal asetatın yumurtlama öncesi anında uygulanması foliküler rüptürü önemli ölçüde geciktirir". İnsan Üreme. 25 (9): 2256–63. doi:10.1093 / humrep / deq157. PMID  20634186.
  52. ^ Aiken AR, Trussell J (2014). "Doğum kontrolünde son gelişmeler". F1000Prime Raporları. 6: 113. doi:10.12703 / p6-113. PMC  4251416. PMID  25580267.
  53. ^ Spitz IM (Kasım 2003). "Progesteron antagonistleri ve progesteron reseptör modülatörleri: genel bakış". Steroidler. 68 (10–13): 981–93. doi:10.1016 / j.steroids.2003.08.007. PMID  14667991.
  54. ^ Lindsay SF, Luciano DE, Luciano AA (Eyl 2015). "Endometriozis için yeni ortaya çıkan tedavi". Ortaya Çıkan İlaçlarla İlgili Uzman Görüşü. 20 (3): 449–61. doi:10.1517/14728214.2015.1051966. PMID  26050551.
  55. ^ "Uterin Fibroidlerin Tedavisinde Vajinal Olarak Uygulanan Proellex® (Telapriston Asetat) Güvenliğini ve Etkinliğini Değerlendirmeye Yönelik Bir Aşama 2, Çalışma - Tam Metin Görünümü - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov. Alındı 2016-01-11.
  56. ^ Eckstein N, Haas B, Hass MD, Pfeifer V (Ağu 2014). "Cushing sendromunun sistemik tedavisi". Orphanet Nadir Hastalıklar Dergisi. 9 (1): 122. doi:10.1186 / s13023-014-0122-8. PMC  4237936. PMID  25091295.
  57. ^ Taylor DK, Holthouser K, Segars JH, Leppert PC (2015). "Leiomyom (uterin fibroidler) araştırmalarındaki son bilimsel gelişmeler, daha iyi anlaşılma ve yönetimi kolaylaştırıyor". F1000Research. 4 (F1000 Fakülte Rev): 183. doi:10.12688 / f1000research.6189.1. PMC  4513689. PMID  26236472.
  58. ^ Pabla B, Bissonnette M, Konda VJ (Ekim 2015). "Kolon kanseri ve epidermal büyüme faktörü reseptörü: Güncel tedavi paradigmaları, diyetin önemi ve kemoprevansiyonun rolü". Dünya Klinik Onkoloji Dergisi. 6 (5): 133–41. doi:10.5306 / wjco.v6.i5.133. PMC  4600187. PMID  26468449.
  59. ^ Ohara N (2008). "Progesteron reseptör modülatörlerinin uterin leiomyomlar üzerindeki etkisi". Klinik ve Deneysel Kadın Hastalıkları ve Doğum. 35 (3): 165–6. PMID  18754282.
  60. ^ a b Spitz IM (Ağu 2009). "Progesteron reseptör modülatörlerinin klinik kullanımı ve endometriyum üzerindeki etkileri". Doğum ve Jinekolojide Güncel Görüş. 21 (4): 318–24. doi:10.1097 / GCO.0b013e32832e07e8. PMID  19602929.
  61. ^ "Proellex Klinik Çalışmaları". ClinicalTrials.gov, Birleşik Devletler Ulusal Sağlık Enstitüleri. Erişim tarihi: Tem 2010. Tarih değerlerini kontrol edin: | erişim tarihi = (Yardım)
  62. ^ Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC (Kasım 2011). "Üreme tıbbında seçici progesteron reseptör modülatörleri: farmakoloji, klinik etkinlik ve güvenlik". Doğurganlık ve Kısırlık. 96 (5): 1175–89. doi:10.1016 / j.fertnstert.2011.08.021. PMID  21944187.